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REB 30(1): 3-11, 2011                                                                                      3



           TOLERANCIA A LA GLUCOSA EN PERSONAS
                  MAYORES DE 60 AÑOS*
                                     José Javier Garcia Salcedo1, Luis Benjamin Serrano Gallardo1,
                                                Rogelio Recio Vega1 , José Victor Calderón Salinas2
       1
        Centro de Investigaciones Biomédicas, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Coahuila, Unidad
   Torreón. Gregorio A García 198 Sur, Torreón Coahuila, CP 27000. Correo electrónico: serranoluis@yahoo.com.
            2
             Departamento de Bioquímica, Centro de Investigación y Estudios Avanzados. jcalder@cinvestav.mx.



RESUMEN                                                                                     PALABRAS
Con frecuencia se asocia el incremento de la edad de la persona con la intolerancia a       CLAVE:
los carbohidratos, la resistencia a la insulina, el síndrome metabólico, la prediabetes     Diabetes,
y la diabetes. Haciendo parecer irremediable el incremento de la edad del individuo         envejecimiento,
y su asociación con esos estados metabólicos. Por otro lado las pruebas estándar            metabolismo,
para el diagnóstico son frecuentemente interpretadas con matrices de comparación            resistencia
de personas jóvenes, lo que genera la posibilidad de realizar diagnósticos erróneos         a la insulina,
y etiquetas incorrectas a los pacientes mayores de 60 años, que puede llevarlos             receptores,
incluso a estados hipoglicémicos. En el presente trabajo se revisan algunos cambios         hormonas
metabólicos que con respecto al metabolismo de carbohidratos se presentan en el
envejecimiento, sus consecuencias, la forma como se pueden compensar y su relación
con la tolerancia a la glucosa y la resistencia a la insulina. Así mismo se presenta los
resultados de curvas de tolerancia a la glucosa en personas de 60 a 70 años, de 70
a 80 años y de mayores de 80 años y se analizan los cambios observados en las di-
ferentes décadas de la vida, resaltando la importancia y necesidad de una evaluación
individual, con patrones de acuerdo a la edad y con una visión integral del proceso
de envejecimiento y los cambios metabólicos que en él acontecen.

ABSTRACT                                                                                    KEY WORDS:
Age increasing in people is frequently associated with carbohydrate intolerance, insu-      Diabetes,
lin resistance, metabolic syndrome, prediabetes and diabetes. It almost seems that          elderly,
these metabolic disturbances are inevitable with age increasing. By the other hand,         metabolism,
standard diagnostic tests are frequently misunderstood by making comparisons with           insulin
younger people increasing the possibility of a wrong diagnostic and a wrong label to        resistance,
60 year old patients that can take them even to hypoglycemic states. In the present         receptors,
work, changes in metabolism related to changes on carbohydrate metabolism in                hormones
elderly are analyzed, the consequences, the ways to compensate this changes and
the relationship with glucose intolerance and insulin resistance. Also, the results of
glucose tolerance test curves in patients of ages from 60 to 70, 70 to 80 and 80 and
older are presented, analyzing changes by decades, emphasizing the importance and
necessity of an individual evaluation, using standards according to age and keeping
in mind the process of elderly and metabolic changes that comes with it.


                                                        intolerancia a la glucosa y la resistencia a la insu-
INTRODUCCIÓN
                                                        lina en personas de edad avanzada. Se llamará la
En el presente trabajo se tratarán conceptos bá-        atención sobre la necesidad de particularizar las
sicos sobre el envejecimiento y la diabetes, se         pruebas diagnósticas y la intervención terapéutica
revisarán algunos mecanismos involucrados en la         en pacientes de edad avanzada, sobre todo en lo

*Recibido: 12 de noviembre de 2010     Aceptado: 2 de marzo de 2011
4                             Garcia Salcedo JJ, Serrano Gallardo LB, Recio Vega R, Calderón Salinas JV


que respecta al diagnóstico de diabetes y cambios       edad y que dé herramientas a los responsables
en la curva de tolerancia a la glucosa, que en estos    de la atención a la salud; con el fin de establecer
pacientes se puede considerar fisiológica y que fre-    protocolos diagnósticos y terapéuticos que con-
cuentemente etiqueta al paciente como diabético,        sideren la condición de edad cuando el individuo
sin llegar a serlo. Finalmente se presentan algunos     sobrepasa los 60 años y más, aún en las siguientes
datos originales, que muestran de forma gráfica el      décadas de la vida. En el entendido de que en cada
comportamiento de la curva de la tolerancia a la        una de las siguientes etapas de la vida se definen
glucosa en diferentes edades de adultos mayores.        elementos particulares a considerar en la inciden-
                                                        cia de enfermedades, el deterioro de funciones, la
                                                        fisiología, el metabolismo, la inmunología y toda
PREVALENCIA DEL ENVEJECIMIENTO
                                                        la gama de elementos que se modifican durante
Existe un notable cambio en la estructura pobla-        el envejecimiento. Todo lo cual impactará en una
cional, que se debe al control de la natalidad y al     cinética y una dinámica particular a nutrientes,
incremento en la calidad de atención a la salud,        fármacos y tóxicos; con patrones específicos en
lo que aumenta la esperanza de vida. El envejeci-       las constantes y los valores de referencia de las
miento de la población es uno de los cambios más        pruebas bioquímicas, las fisiológicas, los exámenes
notables en el mundo y al cambiar el perfil de salud-   de gabinete o el laboratorio de imágenes; lo que
enfermedad en la población general, se plantean         hace necesario un diagnóstico particular e indivi-
grandes retos en la planeación, instrumentación y       dual que considere la edad mayor de 60 años y
aplicación de las políticas de salud. Lo anterior in-   las siguientes décadas de la vida, para mejorar la
crementa la frecuencia de enfermedades crónicas-        atención del paciente en esta circunstancia.
degenerativas, desplazando la carga principal de
morbi-mortalidad de los grupos jóvenes a los de
                                                        MODIFICACIÓN DEL METABOLISMO POR LA
edad más avanzada (1).
                                                        EDAD
   En 1995 había 371 millones de ancianos en el
mundo, lo que representaba al 6% de la población        El metabolismo cambia con la edad y es carac-
total. Para el 2002 la cifra ascendió a 629 millones,   terísticamente diferente después de los 60 años,
calculándose que para el 2050, serán 2000 millo-        haciéndose en general más lento, con menor capa-
nes de ancianos, que representaría el 21% de la         cidad de digestión y asimilación de macro y micro-
población (1).                                          nutrientes; con diferentes tasas de distribución de
   En el México de 1950 la población de 60 años         metabolitos en sangre, reducción del metabolismo
o más fue de 5.6% de la población total, para           hepático y de los sistemas glandulares, lo que
1990 del 6.2%, calculándose que es del 7.3% a           implica menos concentración de hormonas circu-
finales de 2010 y será del 12.6% para el 2030,          lantes, adicional a la disminución de receptores y
esto representa pasar de 5,016,000 ancianos en          de sistemas de transducción intracelulares y una
el 1990 a 17,404,000 en el 2030, casi 3.5 veces         menor respuesta metabólica de las células blanco.
más ancianos en 40 años (2, 3).                            A la par que las alteraciones metabólicas se pre-
   El incremento en la esperanza de vida y la in-       senta una menor capacidad respiratoria y del siste-
versión de la pirámide poblacional plantea retos        ma inmunológico; aunado a que también se tiene
impresionantes no solo para los sistemas guberna-       un incremento en la resistencia vascular periférica
mentales de salud, economía, finanzas, seguridad        con incrementos de la presión arterial y finalmente
y desarrollo social y planeación, sino también para     también se presenta una reducción en los procesos
la propia convivencia y estabilidad de la estructura    de detoxificación y de excreción (4, 5, 6).
social, implicando la necesidad de grandes ajustes         A los aspectos metabólicos se debe de agregar
a la estructura social, familiar y personal (2).        la reducción del ejercicio y de la movilidad en ge-
   De igual forma es necesario un enfoque más           neral, así como modificación de aspectos emotivos,
amplio e integral, hasta ahora escasamente em-          afectivos y cognoscitivos, que puede conllevar a
pleado para poder hacer frente desde el punto de        modificaciones de hábitos dietéticos y rutinas ali-
vista del diagnóstico y del tratamiento a esa franja    menticias (6, 7).
de población que frecuentemente es tratada dentro          Todas las modificaciones anteriormente seña-
de los grandes promedios poblacionales de adultos,      ladas pueden ocurrir dentro de rangos fisiológicos
sin las consideraciones y ajustes necesarios (4).       normales para esa edad y que no pocas veces se
   Por lo anterior, es indispensable empezar a          ha interpretado por los profesionales de la salud
realizar y difundir estudios farmacológicos y diag-     y por la población en general, como un deterioro
nósticos que permitan hacer consciencia de las          patológico, viendo a la vejez como una enfermedad
diferencias que se presentan en personas de mayor       irremediable y frecuentemente intratable (8).
REB 30(1): 3-11, 2011 Tolerancia a la glucosa en personas mayores de 60 años                                5


