Ingeniería de tejidos: Higado
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Pequeño Trabajo (review) de Ingeniería de tejidos sobre el hígado de 10min de duración.
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- 1. Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado Marcos Hern´andez y Laura Lafuente M´aster en Ingenier´ıa Biom´edica Trabajo de Ingenier´ıa de tejidos y andamiajes 21 de marzo de 2018
- 2. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones ´Indice general 1 Introducci´on: H´ıgado Anatom´ıa y fisiolog´ıa Ingenier´ıa de tejidos 2 Tecnolog´ıas implantables Transplante celular 3D Bioprinting Scaffolds 3 Metodolog´ıa Descelularizaci´on Recelularizaci´on 4 Conclusiones Referencias M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 2 / 46
- 3. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Anatom´ıa y fisiolog´ıa Ingenier´ıa de tejidos Introducci´on: H´ıgado M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 3 / 46
- 4. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Anatom´ıa y fisiolog´ıa Ingenier´ıa de tejidos Anatom´ıa y fisiolog´ıa M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 4 / 46
- 5. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Anatom´ıa y fisiolog´ıa Ingenier´ıa de tejidos Anatom´ıa: introducci´on El h´ıgado est´a situado en la parte superior derecha de la cavidad abdominal, debajo del diafragma y por encima del est´omago, el ri˜n´on derecho y los intestinos. M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 5 / 46
- 6. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Anatom´ıa y fisiolog´ıa Ingenier´ıa de tejidos Anatom´ıa: h´ıgado El h´ıgado consta de dos l´obulos principales que a su vez est´an formados por miles de lobulillos. Estos lobulillos se conectan con peque˜nos conductos que a su vez est´an conectados con conductos m´as grandes que finalmente forman el conducto hep´atico. M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 6 / 46
- 7. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Anatom´ıa y fisiolog´ıa Ingenier´ıa de tejidos Funciones del h´ıgado M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 7 / 46
- 8. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Anatom´ıa y fisiolog´ıa Ingenier´ıa de tejidos Ingenier´ıa de tejidos M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 8 / 46
- 9. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Anatom´ıa y fisiolog´ıa Ingenier´ıa de tejidos ¿Por qu´e hacer scaffolds de h´ıgado? Enfermedades cr´onicas: Afectan a m´as de 500 millones de personas 2% de fallecimientos ⇒ 12a causa de muerte en 2020 Muchos pacientes fallecen estando en lista de espera para transplantes =⇒ Nuevas estrategias: ingenier´ıa de tejidos M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 9 / 46
- 10. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Anatom´ıa y fisiolog´ıa Ingenier´ıa de tejidos Ingenier´ıa de tejidos La ingenier´ıa de tejidos persigue obtener sustitutos biol´ogicos, combinando tres componentes esenciales: (a) un andamiaje (scaffold) que aporte la rigidez y las resistencias adecuadas, (b) c´elulas y (c) biomol´eculas que favorezcan la proliferaci´on de las c´elulas en el material. M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 10 / 46
- 11. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Anatom´ıa y fisiolog´ıa Ingenier´ıa de tejidos La clave del ´exito Hepatocitos funcionales: Transporte eficiente de nutrientes Secreci´on de factores hep´aticos clave ⇒ alb´umina + factores de coagulaci´on M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 11 / 46
- 12. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Transplante celular 3D Bioprinting Scaffolds Tecnolog´ıas implantables M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 12 / 46
- 13. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Transplante celular 3D Bioprinting Scaffolds M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 13 / 46
- 14. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Transplante celular 3D Bioprinting Scaffolds Transplante celular M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 14 / 46
- 15. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Transplante celular 3D Bioprinting Scaffolds Transplante de hepatocitos Idea: Reemplazar actividad enzim´atica deficiente Mejorar insuficiencia hep´atica Realidad: No beneficios cl´ınicos a largo plazo Superviviencia limitada M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 15 / 46
