Tolerancia central linfocitos t y b,

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Catedra de Inmunología - Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
Catedra de Inmunología, Escuela de XXXXXXXXXXX, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
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TOLERANCIA CENTRAL: LINFOCITO T y B
(ZAMBRANO JOSMELY)1
, (CAMPOVERDE YATZARI )1
, (QUEZADA ELIÁN)1
, (MACÍAS JEAN) Jorge
Cañarte Alcívar2-3
1Estudiante de la Escuela de Medicina. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí,
Portoviejo– Manabí– Ecuador
2Docente Investigador. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo – Manabí – Ecuador
3Medico especialista en Inmunología Clínica, StemMedic, Manta – Manabí – Ecuador.
Resumen. – El principal papel del sistema
inmunológico es la capacidad de reconocer lo
propio e identificar lo extraño, además regula la
tolerancia a los antígenos propios, y tiene la
capacidad de generar una respuesta inmunológica
contra patógenos o células malignas. Debido a
estas múltiples funciones su estudio se hace algo
complejo.
Mediante esta acción el sistema
inmunológico cumple el objetivo de proteger el
cuerpo humano de agentes patógenos externos.
Entre sus principales características encontramos
que es especifico, es decir crea anticuerpos
específicos para cada microrganismo. Y que posee
memoria, lo que hace más efectiva la acción del
sistema inmune en un segundo contagio.
Cuando este se ve alterado puede dar
como consecuencia diferentes trastornos,
infecciones, tumores malignos, autoinmunidad o
el rechazo de trasplantes, por ejemplo. Es por ello
que la tolerancia y sus mecanismos previenen la
aparición de patologías autoinmunes, con el
propósito de evitar eventos consecuentes pero
dañinos para el organismo como autorreactividad.
La tolerancia se clasifica en central y periférica, es
aquí donde participan las células T y B que
consiguen desarrollar autotolerancia durante los
primeros estadios de maduración de las mismas
células inmunológicas a nivel tímico y en la médula
ósea. En esta investigación el objetivo es realizar
una revisión bibliográfica actualizada sobre a
tolerancia central y sus características, detallando
nuevos descubrimientos en el área.
Palabras claves. – sistema inmunológico,
autoinmunidad, tolerancia central, células T y B,
autotolerancia.
Introducción y desarrollo. - La tolerancia
es el método del sistema inmune para genera una
respuesta a un antígeno sea propio o extraño. Esta
tolerancia se genera por un primer contacto al
mismo antígeno.
Ahora bien, entre los procesos para controlar a los
autoantígenos o autógenos (antígenos propios
que presentan la autoinmunidad) la tolerancia
central se origina en los órganos linfoides
primarios la médula ósea y el timo.
Las células inmunitarias, en concreto los linfocitos
B y T tienen un papel fundamental en esta
tolerancia. Por un lado, los linfocitos B maduran
en la médula ósea, esta es un entorno celular
apropiado para que se produzca la diferenciación
y se forme un linfocito B competente. Durante su

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maduración los linfocitos B formaran sus
receptores de antígeno mediante la
recombinación genética. Estos se encargarán de
reconocer a los agentes patógenos y para asegurar
que cumplan correctamente con su función, estos
receptores deben pasar el filtro de dos controles
procesos denominados tolerancia central y
periférica.