   Para complicar lo anterior, se suman la escasa          tes 20 años, los diez países con mayor prevalencia
información, el reducido número de especialis-             son: India, China, Estados Unidos, Rusia, Japón,
tas en geriatría y la insuficiente información de          Brasil, Indonesia, Pakistán, México y Ucrania (9).
la visión geriátrica en las carreras de medicina,             La DM afecta aproximadamente a 15.7 millones
enfermería, bioquímica clínica y psicología, solo          de personas en los Estados Unidos, de estas 10.3
por mencionar algunas de las áreas involucradas,           millones han sido diagnosticadas, pero unos 5.4
y qué decir de las especialidades médicas que no           millones desconocen que tienen la enfermedad.
tienen contenidos programáticos al respecto de la          Nuestro país se encuentra entre los de mayor
vejez desde un punto de vista fisiológico y meta-          número de casos registrados a nivel mundial, la
bólico, o sea desde la visión de un individuo con          perspectiva futura señala que se mantendrá el
características particulares. Lo que provoca que la        incremento en la cantidad de diabéticos. México
vejez se conecte inexorablemente con la visión de          ocupó el decimo lugar en diabéticos en 1995 a nivel
enfermedad y lo más grave de enfermedad incura-            mundial y se calcula que para el 2025 ocupará el
ble, como los profesionales involucrados manejan           séptimo lugar, con 12 millones de personas dia-
y mencionan con frecuencia.                                béticas (3).
   Si la visión de la vejez como un proceso fisiológi-        Para 1990 el Instituto Mexicano del Seguro Social
co no se ha alcanzado, tampoco las enfermedades            (IMSS) reportó que de su población general aten-
asociadas con la vejez, tales como la hipertensión,        dida, la DM ocupó el primer lugar en morbilidad, el
la diabetes, la artritis, las vasculitis y la arterioes-   tercero en demanda de consulta y el sexto en la ne-
clerosis; las cuales se tratan con una visión de un        cesidad de incapacidades. Cada hora la DM provoca
paciente particular y en una condición particular,         la muerte de 5 mexicanos, en 2002 cerca de 50 mil
aplicando tratamientos estándar, sin particulari-          mexicanos fallecieron a causa de la DM (11).
zación o consideraciones especificas y llegando al            El costo anual del tratamiento de una persona
extremo de no aplicar alguna medida terapéutica,           con DM va de 2 a 4 millones de pesos mexicanos,
pensando en que no hay justificación debido a la           en esto se incluye la compra de medicamentos, 9
expectativa de vida del paciente afectado.                 glicemias en el laboratorio, 156 monitoreos con
   Debido al envejecimiento poblacional observa-           glicemia capilar, 12 consultas con el médico gene-
do, es importante explorar cuáles son las patolo-          ral, 2 consultas con el especialista y una batería
gías prevalentes, relacionadas o inducidas por la          de exámenes de laboratorio. Una vez que existen
edad, y así proponer medidas para su prevención,           complicaciones el costo de atención anual se in-
detección oportuna y tratamiento específico o ge-          crementa de 7 a 14 millones de pesos (3).
neral.                                                        La incidencia de DM aumenta con la edad y
   En 1997 las principales causas de mortalidad            debido al aumento progresivo del índice de en-
en México para los adultos mayores de 65 años              vejecimiento mundial se espera un incremento
fueron las enfermedades del corazón, el cáncer y la        cada vez mayor de ancianos con este problema,
diabetes mellitus (DM) (3). La DM es una enferme-          En este sentido, entre los 60 y 70 años de edad la
dad que se puede prevenir o retardar su aparición,         prevalencia mundial de la DM fue del 10%, entre
además, detectada y tratada oportunamente los              los 70 y 80 años del 12% y en mayores de 80
riesgos de enfermedades cardiovasculares dismi-            años del 17% (13). Para México, la OMS reportó
nuyen (9, 10, 11).                                         una prevalencia del 6.7% en la población de 60 a
   En este marco de ideas, uno de los grandes              64 años, del 18.7% en la de 65 a 69 años y del
problemas que se presenta cuando se diagnostica            24.4% en los mayores de 70 años de edad (1).
la diabetes en el adulto mayor de 60 años es en               Las complicaciones de la DM más frecuente-
relación a su tratamiento, en los cuales en la mayo-       mente reportadas en México son: 1) la retinopatía
ría de las veces se aplican criterios de diagnóstico       diabética; registrada en el 50% de las personas
estándares, aplicables para personas de menor              después de 10 años del diagnóstico de DM, y en
edad, los cuales pueden ser erróneos (12).                 el 80% después de 20 años de su diagnóstico, 2)
                                                           las alteraciones vasculares periféricas, en donde
                                                           en adultos de entre 20 y 74 años de edad la DM
PREVALENCIA Y MORTALIDAD DE LA DM
                                                           es la responsable del 50% de las amputaciones no
La DM representa uno de los grandes problemas              traumáticas, y 3) las complicaciones renales, que
de salud pública en el mundo y en México no es la          van desde daño renal crónico hasta insuficiencia
excepción. El reporte de 140 países de la Federa-          renal crónica; dichas complicaciones son las más
ción Internacional de Diabetes considera que hay           costosas dentro de la patología de la DM, debido a
300 millones de personas con diabetes mellitus y se        los tratamientos prolongados, que incluyen diálisis
espera que aumente a 500 millones en los siguien-          peritoneal, hemodiálisis y trasplante renal (9).
6                            Garcia Salcedo JJ, Serrano Gallardo LB, Recio Vega R, Calderón Salinas JV