- 16. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Transplante celular 3D Bioprinting Scaffolds Mejora: encapsulaci´on celular Microencapsulaci´on: c´elulas embebidas en estructura polim´erica semipermeable → protecci´on ante el ataque inmune + difusi´on de nutrientes y ox´ıgeno para funci´on y supervivencia M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 16 / 46
- 17. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Transplante celular 3D Bioprinting Scaffolds Mejora: encapsulaci´on celular Microencapsulaci´on: c´elulas embebidas en estructura polim´erica semipermeable → protecci´on ante el ataque inmune + difusi´on de nutrientes y ox´ıgeno para funci´on y supervivencia Ensayo: In vitro: cultivo de hepatocitos en alginato → producci´on de alb´umina + urea en 3 d´ıas In vivo: transplante intraperitoneal → mejora la funci´on hep´atica hasta 7 d´ıas (animal con insuficiencia hep´atica aguda o ALF) M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 16 / 46
- 18. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Transplante celular 3D Bioprinting Scaffolds Mejora: encapsulaci´on celular Figura: Distribuci´on de hepatocitos humanos en microesferas de alginato-hepatocito Figura: H´ıgados de rata con ALF: A-C. Superviviente en d´ıa 7, B-D. Muerta en d´ıa 2 M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 17 / 46
- 19. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Transplante celular 3D Bioprinting Scaffolds Mejora: encapsulaci´on celular Problemas: Reacci´on inflamatoria contra el biomaterial Reducci´on en viabilidad celular Investigaci´on: iPSC → hepatocitos → microencapsulaci´on → diferenciaci´on ¿Vascularizaci´on? =⇒ Objetivo: aplicaciones cl´ınicas M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 18 / 46
- 20. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Transplante celular 3D Bioprinting Scaffolds 3D Bioprinting M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 19 / 46
- 21. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Transplante celular 3D Bioprinting Scaffolds 3D bioprinting con esferoides (Kizawa et al., 2017) Materiales: Hepatocitos criopreservados: hepatocitos primarios (104 c´elulas) y fibroblastos de rat´on (104 c´elulas) Regenova R : 3D bio-printer sin scaffold M´etodos: Cultivo de hepatocitos para formar esferoides 9 esferoides + perfusi´on → se fusionan Tejido en medio de cultivo =⇒ En 20 d´ıas tenemos tejido hep´atico 3D bio-printed M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 20 / 46
- 22. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Transplante celular 3D Bioprinting Scaffolds 3D bioprinting con esferoides: proceso Figura: A) Regenova R . B) Esferoides (3 d´ıas). C) Esferoides son ensartados. D) Perfusi´on (4 d´ıas). E-F) Fusi´on de esferoides. G) Retirada del tejido hep´atico. H) Bioprinting de h´ıgado, forma c´ubica. I) En medio de cultivo con sacudidas o balanceos (≥ 14 d´ıas). J) Tejido bio-impreso final, forma esf´erica con d 1 mm. M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 21 / 46
- 23. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Transplante celular 3D Bioprinting Scaffolds 3D bioprinting con esferoides: experimentos An´alisis (condiciones fisiol´ogicas): Producci´on de glucosa y de bilis Ensayos de toxicidad Resultados (≥ 2 semanas): Funciones hep´aticas → metabolismo f´armacos, glucosa, l´ıpidos, urea + transporte Organizaci´on de hepatocitos de manera aut´onoma + producci´on ECM (e.g. col´ageno) Funciones metab´olicas → ¿mantener niveles glucosa, secreci´on de bilis? ¿Se mantienen enfermedades presentes en donante? M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 22 / 46
- 24. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Transplante celular 3D Bioprinting Scaffolds 3D bioprinting con esferoides: experimentos Figura: A) Muestra deposici´on de l´ıpidos tras 23 d´ıas de cultivo (¿bilis? ¿glucosa?). B) Estructura (d´ıa 50). C) Acumulaci´on de col´ageno (d´ıa 50). M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 23 / 46
- 25. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Transplante celular 3D Bioprinting Scaffolds 3D bioprinting con esferoides: experimentos Figura: A) Muestra deposici´on de l´ıpidos tras 23 d´ıas de cultivo (¿bilis? ¿glucosa?). B) Estructura (d´ıa 50). C) Acumulaci´on de col´ageno (d´ıa 50). =⇒ Estructuras hep´aticas duraderas y funcionales M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 23 / 46