Por otro lado, los linfocitos T pasan por procesos
de diferenciación parecidos a los del linfocito B. Sin
embargo, estos se generan en el timo gracias a un
precursor pluripotencial que inicialmente genera
la médula ósea. El timo proporciona un entorno
propicio para los procesos de tolerancia central y
da las señales para producir los diferentes
subtipos de linfocitos T como los T-citotóxicos, T-
colaboradores, Tγδ y NKT.1, 2
Tolerancia y el Linfocito T
Gracias a que las células presentadoras de
antígeno (APC) llevan el antígenoal Timo o por que
los receptores de estas células reconocen este
antígeno, los linfocitos primarios pueden empezar
a reconocer autógenos. Sin embargo, gracias a la
apoptosis se eliminan antes de ingresar a la
circulación sanguínea.3
También estos linfocitos pueden modificar la
estructura de su receptor para que deje de
reconocer autógenos. Estudios actuales
demuestran un mecanismo en el que participan
los corpúsculos de Hassall en relaciona la
secreción de IL7. Los linfocitos autoreactivos
expresan receptores para esta IL7 e inducen la
formación de linfocitos T reguladores (CD4+,
CD25+ o Foxp3). Hay evidencia de que la Foxp3 es
indispensable para la estabilidad fenotípica de las
células T reguladoras y su funcionamiento.
Finalmente, su tolerancia a nivel periférico se
produce gracias a la anergia, en este caso no se
elimina el linfocito sensibilizado, pero cesa
función, además de la apoptosis y el mecanismo de
supresión llevado a cabo por linfocitos T
supresores (CD8+). 4, 5
Adicionalmente participa el complejo mayor de
Histocompatibilidad (MHC), las células epiteliales
tímicas medulares (mTEC) y las células tímicas
dendríticas (tDC). Estas moléculas tienen la
capacidad de regular la tolerancia de estos
linfocitos T.
En concreto los linfocitos inmaduros que
reconocen péptidos del MHC sobreviven lo
denominado como selección positiva. Por otro
lado, los que no reconocen el MHC estos mueren
por selección negativa, mecanismo que controla la
autotolerancia. 6
En el caso de las células detríticas son células
especializadas presentadoras de antígenos. A
pesar de esta importante función, su origen no ha
sido aclarado, lo que deja controversia de
opiniones en lo referente a su génesis en el timo.
El 2017 un estudio relaizado por profesionales del
Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, el
centro mixto de la Universidad Autónoma de
Madrid y el Consejo Superior de Investigaciones
Científicas, evidenció que las tDC pueden formarse
en el timo gracias a las células que producen la
formación de linfocitos T. Concretamente el
estudio expone la existencia en la médula del timo
la expresión diferencial de un ligando denominado

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Jagged1. De la familia de receptores Notch, este
ligando genera la producción de tDC a partir de un
mismo progenitor con la regulación por parte del
factor de transcripción GATA2. El hallazgo de
precursores en etapas diferentes de maduración a
nivel del timo, demuestra su papel como órgano
hematopoyético para este tipo célular, además de
la médula ósea. 7
Por el lado de las mTEC, estas células epiteliales
participan en la funcionalidad de las tDC,
contribuyen en la producción de linfocitos T
reguladores. A pesar del conocimiento de su
importancia en estos procesos entre otros la
fisiología completa se desconoce. Es aquí donde
aparece la proteína reguladora autoinmunitaria
(AIRE). Es uno de los principales reguladores
transcripcionales de antígenos tisulares
autoperiféricos en células epiteliales tímicas
concretamente en la medula, participa de manera
inespecífica, en la formación de dicervos genes lo
que hace que su funcionamiento dependa de ella.
La proteína AIRE codificada libera ARN Pol II
presente en la cromatina para propiciar la fase de
elongación en la transcripción. Un segundo
controlador de expresión génica promiscua en
mTECs es la proteína 2 de dedo de zinc
embrionario del prosencéfalo ( FEZF2 ) trabaja
como factor de transcripción clásico y, por lo
tanto, se une directamente al ADN en regiones
promotoras específicas. Dada la no especificidad
del ARN Pol II en la transcripción de genes y que la
proteína AIRE en las mTEC libera esta enzima en la
cromatina, AIRE termina controlando la expresión
de una amplia gama de ARNm.