DIAGNÓSTICO DE LA DM                                   RESISTENCIA A LA INSULINA EN EL ENVE-
                                                       JECIMIENTO
El diagnóstico de la DM se realiza habitualmente
mediante la determinación de las concentraciones       Se conoce que debido a la disminución de la tole-
de glucosa en ayuno, se refuerza con la evaluación     rancia a la glucosa por el envejecimiento, existen
de glucosa postprandial y la curva de tolerancia a     modestos pero constantes incrementos de glucosa
la glucosa (13). Refiriéndose a esta última como       en sangre, valores por encima de los encontra-
la mejor prueba para el correcto diagnóstico de        dos en personas jóvenes no diabéticos (16). Los
DM, incluso por encima de la determinación de          cálculos predicen, que por cada 10 años a partir
glucosa en ayuno (14). Los criterios aceptados         de los 60 años de edad la curva de tolerancia a la
internacionalmente para el diagnóstico de la           glucosa se incrementa hasta 5.3 mg/dl. Asimismo,
diabetes, independientemente de la edad de las         la glucosa postprandial se incrementa en el orden
personas, son los siguientes: glucosa sanguínea        de 1 a 5 mg/dl por década de vida a partir de los
en ayuno de 8 horas mayor de 126 mg/dl (7.0            60 años (17). En el caso de la insulina plasmática
mmol/l), glicohemoglobina (A1C) mayor de 6.5%,         los resultados son contradictorios. Si bien en la
glucosa en plasma mayor de 200 mg/dl (11.1             mayoría de los estudios con adultos mayores se en-
mmol/l) a las 2 horas en una curva de tolerancia       cuentra una secreción de insulina normal, algunos
a la glucosa oral (75 g glucosa anhidra disuelta       autores han encontrado incremento y otros auto-
en agua), paciente con síntomas de hiperglice-         res encuentran reducción de la concentración de
mia o crisis hiperglicémica y una concentración        insulina en curvas de tolerancia a la glucosa (oral
de glucosa en plasma mayor a 200 mg/dl (11.1           o intravenosa). Aunque la mayoría de los autores
mmol/l).                                               coinciden que independientemente de las concen-
   En pacientes mayores de 60 años la glucosa          traciones plasmáticas de insulina encontradas en
postprandial se incrementa y puede ser discreta-       los pacientes mayores de 60 años, el fenómeno
mente mayor (10 a 15% a las dos horas) que los         metabólico que siempre se encuentra asociado es
indicadores normales. De igual forma, la curva de      la reducción de la sensibilidad a la insulina de tipo
tolerancia a la glucosa incrementa sus valores y       postreceptor (18).
con frecuencia se corre a la derecha, mostrando            Estudios con pacientes mayores de 60 años bajo
un comportamiento similar al de los pacientes pre-     infusión euglicémica muestran una clara reducción
diabéticos o diabéticos. Por lo cual, con frecuencia   en la remoción de glucosa sanguínea, que va del
se interpretan erróneamente estos valores en los       25% hasta el 39%. Dichos estudios muestran
adultos mayores aplicándose parámetros similares       además una notable reducción en la entrada de
entre ambos grupos. Esta situación encontrada          glucosa al hígado. En cambio, se observan simi-
en el paciente mayor de 60 años regularmente se        lares concentraciones de insulina y de unión de la
refiere como una alteración común o normal (14,        insulina a su receptor. Lo anterior indicando que
15, 16). Es decir que en múltiples ocasiones, al       las personas mayores de 60 años tienen defectos
paciente mayor de 60 años se le hace el diagnós-       postreceptor de insulina, es decir, alteraciones en
tico de DM o de paciente prediabético, sin que esto    los sistemas de transducción de señales acopla-
llegue a ser cierto.                                   dos al receptor de insulina y responsables de los
   A consecuencia del diagnóstico incorrecto,          efectos periféricos (19). Estos resultados pueden
el paciente puede ser etiquetado para fines de         explicar el desplazamiento a la derecha de la curva
tratamiento y de servicio social como diabético        de tolerancia a la glucosa, es decir la intolerancia
y frecuentemente se le pueden establecer trata-        a los carbohidratos (20) (Fig. 1). Otro factor que
mientos, que en el menor de los casos pueden           se debe de considerar es el cambio en el proceso
ser inútiles, costosos y molestos, pero que en         de compartamentalización de receptores y trans-
ocasiones pueden causar daños secundarios.             portadores. El envejecimiento aumenta la inter-
Entre los daños secundarios del tratamiento se         nalización (translocación) de los receptores de
encuentran alteraciones gastrointestinales, hipo-      insulina en vesículas del citoplasma, lo que resulta
glicemias entre los alimentos, así como síntomas       en menos receptores en la membrana celular y
neurológicos y vasculares; lo anterior, alterando      por lo tanto menor acción de la insulina para los
metabólica y psicológicamente al paciente sin que      efectos metabolicos de la insulina incluyendo los
esté plenamente justificado. En esta situación,        tranportadores de glucosa, lo que lleva a tener
el concentrase exclusivamente en el tratamiento        menores captaciones de glucosa y mostrarse como
se pueden dejar a un lado medidas para forta-          resistente a la insulina e intolerante a la glucosa,
lecer el metabolismo y la fisiología general del       como se ha mostrado en adipocitos de rata (20,
paciente.                                              21).
REB 30(1): 3-11, 2011 Tolerancia a la glucosa en personas mayores de 60 años                                 7


                                                          gunos autores piensan que la lenta respuesta del
                                                          páncreas se manifiesta en personas que no logran
                                                          compensar el proceso secretorio con las incretinas
                                                          y otros mecanismos fisiológicos, y que entran en
                                                          marcha en el adulto sano mayor de 60 años (24)
                                                          (Fig. 1).