- 26. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Transplante celular 3D Bioprinting Scaffolds Bioink para 3D printing Materiales base: Alginato, gelatina, quitosano, algarosa, col´ageno + bioink de dECM de h´ıgado: M´axima cantidad de componentes ECM M´ınima cantidad de componentes celulares Descelularizar → solubilizar con pepsina → centrifugar → neutralizar M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 24 / 46
- 27. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Transplante celular 3D Bioprinting Scaffolds Bioink para 3D printing Figura: Preparaci´on de dECM bioink y sus aplicaciones en 3D printing para h´ıgado M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 25 / 46
- 28. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Transplante celular 3D Bioprinting Scaffolds Bioink para 3D printing (Lee et al., 2017) Figura: C-D) Dise˜no de la estructura en 2D para uniformidad y fiabilidad de la forma → estructura precisa. E-F) Estructura 3D con PCL. M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 26 / 46
- 29. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Transplante celular 3D Bioprinting Scaffolds Bioink para 3D printing (Lee et al., 2017) Figura: C-D) Dise˜no de la estructura en 2D para uniformidad y fiabilidad de la forma → estructura precisa. E-F) Estructura 3D con PCL. =⇒ Diferenciaci´on celular, secreci´on de alb´umina y urea (d´ıa 1) M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 26 / 46
- 30. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Transplante celular 3D Bioprinting Scaffolds Scaffolds M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 27 / 46
- 31. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Transplante celular 3D Bioprinting Scaffolds Scaffolds para h´ıgado Artificiales: Polilactida-co-glicol (PLGA) Polietilenglicol (PEG) Policaprolactona (PCL) Derivados naturales de hidrogeles: Alginatos Celulosa Alaribe et al., 2016 M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 28 / 46
- 32. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Transplante celular 3D Bioprinting Scaffolds Scaffolds artificiales Ventajas: Son f´aciles de fabricar × Desventajas: Carecen de caracter´ısticas claves como la bioactividad y la biomec´anica de la matriz M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 29 / 46
- 33. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Transplante celular 3D Bioprinting Scaffolds Scaffolds artificiales Ventajas: Son f´aciles de fabricar × Desventajas: Carecen de caracter´ısticas claves como la bioactividad y la biomec´anica de la matriz =⇒ En consecuencia: No informaci´on relevante sobre scaffolds artificiales La atenci´on se dirige al desarrollo de biomateriales para la ingenier´ıa de tejidos funcionales → tejidos acelulares derivados de la descelularizaci´on de tejidos y ´organos M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 29 / 46
- 34. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Descelularizaci´on Recelularizaci´on Metodolog´ıa M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 30 / 46
- 35. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Descelularizaci´on Recelularizaci´on Descelularizaci´on M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 31 / 46
- 36. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Descelularizaci´on Recelularizaci´on Descelularizaci´on: general Dos m´etodos: perfusi´on e inmersi´on Tratamientos f´ısicos: Temperatura Presi´on Tratamientos qu´ımicos: Detergentes i´onicos (dodecilsufato s´odico) Detergentes no i´onicos (Triton X-100) Zwitteri´onicos (compuesto qu´ımico neutro) Tratamientos enzim´aticos: Lipasas Nucleasas Tripsina... M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 32 / 46
- 37. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Descelularizaci´on Recelularizaci´on Descelularizaci´on: ejemplo (Mazza et al., 2015) Decellularized human liver as a natural 3D-scaffold for liver bioengineering and transplantation Protocolo: Perfusi´on Factores f´ısicos: Congelaci´on / descongelaci´on Estr´es isot´onico Tensi´on de cizalladura del flujo Factores enzim´aticos Factores qu´ımicos Detergentes M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 33 / 46