Además, AIRE también regula la expresión de
genes implicados en la adhesión celular, como el
constituyente de la matriz extracelular Lama1, las
moléculas de adhesión de la familia CAM Vcam1 e
Icam4, que controlan la adhesión de mTEC-
timocitos. La adhesión celular es relevante en la
función del timo, si esta adhesión de mTEC es
adecuada mejora la eficacia para el desarrollo de
las células T. 8, 9
En relación a lo anterior, el síndrome de
poliendocrinopatía autoinmune candidiasis
distrofia ectodérmica (APECED) es una
enfermedad autosómica recesiva resultantes de
mutaciones del gen AIRE. Presenta una
combinación característica de una manifestación
constante de la patología infecciosa conocida
como la candidiasis mucocutánea crónica (CMC) y
una autoinmunidad que perjudica a varios tejidos
endocrinos y no endocrinos.10, 11
A pesar de todo algunas células T defectuosas
evitan los mecanismos ya mencionados llegando a
la circulación sanguínea. Es aquí donde participa la
tolerancia periférica.
Tolerancia central linfocito B
Normalmente los linfocitos B autorreactivos se
regulan por delecion clonal, la edición del receptor
y la anergia. Los dos primeros se producen en un
periodo de 2 a 3 días. Estos procesos de tolerancia
se producen en diferentes etapas de maduración
de la célula inmunológica. En específico la
tolerancia central se refiere a los mecanismos que
ocurren en la medula ósea en los primeros
estadios de desarrollo.
En esta etapa los linfocitos B presentan un
receptor de antígeno de superficie IgM pero aún

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son inmaduras. Las posteriores etapas se llevan a
cabo en el bazo, ganglios linfáticos y otros tejidos
y forman parte de la denominada tolerancia
periférica.
La vía metodológica de edición del receptor
propicia la recombinación de genes para la
formación de inmunoglobulinas en curso. Esto con
el fin de modificar la especificidad del linfocito B
que presentan receptores autorreactivos. De igual
manera esta edición también aporta variedad
inmunológica al promover el uso de genes que
inicialmente son ineficaces. Por otro lado, la
apoptosis o deleción clonal producida por el
reconocimiento de autoantígenos también tiene
una importante participación en la tolerancia
central en las células B así como en las T. En estas
primeras etapas estas células son especialmente
propensas a esta forma de muerte celular. 12, 13
En condiciones normales la relación actualmente
descubierta, entre el sistema gastrointestinal y el
inmune, permite que se generen respuestas
inflamatorias y antiinflamatorias, ambas
diseñadas para prevenir la inflamación perjudicial
o no deseada. Nuevos datos describen que ocurre
un desarrollo primario de las células B tiene lugar
dentro del intestino, y que las células B
autorreactivas se hacen tolerantes utilizando
procesos que ocurren a nivel de la médula ósea.
Esto indica que el tracto gastrointestinal ayuda a
mantener la tolerancia inmunológica.
Además, se descubrió que la estimulación
continúa provocada por las bacterias es
fundamental para mantener las funciones de las
células B y la homeostasis en la mucosa. Otros
estudios de neuroinflamación señalan que las
células B IgA+ intestinales constituyen una fuente
importante de linfocitos en el cuerpo. Estas
pueden migrar a tejidos con inflamacion y regulan
la inflamación presente en el sistema nervioso
central. La relación de la microbiota intestinal con
las células B puede ejercer efectos beneficiosos a
largo plazo. Los metabolitos generados por la
microbiota intestinal pueden actuar como
moduladores epigenéticos intrínsecos,
reduciendo la inflamación en la piel y los riñones
en ratones que padecen lupus experimental.14, 15,
16
Conclusiones. – Explicar los mecanismos de
la tolerancia aun es un tema en constante
evolución y es un foco de estudio para la
comprensión de la fisiopatología de enfermedades
autoinmunológicas que aún es desconocida.
Hace falta un mayor número de investigaciones
completar el conocimiento de la tolerancia
inmunológica y su papel en el organismo.
Siachoque M, Valero. O, Iglesias G. Tolerancia inmunológica, un
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