                                                          DESTRUCCIÓN DE LA INSULINA EN EL ENVE-
                                                          JECIMIENTO
                                                          Diferentes estudios han mostrado que en la fase
                                                          temprana de la curva de tolerancia a la glucosa la
                                                          concentración de insulina en plasma se comporta
                                                          de manera similar entre individuos jóvenes y ma-
                                                          yores de 60 años, mientras que en la segunda fase
                                                          (fase tardía) se presenta una menor concentración
                                                          de la insulina plasmática en personas mayores de
                                                          60 años. Lo anterior parece indicar un incremento
                                                          de la captura hepática y por ende la degradación
                                                          de la insulina, lo que conlleva a hipoinsulinemia en
                                                          la fase tardía de la curva de tolerancia a la glucosa,
                                                          con ello alargando la curva y extendiéndola hacia la
                                                          derecha, aunque sin aumento en la concentración
                                                          total de glucosa (25).
                                                              Una explicación más general del comportamien-
                                                          to de los niveles de insulina en plasma y la curva de
                                                          tolerancia a la glucosa puede plantear que cuando
                                                          los cambios postreceptor son discretos las personas
Figura 1. El esquema presenta un resumen ilustrativo
                                                          mayores de 60 años tienen pruebas parcialmen-
de los principales cambios propuestos en el envejeci-
miento y su relación con la intolerancia a la glucosa.    te compatibles con intolerancia a la glucosa y se
Las flechas muestran el incremento o la reducción de la   comportan como normoinsulinémicos. En estas
actividad indicada. Glut4: transportador de glucosa 4,    personas hay un incremento de las concentraciones
dependiente de insulina. RI: Receptor de insulina.        de glucosa y desplazamiento poco significativo en
                                                          la curva de tolerancia a la glucosa; sin embargo
                                                          si las alteraciones postreceptor son más intensas
                                                          y se desarrolla hiperinsulinemia se puede tener,
EL PÁNCREAS Y LA SECRECIÓN DE INSULINA
                                                          además del incremento de las concentraciones de
EN EL ENVEJECIMIENTO
                                                          glucosa, un claro desplazamiento a la derecha de
Otros autores han tratado de explicar la reducción        la curva de tolerancia a la glucosa y una reducción
de la tolerancia a la glucosa en el envejecimiento        de la máxima acción de la insulina (17).
por la reducción en la secreción de la insulina de-
bido al envejecimiento metabólico del páncreas y
                                                          LA DIETA, EL METABOLISMO DE CARBOHI-
la reducción en el número, el tamaño y la función
                                                          DRATOS Y EL ENVEJECIMIENTO
de la célula beta-pancreática (22). Se han descrito
como hallazgos de envejecimiento en el páncreas           Diversos estudios han mostrado que la disminu-
la formación de quistes no funcionales, incremento        ción de la tolerancia a la glucosa y la presencia de
en la precipitación de proteínas y fibrosis, tendencia    resistencia a la insulina debida al envejecimiento
a la calcificación, disminución en la formación de        se pueden asociar a otros cambios derivados del
bicarbonato, amilasa y pancreozimina (23). Todo           propio envejecimiento; por ejemplo, la dieta, los
parece indicar que el funcionamiento de la estruc-        micronutrientes, la acumulación de grasa, la acti-
tura membranal y el citoesqueleto de la célula            vidad física y el estado hormonal (26).
pancreática están dañados en el páncreas de los              La dieta de las personas mayores de 60 años
ancianos (22, 24).                                        por lo general es baja en carbohidratos complejos
    Evidentemente la respuesta del páncreas a la          con alto contenido calórico y alto índice glicémico,
carga de glucosa plasmática puede estar reducida          lo que induce fácilmente cambios en la curva de
en las personas mayores de 60 años, aunque al-            tolerancia a la glucosa. Comportamiento semejante
8                              Garcia Salcedo JJ, Serrano Gallardo LB, Recio Vega R, Calderón Salinas JV

al que se muestra cuando se tiene intolerancia a          resistencia a la insulina asociada a efectos postre-
los carbohidratos. En sujetos jóvenes, dietas con         ceptor, ya que no se han observado cambios en el
bajas concentraciones de carbohidratos inducen            número de receptores a insulina en adipocitos, rela-
alteraciones de la curva de tolerancia a la gluco-        cionados con la edad o con la acumulación de grasa.
sa compatible con intolerancia a carbohidratos,           Esta asociación del incremento de la cantidad de
fenómeno posiblemente asociado con una reduc-             grasa y la intolerancia a la glucosa ha mostrado una
ción en la secreción de incretinas intestinales que       mayor correlación con la acumulación de la grasa
potencian la secreción y acción de la insulina. La        visceral abdominal (33). Un problema adicional lo
curva de tolerancia a la glucosa regresa a sus            constituye la reducción de la masa muscular cor-
parámetros normales después de regularizar la             poral que se presenta en la vejez, la cual genera
dieta (27).                                               una notable reducción de la utilización de glucosa
   El cromo en la dieta del adulto mayor de 60 años       y la consecuente intolerancia a los carbohidratos.
es un factor importante a considerar, ya que con la
edad la absorción del cromo se reduce. La reduc-
                                                          HORMONAS
ción de cromo en el organismo provoca resistencia
a la insulina e intolerancia a la glucosa, ya que el      La edad también trae consigo un cambio en la re-
cromo participa en la utilización de los carbohidra-      gulación de las hormonas, entre ellas, la hormona
tos en las células. Por lo anterior, el suplementar       del crecimiento, el glucagon, la somatostatina, los
cromo en la dieta de los adultos mayores de 60            corticoesteroides y los andrógenos. Los cambios
años hace que la curva de tolerancia a la glucosa         hormonales van desde deficiencias, aumentos o
regrese a valores similares a la de personas jóvenes      efectos compensatorios que pueden incidir en la
(28).                                                     secreción de la insulina, la sensibilidad periférica
                                                          a insulina y la utilización de carbohidratos (34).
                                                             La reducción en la concentración de andrógenos
LA ACTIVIDAD FÍSICA
                                                          con la edad se asocia con fallas en la tolerancia a
Una vida sedentaria favorece la presencia de la           los carbohidratos. Se ha observado que cuando
resistencia a la insulina, intolerancia a los carbo-      se administran andrógenos gonadales o adrena-
hidratos y la aparición temprana de la DM. Por el         les en hombres mayores de 60 años tratados con
contrario, la actividad física tiene un efecto protec-    testosterona y en mujeres mayores de 60 años
tor sobre estos mecanismos. Independientemente            tratadas con dehidroepiandrosterona la tolerancia
de la edad, el incremento en la actividad física          a los carbohidratos es recuperada (34).
aeróbica incrementa la habilidad de la insulina para         Existe también un conjunto de hormonas poco
promover la entrada y utilización de la glucosa, es       estudiadas, llamadas incretinas (BIP y GIP-1);
por ello que la reducción de la actividad física de los   éstas son secretadas en el tracto gastrointestinal
individuos mayores de 60 años contribuye, sin lugar       y por efecto de los alimentos ingeridos (princi-
a duda, a incrementar la intolerancia a la glucosa y      palmente los ricos en carbohidratos y grasas)
la resistencia a la insulina. En este sentido, se ha      estimulan la secreción de insulina. Las incretinas
observado que los oficinistas mayores de 60 años          pertenecen a una superfamilia de péptidos deri-
tienen mayor resistencia a la insulina e intoleran-       vados del procesamiento secundario de péptidos
cia a la glucosa que los obreros (físicamente más         asociados con glucagon. El GIP (del inglés Glucose-
activos) de la misma edad. Por el contrario atletas       dependent Insulinotropic Polypeptide) denominado
jóvenes y mayores de 60 años muestran similar             inicialmente péptido gastico inhibidor y posterior-
tolerancia a la glucosa (29). La intolerancia a los       mente polipéptido insulinotrópico dependiente
carbohidratos puede ser compensado, por lo menos          de glucosa es un péptido de 42 aminoácidos que
en parte, por el entrenamiento físico rutinario (30).     se deriva de su precursor ProGIP y el GLP-1 (del
Encontrándose que hay una relación directa entre          inglés Glucagon Like-Peptide-1) llamado péptido
la máxima capacidad aérobica con la normalización         1 similar al glucagon es un péptido de 31 aminoá-
de la curva de tolerancia a la glucosa (31).              cidos y se deriva directamente de proglucagón
                                                          (35). La secreción de GIP se realiza en el duodeno
                                                          y el yeyuno proximal en las llamadas células K y
ACUMULACIÓN DE GRASA Y REDUCCIÓN DE
                                                          el GLP-1 es secretado por las células L en íleon y
MASA MUSCULAR
                                                          colon. Las incretinas tienen receptores específicos
En la vejez se incrementa la acumulación de grasa,        en diferentes células y son rápidamente eliminados
el tamaño de los adipocitos y se producen cambios         por la enzima dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV).
asociados con dislipidemia discreta (32). Dichos          Las incretinas además de estimular la secreción
cambios por sí mismos son capaces de provocar             de insulina, suprimen la secreción de glucagon,
REB 30(1): 3-11, 2011 Tolerancia a la glucosa en personas mayores de 60 años                            9