- 38. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Descelularizaci´on Recelularizaci´on Recelularizaci´on M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 34 / 46
- 39. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Descelularizaci´on Recelularizaci´on Recelularizaci´on M´etodos: Inyecci´on directa en el par´enquima Perfusi´on continua (vena porta) Infusi´on en varios pasos (vena porta, conducto biliar) ⇒ Mejor resultado: infusi´on en 4-pasos a trav´es de vena porta M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 35 / 46
- 40. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Descelularizaci´on Recelularizaci´on Recelularizaci´on M´etodos: Inyecci´on directa en el par´enquima Perfusi´on continua (vena porta) Infusi´on en varios pasos (vena porta, conducto biliar) ⇒ Mejor resultado: infusi´on en 4-pasos a trav´es de vena porta Problemas actuales: Si revestimiento endotelial ⇒ trombosis → ¿scaffolds con heparina? Much´ısimas c´elulas necesarias: ≥ 30% funci´on hep´atica para funcionar ⇒ ∼ 84 billones de hepatocitos (persona 70kg) Proceso lento (2 mL/minuto), cultivos in vivo entre 7 y 28 d´ıas seg´un m´etodo M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 35 / 46
- 41. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Descelularizaci´on Recelularizaci´on Scaffold recelularizado: ejemplo (Hassanein et al., 2017) Figura: A) H´ıgado nativo. B) H´ıgado descelularizado, se aprecia vascularizaci´on. C) H´ıgado recelularizado tras 5 d´ıas de perfusi´on M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 36 / 46
- 42. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Referencias Conclusiones M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 37 / 46
- 43. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Referencias Conclusiones personales ≈ Transplante h´ıgado Transplante celular 3D bioprinting con esferoides ≈ 3D bioprinting con bioink + scaffold × Scaffolds artificiales Scaffolds naturales Descelularizaci´on × Recelularizaci´on M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 38 / 46
- 44. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Referencias Referencias M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 39 / 46
- 45. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Referencias Fuente de las im´agenes (i) P´ag. 2: Mazza et al., 2015 P´ag. 5: https://keralaupdates.info/karlyle-cancer-to-identify-symptoms-and-causes-and-what/ P´ag. 6: Figura A: Complete anatomy 2018 c Figura B: http://sosbiologiacelularytisular.blogspot.com.es/2012/03/digestivo-higado.html P´ag. 7: https://canalelsalvador.wordpress.com/2014/11/21/funciones-del-higado/ P´ag. 10: http://bioeng.nus.edu.sg/v3dev/research/Keyresearch/keysrh1.html P´ag. 11: Lorvellec et al., 2017 P´ag. 17: Jitraruch et al., 2014 P´ag. 18: Song et al., 2015 P´ag. 21: Kizawa et al., 2017 P´ag. 23: Kizawa et al., 2017 P´ag. 25: Lee et al., 2017 P´ag. 26: Lee et al., 2017 P´ag. 28: Alaribe et al., 2016 M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 40 / 46
- 46. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Referencias Fuente de las im´agenes (ii) P´ag. 33: Mazza et al., 2015 P´ag. 36: Hassanein et al., 2017 M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 41 / 46
- 47. Introducci´on: H´ıgado Tecnolog´ıas implantables Metodolog´ıa Conclusiones Referencias Bibliograf´ıa en orden alfab´etico Agarwal, T., Narayan, R., Maji, S., Ghosh, S. K., & Maiti, T. K., Decellularized caprine liver extracellular matrix as a 2D substrate coating and 3D hydrogel platform for vascularized liver tissue engineering, Journal of Tissue Engineering and Regenerative Medicine. https://doi.org/10.1002/term.2594 (2017) Alaribe, F., Manoto, S. & Motaung, S., Scaffolds from biomaterials: advantages and limitations in bone and tissue engineering, Biologia, 71(4), pp. 353-366. Retrieved 20 Mar. 2018 (2016) Catapano, G., & Gerlach, J. C. , Bioreactors for Liver Tissue Engineering, Topics in Tissue Engineering, 3, 1–42 (2017) H´ıgado: Anatom´ıa y Funciones - Enfermedades del H´ıgado, Bilis y P´ancreas, Enciclopedia M´edica - University of Miami Health System. (n.d.). Retrieved 10 March 2018, de http://es.uhealthsystem.com/enciclope M. Hern´andez, L. Lafuente Ingenier´ıa de tejidos: h´ıgado 42 / 46
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