Este documento describe las células T reguladoras (Tregs), incluyendo su origen, tipos, mecanismos de acción y papel en procesos fisiológicos y enfermedades. Existen dos tipos principales de Tregs: las naturales (nTregs) que se originan en el timo y expresan el factor de transcripción FoxP3, y las adaptativas (iTregs) que se diferencian en los órganos linfoides periféricos. Las Tregs suprimen las respuestas inmunes a través de mecanismos como

1. 1
CELULAS REGULADORAS (SUPRESORAS)
Johanna Guadalupe Mendoza Pérez 1
Estudiante de la Escuela de Laboratorio Clínico1
COAUTOR: Dr. Jorge Alberto Cañarte Alcívar. Docente de la Universidad Técnica de Manabí.
Docente de la Catedra de Inmunología Clínica. Carrera de Laboratorio Clínico
RESUMEN
El punto de partida de la inmunología es identificar como el sistema inmune tiene la capacidad de
discriminar lo propio y lo no propio. Los linfocitos Treg eliminan las respuestas patológicas y
fisiológicas. La determinación de estas células ha generado diversos debates al no poseer
marcadores exclusivos para su identicación y posterior separación. Los mecanismos que utilizan
estos linfocitos Tregs para su debida participación en la supresión son: citocinas, citólisis,
modulación del microambientes y receptores de superficie. Las células Tregs están relacionadas con
diferentes patologías como Choque séptico, Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y
Periodontitis. En este trabajo se explica los marcadores propuestos para identificar las células Treg,
los mecanismos donde llevan a cabo su función, se concluye con la perspectiva que ha generado las
células Tregs.
Palabras clave: Tregs, células naive, FoxP3, T CD4+ TCD8+.
REGULATING CELLS (SUPPRESSORS)
ABSTRACT
The starting point of immunology is to identify how the immune system has the ability to
discriminate what is proper and what is not. Treg lymphocytes eliminate pathological and
physiological responses. The determination of these cells has generated various debates because
they do not have exclusive markers for their identification and subsequent separation.
The mechanisms that these Tregs lymphocytes use for their proper participation in suppression are:
cytokines, cytolysis, modulation of microenvironments and surface receptors
The Tregs cells are related to different pathologies such as Septic shock, Chronic obstructive
pulmonary disease (COPD) and Periodontitis. In this paper we explain the proposed markers to
identify Treg cells, the mechanisms where they carry out their function, we conclude with the
perspective that Tregs cells have generated
Keywords: Tregs, naive cells, FoxP3, T CD4 + TCD8 +

2. 2
1. INTRODUCCIÓN
La regulación inmunológica constituye tanto un
mecanismo importante para el mantenimiento
de la homeostasis del sistema inmune como
para el establecimiento de la tolerancia hacia
antígenos propios evitando el desarrollo de
enfermedades autoinmunitarias. Así mismo,
juega un papel relevante en el mantenimiento
de la tolerancia periférica mediante el control
de una pequeña población de células T
circulantes denominadas células T reguladoras
(Treg), las cuáles parecen haber migrado del
timo durante estadios relativamente tardíos.
Las células Treg controlan las respuestas
inmunitarias de partículas extrañas o propias
(los antígenos) y ayudan a prevenir
enfermedades autoinmunes. La función
principal de las células
Tregs es inhibir la función de las células
presentadoras de antígeno (APCs) y las células
T efectoras.
Las diversas características convierten a las
células T reguladoras en prometedoras
herramientas
terapéuticas para luchar contra una amplia
cantidad de enfermedades en las que el sistema
inmune está involucrado.
Existen dos tipos principales: las producidas en
el timo (Tregs “naturales” – nTreg o Tregs del
timo, tTreg) o aquellas que se diferencian a
partir de células T activadas en la periferia o en
cultivos celulares (Tregs “adaptativas o
inducidas” – iTreg).
2. ORIGEN Y TIPOS DE Tregs
Las células T poseen su origen en un precursor
hematopoyético de la medula ósea, alcanzan su
responsabilidad de línea en el timo, y es aquí
donde van ganando una serie de moléculas que
van a estar situadas en su superficie, las mismas
que tendrán aspectos funcionales de excelencia.
Las células T tienen la capacidad de formar tres
subgrupos de linfocitos y que van a depender
de su potencial funcional, entre ellos se
encuentran (1)
:
• Linfocitos T citotóxicos (CD8+), estos
tienen habilidad efectora
• Linfocitos T colaboradores (Th= helper
/ CD4+) estos poseen la habilidad de
coordinar la acción efectora en los
distintos modelos celulares
• Linfocitos T reguladores o también
conocidos como supresores, estos son
responsables de derribar la respuesta
inmune una vez derrotado el contagio
(infección)
Se describen 3 tipos de células colaboradoras,
entre ellas están las Th1, estas son encargadas
de la inmunidad celular y son conocidas por ser
sumamente serias en la expulsión de
microorganismos intracelulares; también se
encuentran las Th2 estas se encuentran
Ilustración 1Principales tipos de células T CD4+. Adaptado
de Weave y col. (17)