    Figura 2. Curva de
    tolerancia a la glucosa
    en pacientes mayores
    de 60 años de edad.
    Personas entre 60 y
    70 años ( ♦ ) (n=46);
    entre 70 y 80 años
    (■ ) (n=61) y mayo-
    res de 80 años (▲  )
    (n=73). Sin diag-
    nóstico de DM, de la
    consulta del ISSSTE-
    Torreón, Coahuila. Se
    muestra el promedio
    y la desviación están-
    dar de los grupos. Se
    encontró una diferen-
    cia estadísticamente
    significativa según
    ANOVA de dos vías,
    con una p<0.001 en-
    tre las tres curvas.


lentifican el vaciamiento gástrico, reducen el         70 a 79 años con 61 y de 80 y más años con 73
consumo de alimentos, aumentan el tamaño y             sujetos. La determinación de la glucosa sérica se
funcionamiento de las células beta del páncreas        realizó por duplicado por el método de la glucosa
y aumentan la sensibilidad a la insulina, todo lo      oxidasa en un autoanalizador (Vitros 260 de Jo-
cual contribuye al aumento de la tolerancia a la       hnson y Johnson).
glucosa. A mayor edad se reduce la secreción de           Como se observa en la figura 2, en los tres
incretinas, lo que contribuye a reducir la secreción   grupos el pico máximo de glucosa se alcanzó a los
de insulina y la velocidad de respuesta al estimulo    30 minutos, con un valor promedio no mayor 180
de alimento (36) (Fig. 1).                             mg/dl. Del minuto 60 al 180 el área bajo la curva
                                                       de la tolerancia a la glucosa fue mayor en el gru-
                                                       po de mayores de 80 años (p<0.001). Asimismo
EFECTOS EN ANCIANOS DE MAYOR EDAD
                                                       se observa una ligera tendencia a tener valores
Los fenómenos indicados anteriormente van in-          mayores de dicha área en los sujetos de 70 a 79
crementando con la edad, lo que implica que los        años con respecto a los de menor edad, aunque al
fenómenos se acentúan a mayores edades es decir        minuto 180 los valores fueron semejantes en estos
sujetos con edades mayores de 80 años (37).            últimos dos grupos.
   En la figura 2 se muestran los resultados de un        Esta observación hace evidente que las diferen-
estudio efectuado por el Centro de Investigacio-       tes décadas de la edad manifiestan características
nes Biomédicas de la Facultad de Medicina de la        particulares y que el incremento de la edad está
Universidad Autónoma de Coahuila en la clínica         asociado invariablemente con mayores cambios
de geriatría del hospital del ISSSTE-Torreón, el       metabólicos y efectos sobre los diferentes fenó-
cual cuenta con una población de 60,000 dere-          menos anteriormente descritos. Sin embargo, es
chohabientes con un l7% de mayores de 60 años,         evidente que se debe de realizar más estudios en
mayor que el porcentaje nacional. Para el estudio      esta población para poder obtener conclusiones
se seleccionaron sujetos de 60 o más años, que         más profundas y poder hacer aproximaciones
acudieron a consulta externa de Geriatría, con         diagnósticas más precisas.
patologías diferentes a DM, no relacionadas con           Mientras esos estudios se realizan la implicación
síndromes o enfermedades metabólicas.                  clínica es recomendar no tomar como diabético o
   Se realizaron curvas de tolerancia a la glucosa     con riesgo de diabetes a los mayores de 80 años
a 180 personas no diabéticas entre 60 a 101 años       cuando se realice una prueba de tolerancia a la
de edad; ochenta fueron del sexo masculino (75.7       glucosa, ya que es necesario darles más tiempo
± 9.3 años) y 100 del sexo femenino (77.3 ± 9.6        para metabolizar la glucosa. Parece ser evidente
años). La población general se dividió de acuerdo a    que no es conveniente diagnosticar y tratar a los
su edad en grupos de 60 a 69 años con 46 sujetos,      pacientes mayores de 60 años con una matriz
10                           Garcia Salcedo JJ, Serrano Gallardo LB, Recio Vega R, Calderón Salinas JV


de comparación de individuos menores de 60
                                                      CONCLUSIONES
años y que el incremento con la edad en el área
bajo la curva de la tolerancia a la glucosa trae      Basado en la información que aquí se presenta es
consigo cambios que no han sido considerados          muy importante ser prudentes en el diagnóstico de
y que deben de ser estudiados, toda vez que           diabetes o prediebetes por la curva de la tolerancia
la población de adultos mayores se incrementa         a la glucosa, por lo que es necesario un análisis
constantemente. Es indispensable incrementar el       cuidadoso para clasificar a un paciente mayor de
número de trabajos en esta área, los cuales nos       60 años como intolerante a la glucosa o como
permitirán entender los mecanismos compensato-        resistente a la insulina. Evidentemente la visión
rios, de defensa y de ajuste que van apareciendo      diagnóstica en el paciente mayor de 60 años debe
con la edad, todo lo cual incidirá finalmente en      estar acompañado con un tratamiento farmacológi-
mejorar la calidad de vida, el diagnóstico y el       co adecuado, manejando los aspectos nutricionales
tratamiento del adulto mayor.                         e integrar un programa de entrenamiento físico,
                                                      lo último con la finalidad de incrementar la masa
                                                      muscular y reducir la acumulación de grasa.



