Este documento describe las bases moleculares de la genética, incluyendo la estructura y organización de los genes y cromosomas, el proceso de síntesis de proteínas, y varios síndromes genéticos como la trisomía 13, 18 y 21, el síndrome de Turner y alteraciones en los cromosomas sexuales. Explica en detalle los cuadros clínicos, diagnósticos y tratamientos de estas condiciones.
Bases Moleculares de la Genética y Síndromes Cromosómicos
1. República Bolivariana de Venezuela
Ministerio del Poder Popular para la Educación Superior
Universidad Nacional Experimental “Rómulo Gallegos”
CRH – IVSS. Hospital JAV “La Ovallera”
Clínica Pediátrica III
Dr. Fernando Fernández
Interno de Pregrado:
Ros Delgado 24.968.912
Bases
Moleculares de
la Genética
2. Bases Moleculares de la Genética
Los genes son las unidades orgánicas que controlan la
herencia, poseen una configuración lineal en los cromosomas
y cada gen ocupa un sitio o locus específico.
• El genoma humano consta de unos 25.000 genes que codifican
la amplia variedad de proteínas presentes en el cuerpo humano
• Las células reproductivas o de la línea germinal contienen una
copia de este complemento genético y son haploides
• Mientras que las células somáticas (de línea no germinal)
contienen dos copias completas (2N) y son diploides.
3. Los genes se organizan en largos segmentos de ADN que durante
la división celular, se compactan en estructuras intrincadas junto
con proteínas para formar los cromosomas.
Cada célula somática tiene 46 cromosomas
• 22 pares de autosomas o cromosomas no sexuales
• 1 par de cromosomas sexuales (XY en el varón, XX en la mujer)
Lo cual aportará mitad la madre y mitad el padre siendo el
cromosoma del padre el que determina si el bebé es masculino o
femenino.
4. Las células germinales (óvulo y espermatozoide) contienen 22
autosomas y 1 cromosoma sexual, lo que suma un total de 23.
El espermatozoide no suele aportar mitocondrias al embrión en
desarrollo, por lo que todas las mitocondrias y la dotación genética
mitocondrial de un niño deriva exclusivamente de su madre
biológica.
5. Fundamentos de Genética Molecular
El dogma central de la genética molecular afirma que la información
codificada en el ADN, localizado predominantemente en el núcleo
celular, se transcribe a un ARN mensajero (ARNm), que se transporta
al citoplasma, donde se traduce en proteínas.
El gen es la unidad que consta de una región reguladora y una región
codificante donde se almacena la información correspondiente a la
secuencia de aminoácidos de una proteína especifica.
El ADN consiste en un par de cadenas de un esqueleto de
monosacárido-fosfato unidas por bases púricas pirimidínicas para
formar una doble hélice.
6. Estructura de los Genes y sus Anomalías
El proceso de síntesis protéica a partir de un gen esta sujeto a
perturbaciones en múltiples niveles debido a alteraciones de la
secuencia codificante. Los cambios en la región reguladora pueden
alterar la expresión génica, como un aumento o disminución en la
tasa transcripción.
7. Correlaciones Genotipo – Fenotipo de las Enfermedades
Genéticas
• El genotipo es la información heredable, codificada internamente
y se refiere a que alelo de un gen está presente en que locus de
un cromosoma.
• Por otra parte, el fenotipo es el conjunto de características
estructurales, bioquímicas y fisiológicas observados en un
individuo
8. Trisomía 13
Síndrome de Patau
Se trata de un cromosoma en exceso del par 13, en forma de
trisomía regular (47 cromosomas), por traslocación (46
cromosomas) o formando mosaicos, descrito por Patau en 1960. es
sinónimo de “trisomía D”.
9. Cuadro Clínico
Esta precedida por:
Malformaciones del área cráneofacial
Polidadilia
Afectación del estado general
En la cabeza hay:
Microcefalia (en la mayoría de casos del frontal)
Anomalías de suturas
Defectos del cuero cabelludo
Defectos del hueso subyacente (algunas veces)
10. En los ojos son frecuentes:
Microftalmía
Anoftalmía
Colobomas
Cataratas
11. Diagnostico
Suele ser clínico, esta orientado por:
Facies
Polidactilia
Defectos del cuero cabelludo
Laboratorios:
Aumento de segmentaciones polinucleares
El diagnostico diferencial se plantea con el síndrome de Meckel-Gruber
12.
13. Trisomía 18
Síndrome de Edwards
Es una alteración cromosómica caracterizada por la presencia de
un cromosoma adicional en el par 18, descrita por Edward en 1960.
Su síndrome es “trisomía E”.