3. 3
comprometidas en la inmunidad humoral,
además de la expulsión de patógenos
extracelulares y parásitos y por último se
encuentran las Th17 que desarrollan una labor
primordial en la respuesta contra bacterias de
evolución extracelular y hongos, además
poseen un resultado proinflamatorio que
consiste en un estilo de puente entre las
inmunidades innata y adaptativa
respectivamente.
Las células T CD4+, mejor conocidas como
reguladoras presentan otros tipos de células que
tienen capacidad reguladora como la TCD8
(CD8+CD28-), las NKT (CD3+CD161) o los
linfocitos B reguladores, cuya efectividad se ha
derivado por datos eficaces, pero en los mismos
aún se desconocen marcadores delimitados que
favorezcan diferenciar las demás poblaciones
celulares.
Actualmente se planea la exploración de la
célula colaboradora o reguladora. Las células
Th1, Th2 y Th17, además de colaboradoras,
poseen distintas funciones supresoras, teniendo
el poder de inactivarse mutuamente: las Th1 a
través del IFN , inhabilitan la actividad de las
Th2 y las Th17; las Th2 inhiben la propagación
de las Th1 y las Th17 mediante las
interleucinas IL‐10 y la IL‐4; y las Th17
inhiben a las Th1 y Th2 (1).
De igual manera, se
han explicado que las células T reguladoras
también ejercen un papel importante en la
unión de los primeros pasos de la infección
vírica de forma directa e indirecta induciendo la
diferenciación de las Th17 (2).
Se pueden diferenciar dos tipos de células T
reguladoras CD4+ en relación con su inicio: las
células T reguladoras naturales (nTregs), estas
se originan en el timo, y las células T
reguladoras adaptativas o también conocidas
como inducidas (iTregs) se desarrollan a partir
de precursores de células T CD4 en los órganos
linfoides periféricos.
• Las nTregs se originan en el timo,
después de la expresión del factor de
transcripción Forkhead box P3 (Foxp3)
en unión de los timocitos TCR con
una afinidad dominante hacia los
complejos autoantígenos-HLA y estos
migran desde el timo hacia la periferia a
partir de los 3 días de vida. El factor de
transcripción (FoxP3) posee una gran
importancia tanto en el crecimiento
como en la ocupación de las nTregs,
pero cabe recalcar que este factor en
humanos lo encontramos en otros tipos
de células como T de memoria, por lo
que se puede decir que no es un
marcador especifico (3)
• Las iTregs se desarrollan a partir de las
células periféricas T CD4+CD25-,
después de la exhibición antigénica y la
inducción de esta va a depender de
distintos factores entre ellos: el origen
del antígeno, de como se presenten los
antígenos y de la especificidad del
tejido en donde se expulsa el antígeno
(bibliografía). Cabe recalcar que este
tipo de células poseen dos subtipos de
iTregs, las mismas se detallan a
continuación:
✓ Células T reguladoras tipo 1
(Tr1): se originan en la presencia
de las IL-10, estas no expresan
FoxP3, pero exhiben marcadores
de superficie, que sin
característicos de estas células
como CD25, CTLA-4, GITR.
CD62L, IL15α (4).