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  • 1. REB 30(1): 3-11, 2011 3 TOLERANCIA A LA GLUCOSA EN PERSONAS MAYORES DE 60 AÑOS* José Javier Garcia Salcedo1, Luis Benjamin Serrano Gallardo1, Rogelio Recio Vega1 , José Victor Calderón Salinas2 1 Centro de Investigaciones Biomédicas, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Coahuila, Unidad Torreón. Gregorio A García 198 Sur, Torreón Coahuila, CP 27000. Correo electrónico: serranoluis@yahoo.com. 2 Departamento de Bioquímica, Centro de Investigación y Estudios Avanzados. jcalder@cinvestav.mx. RESUMEN PALABRAS Con frecuencia se asocia el incremento de la edad de la persona con la intolerancia a CLAVE: los carbohidratos, la resistencia a la insulina, el síndrome metabólico, la prediabetes Diabetes, y la diabetes. Haciendo parecer irremediable el incremento de la edad del individuo envejecimiento, y su asociación con esos estados metabólicos. Por otro lado las pruebas estándar metabolismo, para el diagnóstico son frecuentemente interpretadas con matrices de comparación resistencia de personas jóvenes, lo que genera la posibilidad de realizar diagnósticos erróneos a la insulina, y etiquetas incorrectas a los pacientes mayores de 60 años, que puede llevarlos receptores, incluso a estados hipoglicémicos. En el presente trabajo se revisan algunos cambios hormonas metabólicos que con respecto al metabolismo de carbohidratos se presentan en el envejecimiento, sus consecuencias, la forma como se pueden compensar y su relación con la tolerancia a la glucosa y la resistencia a la insulina. Así mismo se presenta los resultados de curvas de tolerancia a la glucosa en personas de 60 a 70 años, de 70 a 80 años y de mayores de 80 años y se analizan los cambios observados en las di- ferentes décadas de la vida, resaltando la importancia y necesidad de una evaluación individual, con patrones de acuerdo a la edad y con una visión integral del proceso de envejecimiento y los cambios metabólicos que en él acontecen. ABSTRACT KEY WORDS: Age increasing in people is frequently associated with carbohydrate intolerance, insu- Diabetes, lin resistance, metabolic syndrome, prediabetes and diabetes. It almost seems that elderly, these metabolic disturbances are inevitable with age increasing. By the other hand, metabolism, standard diagnostic tests are frequently misunderstood by making comparisons with insulin younger people increasing the possibility of a wrong diagnostic and a wrong label to resistance, 60 year old patients that can take them even to hypoglycemic states. In the present receptors, work, changes in metabolism related to changes on carbohydrate metabolism in hormones elderly are analyzed, the consequences, the ways to compensate this changes and the relationship with glucose intolerance and insulin resistance. Also, the results of glucose tolerance test curves in patients of ages from 60 to 70, 70 to 80 and 80 and older are presented, analyzing changes by decades, emphasizing the importance and necessity of an individual evaluation, using standards according to age and keeping in mind the process of elderly and metabolic changes that comes with it. intolerancia a la glucosa y la resistencia a la insu- INTRODUCCIÓN lina en personas de edad avanzada. Se llamará la En el presente trabajo se tratarán conceptos bá- atención sobre la necesidad de particularizar las sicos sobre el envejecimiento y la diabetes, se pruebas diagnósticas y la intervención terapéutica revisarán algunos mecanismos involucrados en la en pacientes de edad avanzada, sobre todo en lo *Recibido: 12 de noviembre de 2010 Aceptado: 2 de marzo de 2011
  • 2. 4 Garcia Salcedo JJ, Serrano Gallardo LB, Recio Vega R, Calderón Salinas JV que respecta al diagnóstico de diabetes y cambios edad y que dé herramientas a los responsables en la curva de tolerancia a la glucosa, que en estos de la atención a la salud; con el fin de establecer pacientes se puede considerar fisiológica y que fre- protocolos diagnósticos y terapéuticos que con- cuentemente etiqueta al paciente como diabético, sideren la condición de edad cuando el individuo sin llegar a serlo. Finalmente se presentan algunos sobrepasa los 60 años y más, aún en las siguientes datos originales, que muestran de forma gráfica el décadas de la vida. En el entendido de que en cada comportamiento de la curva de la tolerancia a la una de las siguientes etapas de la vida se definen glucosa en diferentes edades de adultos mayores. elementos particulares a considerar en la inciden- cia de enfermedades, el deterioro de funciones, la fisiología, el metabolismo, la inmunología y toda PREVALENCIA DEL ENVEJECIMIENTO la gama de elementos que se modifican durante Existe un notable cambio en la estructura pobla- el envejecimiento. Todo lo cual impactará en una cional, que se debe al control de la natalidad y al cinética y una dinámica particular a nutrientes, incremento en la calidad de atención a la salud, fármacos y tóxicos; con patrones específicos en lo que aumenta la esperanza de vida. El envejeci- las constantes y los valores de referencia de las miento de la población es uno de los cambios más pruebas bioquímicas, las fisiológicas, los exámenes notables en el mundo y al cambiar el perfil de salud- de gabinete o el laboratorio de imágenes; lo que enfermedad en la población general, se plantean hace necesario un diagnóstico particular e indivi- grandes retos en la planeación, instrumentación y dual que considere la edad mayor de 60 años y aplicación de las políticas de salud. Lo anterior in- las siguientes décadas de la vida, para mejorar la crementa la frecuencia de enfermedades crónicas- atención del paciente en esta circunstancia. degenerativas, desplazando la carga principal de morbi-mortalidad de los grupos jóvenes a los de MODIFICACIÓN DEL METABOLISMO POR LA edad más avanzada (1). EDAD En 1995 había 371 millones de ancianos en el mundo, lo que representaba al 6% de la población El metabolismo cambia con la edad y es carac- total. Para el 2002 la cifra ascendió a 629 millones, terísticamente diferente después de los 60 años, calculándose que para el 2050, serán 2000 millo- haciéndose en general más lento, con menor capa- nes de ancianos, que representaría el 21% de la cidad de digestión y asimilación de macro y micro- población (1). nutrientes; con diferentes tasas de distribución de En el México de 1950 la población de 60 años metabolitos en sangre, reducción del metabolismo o más fue de 5.6% de la población total, para hepático y de los sistemas glandulares, lo que 1990 del 6.2%, calculándose que es del 7.3% a implica menos concentración de hormonas circu- finales de 2010 y será del 12.6% para el 2030, lantes, adicional a la disminución de receptores y esto representa pasar de 5,016,000 ancianos en de sistemas de transducción intracelulares y una el 1990 a 17,404,000 en el 2030, casi 3.5 veces menor respuesta metabólica de las células blanco. más ancianos en 40 años (2, 3). A la par que las alteraciones metabólicas se pre- El incremento en la esperanza de vida y la in- senta una menor capacidad respiratoria y del siste- versión de la pirámide poblacional plantea retos ma inmunológico; aunado a que también se tiene impresionantes no solo para los sistemas guberna- un incremento en la resistencia vascular periférica mentales de salud, economía, finanzas, seguridad con incrementos de la presión arterial y finalmente y desarrollo social y planeación, sino