Tiene un predominio por el sexo femenino y es la segunda trisomía
más común, tiene una frecuencia de 1 en 5.000 a 7.000 recién
nacidos vivos y se relaciona con edad materna avanzada.
14. Cuadro Clínico
Todos los casos presentan retrasos en el CIU y un tercio de ellos es
postmaduro, puede haber polihidramnios o hipomotilidad durante el
embarazo.
Los RN afectados muestran:
Bajo peso al nacer
Poca grasa subcutánea
Llanto débil
Hipotonía
Posteriormente espasticidad de las extremidades
15. El fenotipo craneofacial comprende
Dolicocefalia
Occipucio prominente
Diametro bitemporal estrecho
Boca pequeña
Micrognatia
Los pabellones auriculares son displásicos con hélix desplegados y
rotación posterior (aspecto de faunesco)
El tórax es estrecho con esternón corto
16. En los genitales:
Criptorquidia (varones)
Clítoris prominente (hembras)
En miembros superiores:
Flexión
Atrapamiento del pulgar con superposición del resto de los dedos
En los pies:
Flexión de primeros dedos
Uñas hipoplásicas de implantación profunda
Talones prominentes “pies en mecedora”
17. En órganos internos se debe descartar:
Cardiopatía congénita como
• Displasia polivalvular
• Comunicación interventricular
• Persistencia de conducto arterioso
Anomalías urogenitales
• Riñón con herradura
• Alteraciones uretrales
Gastrointestinales
• Atresia esofágica
• Divertículo de Meckel
El promedio de vida es de 60
días aprox. Va desde las 40h a
18 m. solo el 5% sobrevive
después del primer año.
18. Diagnostico
Se confirma por el cariotipo
Tratamiento
No hay evidencia de que la cirugía cardiaca sea favorable.
Intervenciones que pueden mejorar la calidad de vida
19.
20. Trisomía 21
Síndrome de Down
Es el más conocido de los síndromes cromosómicos, tanto por su
frecuencia como por las consecuencias clínicas para los afectados
y se considera la principal causa de discapacidad intelectual de
origen genético. Jhon Down lo describió en 1866.
21. Etiología
Se debe a que las células de los individuos afectados tienen un
cromosoma 21 adicional al par normal, o bien material adicional del
cromosoma 21 unido a otro cromosoma.
22. Clasificación
1. Trisomía 21 libre o regular: Se presenta en el 90% de casos
2. Trisomía por traslocación Robertsoniana: El brazo largo del
cromosoma 21 y el brazo largo de otro cromosoma acrocéntrico
se encuentran unidos por su centrómero. La mas común es la
translocación 14:21 (rob14q21q)
3. Trisomía por mosaicismo: Hay una mezcla de células normales y
células trisomícas
23. Incidencia
1 de cada 700 RNV, tiene síndrome de Down
Cuadro Clínico
Los RN afectados pueden presentar:
Prematuridad
Peso y talla bajos
Posteriormente
Retraso del crecimiento
Dificultad para ganar peso
Problemas de alimentación (por hipotonía o escasa succión)
Laxitud articular
24. Otras características fenotípicas constantes son:
Cráneo pequeño
Perfil facial aplanado
Puente nasal deprimido
Fisuras palpebrales cortas y oblicuas hacia arriba
Protrusión lingual (por la hipotonía)
Macroglosia (lengua fisurada)
Los pabellones auriculares son displásicas y pequeñas
El cuello es corto y ancho, con redundancia de piel
25. En el plano abdominal
Diastasis de rectos
Hernia umbilical
En extremidades
Laxitud
Manos anchas
Braquidactilia
Clinodactilia del 5to dedo
Pliegues palmares transversas
Surco plantar en pies
Separación entre el primero y segundo ortejos
Piel con aspecto marmóreo
Piel áspera en palmas y plantas
26. Neurológico
Retraso del neurodesarrollo antes del primer año de vida
Discapacidad intelectual entre moderada y grave
Sin embargo, pueden ser autosuficientes en las actividades de la
vida diaria e integrarse de manera adecuada a la sociedad.
27. Entre malformaciones en órganos internos
Cardiopatías congénitas
Canal auriculoventricular
Comunicación interventricular
Gastrointestinales
Pánoreas anular
Membrana duodenal
Ano imperforado
Enf. de Hirschprung
Estenosis anal
Generales e inmunológicos
Reacción leucemoide
Timo pequeño
Deficiencia de células T
Leucemia
Endocrinológicos
Hipotiroidismo
Hipogonadismo
28. Visuales
Defectos de refracción
Cataratas
Estrabismo
Nistagmo
Auditivas
Disfunción de la trompa de Eustaquio
Alteraciones anatómicas del
conducto auditivo
Ortopédicas
Pie plano o genu valgum
Inestabilidad atlantoaxial
29. Pronóstico
La sobrevida puede estar limitada por la presencia de defectos
congénitos como la cardiopatía complicaciones infecciosas o
neoplásicas, sin embargo, si no hay estos efectos adversos, un 40%
llega a vivir 60 años
30. Diagnóstico
El fenotipo es característico y reconocible, por lo que el diagnostico
clínico es relativamente sencillo.