4. 4
✓ Células T helper 3 (Th3): se
originan en presencia de TGF-β,
se ha demostrado que las IL-4 e
IL-13 desarrollan Tregs P3+
desde células T naive FoxP3-
pero sin la presencia de IL- y
TGF‐β. Este tipo de células son
similares a las Tr1 con las
diferencias que las primeas si
expresan FoxP3. Cabe recalcar
que son suma importancia en
ambientes de enfermedad y
durante el mantenimiento de la
tolerancia de antígenos
expresados en el tejido
intestinal. (5)
3. MECANISMO DE ACCION
Las Tregs pueden inhabilitar la propagación de
células T naive, la actividad efectora de células
T CD4+ y CD8+ y la función de células NKT,
células B, macrófagos, osteoclastos y células
dendríticas (6)
Existen varios mecanismos propuestos con
apoyo experimental, pero es probable que
ningún mecanismo por sí solo sea el
responsable de toda la gama de fenómenos
biológicos que implican las células Tregs (7)
Se pueden agrupar los mecanismos de
supresión de las Tregs en los siguientes modos
de acción: secreción de citocinas inhibitorias,
citólisis de la célula T efectora, disrupción
metabólica y modulación de la maduración y
función de las células dendríticas (DC, del
inglés dendritic cells) (8).
a) Secreción de citocinas inhibitorias:
Aunque es bien conocida la importancia
de la IL‐10 y el TGF‐β como factores de
supresión, su contribución en relación con
la función de las células nTregs no es
objeto de discusión y esto se debe
percepción de que las
células nTregs actúan por contacto
celular.
b) Citólisis de la célula T efectora: La
citólisis permite a las células Tregs actuar
sobre células T efectoras mediante una
Ilustración 2: Desarrollo de nTregs e iTregs y marcadores
relevantes. Imagen de Workman y col.
Ilustración 3 Mecanismos de acción de las Tregs. Imagen de Vignali y
col.

5. 5
interacción célula a célula que induce la
muerte celular por apoptosis. (9)
c) Disrupción metabólica: Se han descrito
mecanismos por los que las Tregs podrían
mediar un fenómeno de “disrupción
metabólica” sobre las células T efectoras
diana:
✓ Inhibición de la respuesta
proliferativa por deprivación de
IL‐2. Las células Tregs tienen una
alta afinidad por la IL‐2 y
compiten con las células T
efectoras proliferantes por este
factor de crecimiento (10).
✓ Generación de adenosina
pericelular por CD39 y CD73 y la
subsiguiente activación del
receptor de adenosina. Las células
Tregs expresan en su superficie
altas cantidades de CD39 y CD73
implicadas en la hidrólisis de ATP
con la subsecuente generación de
adenosina (11).
✓ Transferencia directa de AMPc a
las células T efectoras. Se ha
demostrado que las células Tregs,
transfieren directamente AMPc
hacia las células T efectoras, a
través de uniones gap de la
membrana plasmática,
suprimiendo así sus funciones (11).
d) Modulación de la maduración o
función de las DC: Se ha establecido 2
tipos de interecciones:
✓ Interacción a través de CTLA‐4
(CD152). Las Tregs interactúan
con las DC a través de CTLA‐4.
Esta molécula tiene alta afinidad
por CD80 y/o CD86 expresados
en las DC y así las Tregs
competirían por la unión a estos
ligandos con las células T
efectoras (4).
✓ Interacción a través de LAG‐3
(CD223). LGA‐3 es una molécula
presente en la superficie de las
Tregs, estructuralmente homóloga
al receptor CD4 pero que se une al
HLA II con una afinidad
significativamente más alta que el
CD4. (2)
4. CÉLULAS T REGULADORAS EN
PROCESOS FISIOLÓGICOS
A lo largo de esta investigación se ha
evidenciado que las células Tregs poseen un
papel de suma importancia, entre ellas durante
la reproducción y el embarazo, pues se ha
evidenciado que hay un aumento del número de
estas células tanto en la decidua como en la
circulación
Se ha evidenciado también que, en la fase
folicular del ciclo menstrual, aumenta el
número de células Tregs, pero en la fase lútea
estas tienen un decaimiento, por lo que se
sugiere que el organismo se prepare para
ingresar en un estado de más tolerancia en caso
de que ocurra la fertilización.
En modelo murinos de embarazo se ha señalado
que demostrado que la depleción de células
Treg lleva a una interrupción de la gestación, lo
que demuestra que la protección del feto a la
respuesta inmune aloreactiva en la interfase
materno-fetal depende en gran medida de las
células Treg (12)
5. CÉLULAS T REGULADORAS Y
ENFERMEDADES
la disfunción de estas células juega un papel de
primer orden en la fisiopatogenia en diversas
enfermedades, o estados patológicos y como
por ejemplos:

6. 6
✓ Choque séptico: En un modelo murino
de choque séptico se observó un
incremento en el número de células
TCD4+ Foxp3+ CD25+ CD127-
proporcional a la gravedad del choque,
lo que resultó en una disfunción de la
respuesta inmune (13).
✓ Enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (EPOC): En pacientes con
EPOC, se ha reportado una correlación
entre el incremento de células T
reguladoras circulantes y la
exacerbación de las manifestaciones
clínicas. De igual manera se ha
encontrado un incremento de estas
células en los tejidos de pacientes
fumadores con enfisema secundario. Al
estudiar los folículos linfoides, se
observó un incremento de Foxp3, sin
embargo, es probable que esta
población sea en realidad de pTCD4
Foxp3 o Th3, ya que las células
epiteliales alveolares de tipo II proveen
un microambiente rico en TGFβ. Al
tratarse de células reguladoras
inducidas, su estabilidad es menor y su
capacidad reguladora podría verse
afectada, en consecuencia, la respuesta
inflamatoria exagerada ante partículas
nocivas y gases se agravaría por un
estado proinflamatorio (14).
✓ Periodontitis: Existe evidencia de la
participación de las células Treg en
procesos inflamatorios bucales como la
gingivitis en pacientes con periodontitis
y esto se ha atribuido a un desbalance
entre células Treg y células efectoras
tipo Th17 (15)
6. PERSPECTIVAS
La gran información que se ha generado sobre
las células T CD4+ Foxp3+ en relación con su
diferenciación, así como los mecanismos
supresores sobre células autorreactivas, ha
abierto un desafiante panorama en el desarrollo
de nuevos tratamientos que permitan inducir
tolerancia en algunas enfermedades
autoinmunes. En este sentido, se han
desarrollado diversos modelos para identificar
clonas de células Treg específicas a
autoantígenos y expandirlas tanto in vitro como
in vivo, así como ensayos de transferencia
adoptiva (16)
, sin embargo, los retos inherentes
al sistema no se han hecho esperar y se ha
descrito que detalles como la estabilidad de las
células Treg, así como el número de células
requeridas para las transferencias, son aún
cuestiones cruciales pendientes por resolver (16)
.
Sin embargo, cabe recordar que la inmunología
ha demostrado ser una de las ciencias básicas
con mayor potencial traslacional, y es
importante mantener estas células en mente,
pues en pocos años seguramente serán parte de
la cartera de tratamientos ofrecidos por la
inmunoterapia.

7. 7
7. CONCLUSIONES
Las células Treg y su importancia en la
respuesta inmune, no solo nos brinda
definiciones sobre la fisiopatología de
diversas patologías, sino que, por el
contrario, estas células también poseen un
papel con una alta jerarquía en el
tratamiento de enfermedades autoinmunes
e infecciosas.
Los diversos mecanismos en donde las
células Treg ejercen su función son:
síntesis de citocinas, citólisis, modulación
del microambiente y mediante receptores
de superficie.
La mayoría de los reportes muestran que
estos mecanismos participan de manera
importante en la función reguladora de las
células Treg, otros muestran lo contrario.
Las células Treg tienen una participación
muy activa en la regulación del sistema
inmune y en la fisiopatología de la
obesidad y la DM2, por lo que podrían ser
un blanco terapéutico para el tratamiento
de estas enfermedades; sin embargo, es
necesario realizar más estudios para
corroborar esta propuesta.
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