también para también se presenta una reducción en los procesos la propia convivencia y estabilidad de la estructura de detoxificación y de excreción (4, 5, 6). social, implicando la necesidad de grandes ajustes A los aspectos metabólicos se debe de agregar a la estructura social, familiar y personal (2). la reducción del ejercicio y de la movilidad en ge- De igual forma es necesario un enfoque más neral, así como modificación de aspectos emotivos, amplio e integral, hasta ahora escasamente em- afectivos y cognoscitivos, que puede conllevar a pleado para poder hacer frente desde el punto de modificaciones de hábitos dietéticos y rutinas ali- vista del diagnóstico y del tratamiento a esa franja menticias (6, 7). de población que frecuentemente es tratada dentro Todas las modificaciones anteriormente seña- de los grandes promedios poblacionales de adultos, ladas pueden ocurrir dentro de rangos fisiológicos sin las consideraciones y ajustes necesarios (4). normales para esa edad y que no pocas veces se Por lo anterior, es indispensable empezar a ha interpretado por los profesionales de la salud realizar y difundir estudios farmacológicos y diag- y por la población en general, como un deterioro nósticos que permitan hacer consciencia de las patológico, viendo a la vejez como una enfermedad diferencias que se presentan en personas de mayor irremediable y frecuentemente intratable (8).
  • 3. REB 30(1): 3-11, 2011 Tolerancia a la glucosa en personas mayores de 60 años 5 Para complicar lo anterior, se suman la escasa tes 20 años, los diez países con mayor prevalencia información, el reducido número de especialis- son: India, China, Estados Unidos, Rusia, Japón, tas en geriatría y la insuficiente información de Brasil, Indonesia, Pakistán, México y Ucrania (9). la visión geriátrica en las carreras de medicina, La DM afecta aproximadamente a 15.7 millones enfermería, bioquímica clínica y psicología, solo de personas en los Estados Unidos, de estas 10.3 por mencionar algunas de las áreas involucradas, millones han sido diagnosticadas, pero unos 5.4 y qué decir de las especialidades médicas que no millones desconocen que tienen la enfermedad. tienen contenidos programáticos al respecto de la Nuestro país se encuentra entre los de mayor vejez desde un punto de vista fisiológico y meta- número de casos registrados a nivel mundial, la bólico, o sea desde la visión de un individuo con perspectiva futura señala que se mantendrá el características particulares. Lo que provoca que la incremento en la cantidad de diabéticos. México vejez se conecte inexorablemente con la visión de ocupó el decimo lugar en diabéticos en 1995 a nivel enfermedad y lo más grave de enfermedad incura- mundial y se calcula que para el 2025 ocupará el ble, como los profesionales involucrados manejan séptimo lugar, con 12 millones de personas dia- y mencionan con frecuencia. béticas (3). Si la visión de la vejez como un proceso fisiológi- Para 1990 el Instituto Mexicano del Seguro Social co no se ha alcanzado, tampoco las enfermedades (IMSS) reportó que de su población general aten- asociadas con la vejez, tales como la hipertensión, dida, la DM ocupó el primer lugar en morbilidad, el la diabetes, la artritis, las vasculitis y la arterioes- tercero en demanda de consulta y el sexto en la ne- clerosis; las cuales se tratan con una visión de un cesidad de incapacidades. Cada hora la DM provoca paciente particular y en una condición particular, la muerte de 5 mexicanos, en 2002 cerca de 50 mil aplicando tratamientos estándar, sin particulari- mexicanos fallecieron a causa de la DM (11). zación o consideraciones especificas y llegando al El costo anual del tratamiento de una persona extremo de no aplicar alguna medida terapéutica, con DM va de 2 a 4 millones de pesos mexicanos, pensando en que no hay justificación debido a la en esto se incluye la compra de medicamentos, 9 expectativa de vida del paciente afectado. glicemias en el laboratorio, 156 monitoreos con Debido al envejecimiento poblacional observa- glicemia capilar, 12 consultas con el médico gene- do, es importante explorar cuáles son las patolo- ral, 2 consultas con el especialista y una batería gías prevalentes, relacionadas o inducidas por la de exámenes de laboratorio. Una vez que existen edad, y así proponer medidas para su prevención, complicaciones el costo de atención anual se in- detección oportuna y tratamiento específico o ge- crementa de 7 a 14 millones de pesos (3). neral. La incidencia de DM aumenta con la edad y En 1997 las principales causas de mortalidad debido al aumento progresivo del índice de en- en México para los adultos mayores de 65 años vejecimiento mundial se espera un incremento fueron las enfermedades del corazón, el cáncer y la cada vez mayor de ancianos con este problema, diabetes mellitus (DM) (3). La DM es una enferme- En este sentido, entre los 60 y 70 años de edad la dad que se puede prevenir o retardar su aparición, prevalencia mundial de la DM fue del 10%, entre además, detectada y tratada oportunamente los los 70 y 80 años del 12% y en mayores de 80 riesgos de enfermedades cardiovasculares dismi- años del 17% (13). Para México, la OMS reportó nuyen (9, 10, 11). una prevalencia del 6.7% en la población de 60 a En este marco de ideas, uno de los grandes 64 años, del 18.7% en la de 65 a 69 años y del problemas que se presenta cuando se diagnostica 24.4% en los mayores de 70 años de edad (1). la diabetes en el adulto mayor de 60 años es en Las complicaciones de la DM más frecuente- relación a su tratamiento, en los cuales en la mayo- mente reportadas en México son: 1) la retinopatía ría de las veces se aplican criterios de diagnóstico diabética; registrada en el 50% de las personas estándares, aplicables para personas de menor después de 10 años del diagnóstico de DM, y en edad, los cuales pueden ser erróneos (12). el 80% después de 20 años de su diagnóstico, 2) las alteraciones vasculares periféricas, en donde en adultos de entre 20 y 74 años de edad la DM PREVALENCIA Y MORTALIDAD DE LA DM es la responsable del 50% de las amputaciones no La DM representa uno de los grandes problemas traumáticas, y 3) las complicaciones renales, que de salud pública en el mundo y en México no es la van desde daño renal crónico hasta insuficiencia excepción. El reporte de 140 países de la Federa- renal crónica; dichas complicaciones son las más ción Internacional de Diabetes considera que hay costosas dentro de la patología de la DM, debido a 300 millones de personas con diabetes mellitus y se los tratamientos prolongados, que incluyen diálisis espera que aumente a 500 millones en los siguien- peritoneal, hemodiálisis y trasplante renal (9).