ECG
Tamiz neonatal
Biometría hemática
La confirmación se realiza a través del cariotipo en sangre, sin
embargo existen unos criterios que son sugestivos, denominados
criterios de Hall y se aplican en recién nacidos
31. Tratamiento
Tratamiento quirúrgico temprano (complicaciones)
Rehabilitación integral
Fortalecimiento muscular
Glosectomía P.C (mejora la pronunciación y salivación)
Apoyo de aprendizaje
Supervisión de problemas de conducta
32.
33. Alteraciones en los cromosomas sexuales
Síndrome de Turner
Descrito en el año 1930 y 1988 por Otto Ulrich y el endocrinólogo
Henry Turner.
Tiene una frecuencia de 1 en 2.500 recién nacidos vivos en el mundo,
pero esta cifra representa solo el 1 o 2% de los productos afectados
concebidos, ya que la mayoría se pierde de forma prenatal.
34. Etiología
Se origina por la perdida del segundo cromosoma sexual, y representa
la única monosomía de un cromosoma completo que puede ser
compatible con la vida. Sin embargo, solo el 50% de los casos tiene
un cariotipo 45,X; el resto corresponde a casos de mosaicismo.
La alteración en la espermatogenésis ocurre por una falta de
disyunción accidental en la meiosis I y no se ha demostrado que se
relacione con la edad paterna.
Los principales genes causantes del fenotipo se encuentran en el
cromosoma X.
35. Manifestaciones clínicas
Fase prenatal
Traslucencia nucal aumentada
Higroma quístico
Hidropesía
Fase neonatal
Linfedema periférico
Cuello alargado (pterigium colli) o ancho
Implantación posterior baja del cabello
Cardiopatía congénita
Defectos renales y urinarios
36. Fase lactante y escolar
Talla baja
Pterigium colli
Dismorfias menores
Facies triangular
Fisuras palpebrales alargados
Pestañas abundantes
Epicanto
Ptosis
Paladar ojival
Implantación baja de pabellones α
Tórax prominente con teletelia
Cubitus valgus
Acortamiento de 4 y 5to
metacarpianos
Uñas pequeñas y profundas
Nevos pigmentados en piel
Otitis a repetición
37. Diagnostico
Su diagnostico suele ser clínico, sin embargo es indicativo
Linfedema
Coartación aortica en RN
Talla baja en niños (preescolares)
Falta de desarrollo puberal (adolescentes)
Se debe solicitar Cariotipo
Estudio citogenético en sangre
Análisis inicial de 30 células
FISH 45,X
38. Tratamiento
Cardiológico Coartación aortica
Hormonal Linfedema
Cirugía para retirar la piel redundante del cuello
Remoción de las gónadas (por riesgo a tumores)
Hormona de crecimiento
Estrógenos (adolescentes)
Progestágenos
Evaluación audiológica y visual
Orientación
Pruebas de función tiroidea
39.
40. Síndrome de Klinefelter (47, XXY)
Descrito en 1942 por Klinefelter. Corresponde a la alteración de
cromosomas sexuales más frecuente y se en 1 de cada 500 varones.
41. Etiología
El cromosoma X supernumerario tiene origen paterno en 50 a 60% de
los casos sobre todo por una falta de disyunción del par XY durante la
meiosis I. en el 40-50% restante el cromosoma X supernumerario es
materno, derivado de una alteración en la meiosis I (48%) o II (29%).
Los casos restantes son postcigóticos y pueden presentar
mosaicismo
42. Manifestaciones Clínicas
Los afectados pueden ser asintomáticos
Se presenta
Criptorquidia
Paladar hendido
Hernia inguinal
Hipotonía
Retraso psicomotor
Talla con percentiles altos
Preescolares - escolares
43. Ginecomastia 50-75%
Hipoandrogenismo
Vello facial escaso
Caderas anchas
Distribución ginecoide de grasa corporal
Extremidades inferiores largas
Laxitud ligamentaria con pie plano
Xifoescoliosis
Tórax en quilla o en embudo
Escaso crecimiento testicular
Dificultad del desarrollo del lenguaje y aprendizaje
Déficit de atención
Problemas conductuales
Obesidad
Adolescentes
44. Diagnostico
Suele ser clínico, por las características fenotípicas. La confirmación
es a través del estudio del cariotipo
Densidad ósea
Metabolismo mineral