  • 4. 6 Garcia Salcedo JJ, Serrano Gallardo LB, Recio Vega R, Calderón Salinas JV DIAGNÓSTICO DE LA DM RESISTENCIA A LA INSULINA EN EL ENVE- JECIMIENTO El diagnóstico de la DM se realiza habitualmente mediante la determinación de las concentraciones Se conoce que debido a la disminución de la tole- de glucosa en ayuno, se refuerza con la evaluación rancia a la glucosa por el envejecimiento, existen de glucosa postprandial y la curva de tolerancia a modestos pero constantes incrementos de glucosa la glucosa (13). Refiriéndose a esta última como en sangre, valores por encima de los encontra- la mejor prueba para el correcto diagnóstico de dos en personas jóvenes no diabéticos (16). Los DM, incluso por encima de la determinación de cálculos predicen, que por cada 10 años a partir glucosa en ayuno (14). Los criterios aceptados de los 60 años de edad la curva de tolerancia a la internacionalmente para el diagnóstico de la glucosa se incrementa hasta 5.3 mg/dl. Asimismo, diabetes, independientemente de la edad de las la glucosa postprandial se incrementa en el orden personas, son los siguientes: glucosa sanguínea de 1 a 5 mg/dl por década de vida a partir de los en ayuno de 8 horas mayor de 126 mg/dl (7.0 60 años (17). En el caso de la insulina plasmática mmol/l), glicohemoglobina (A1C) mayor de 6.5%, los resultados son contradictorios. Si bien en la glucosa en plasma mayor de 200 mg/dl (11.1 mayoría de los estudios con adultos mayores se en- mmol/l) a las 2 horas en una curva de tolerancia cuentra una secreción de insulina normal, algunos a la glucosa oral (75 g glucosa anhidra disuelta autores han encontrado incremento y otros auto- en agua), paciente con síntomas de hiperglice- res encuentran reducción de la concentración de mia o crisis hiperglicémica y una concentración insulina en curvas de tolerancia a la glucosa (oral de glucosa en plasma mayor a 200 mg/dl (11.1 o intravenosa). Aunque la mayoría de los autores mmol/l). coinciden que independientemente de las concen- En pacientes mayores de 60 años la glucosa traciones plasmáticas de insulina encontradas en postprandial se incrementa y puede ser discreta- los pacientes mayores de 60 años, el fenómeno mente mayor (10 a 15% a las dos horas) que los metabólico que siempre se encuentra asociado es indicadores normales. De igual forma, la curva de la reducción de la sensibilidad a la insulina de tipo tolerancia a la glucosa incrementa sus valores y postreceptor (18). con frecuencia se corre a la derecha, mostrando Estudios con pacientes mayores de 60 años bajo un comportamiento similar al de los pacientes pre- infusión euglicémica muestran una clara reducción diabéticos o diabéticos. Por lo cual, con frecuencia en la remoción de glucosa sanguínea, que va del se interpretan erróneamente estos valores en los 25% hasta el 39%. Dichos estudios muestran adultos mayores aplicándose parámetros similares además una notable reducción en la entrada de entre ambos grupos. Esta situación encontrada glucosa al hígado. En cambio, se observan simi- en el paciente mayor de 60 años regularmente se lares concentraciones de insulina y de unión de la refiere como una alteración común o normal (14, insulina a su receptor. Lo anterior indicando que 15, 16). Es decir que en múltiples ocasiones, al las personas mayores de 60 años tienen defectos paciente mayor de 60 años se le hace el diagnós- postreceptor de insulina, es decir, alteraciones en tico de DM o de paciente prediabético, sin que esto los sistemas de transducción de señales acopla- llegue a ser cierto. dos al receptor de insulina y responsables de los A consecuencia del diagnóstico incorrecto, efectos periféricos (19). Estos resultados pueden el paciente puede ser etiquetado para fines de explicar el desplazamiento a la derecha de la curva tratamiento y de servicio social como diabético de tolerancia a la glucosa, es decir la intolerancia y frecuentemente se le pueden establecer trata- a los carbohidratos (20) (Fig. 1). Otro factor que mientos, que en el menor de los casos pueden se debe de considerar es el cambio en el proceso ser inútiles, costosos y molestos, pero que en de compartamentalización de receptores y trans- ocasiones pueden causar daños secundarios. portadores. El envejecimiento aumenta la inter- Entre los daños secundarios del tratamiento se nalización (translocación) de los receptores de encuentran alteraciones gastrointestinales, hipo- insulina en vesículas del citoplasma, lo que resulta glicemias entre los alimentos, así como síntomas en menos receptores en la membrana celular y neurológicos y vasculares; lo anterior, alterando por lo tanto menor acción de la insulina para los metabólica y psicológicamente al paciente sin que efectos metabolicos de la insulina incluyendo los esté plenamente justificado. En esta situación, tranportadores de glucosa, lo que lleva a tener el concentrase exclusivamente en el tratamiento menores captaciones de glucosa y mostrarse como se pueden dejar a un lado medidas para forta- resistente a la insulina e intolerante a la glucosa, lecer el metabolismo y la fisiología general del como se ha mostrado en adipocitos de rata (20, paciente. 21).
  • 5. REB 30(1): 3-11, 2011 Tolerancia a la glucosa en personas mayores de 60 años 7 gunos autores piensan que la lenta respuesta del páncreas se manifiesta en personas que no logran compensar el proceso secretorio con las incretinas y otros mecanismos fisiológicos, y que entran en marcha en el adulto sano mayor de 60 años (24) (Fig. 1). DESTRUCCIÓN DE LA INSULINA EN EL ENVE- JECIMIENTO Diferentes estudios han mostrado que en la fase temprana de la curva de tolerancia a la glucosa la concentración de insulina en plasma se comporta de manera similar entre individuos jóvenes y ma- yores de 60 años, mientras que en la segunda fase (fase tardía) se presenta una menor concentración de la insulina plasmática en personas mayores de 60 años. Lo anterior parece indicar un incremento de la captura hepática y por ende la degradación de la insulina, lo que conlleva a hipoinsulinemia en la fase tardía de la curva de tolerancia a la glucosa, con ello alargando la curva y extendiéndola hacia la derecha, aunque sin aumento en la concentración total de glucosa (25). Una explicación más general del comportamien- to de los niveles de insulina en plasma y la curva de tolerancia a la glucosa puede plantear que cuando los cambios postreceptor son discretos las personas Figura 1. El esquema presenta un resumen ilustrativo mayores de 60 años tienen pruebas parcialmen- de los principales cambios propuestos en el envejeci- miento y su relación con la intolerancia a la glucosa. te compatibles con intolerancia a la glucosa y se Las flechas muestran el incremento o la reducción de la comportan como normoinsulinémicos. En estas actividad indicada. Glut4: transportador de glucosa 4, personas hay un incremento de las concentraciones dependiente de insulina. RI: Receptor de insulina. de glucosa y desplazamiento poco significativo en la curva de tolerancia a la glucosa; sin embargo si las alteraciones postreceptor son más intensas y se desarrolla hiperinsulinemia se puede tener, EL PÁNCREAS Y LA SECRECIÓN DE INSULINA además del incremento de las concentraciones de EN EL ENVEJECIMIENTO glucosa, un claro desplazamiento a la derecha de Otros autores han tratado de explicar la reducción la curva de tolerancia a la glucosa y una reducción de la tolerancia a la glucosa en el envejecimiento de la máxima acción de la insulina (17). por la reducción en la secreción de la insulina de- bido al envejecimiento metabólico del páncreas y LA DIETA, EL METABOLISMO DE CARBOHI- la reducción en el número, el tamaño y la función DRATOS Y EL ENVEJECIMIENTO de la célula beta-pancreática (22). Se han descrito como hallazgos de envejecimiento en el páncreas Diversos estudios han mostrado que la disminu- la formación de quistes no funcionales, incremento ción de la tolerancia a la glucosa y la presencia de en la precipitación de proteínas y fibrosis, tendencia resistencia a la insulina debida al envejecimiento a la calcificación, disminución en la formación de se pueden asociar a otros cambios derivados del bicarbonato, amilasa y pancreozimina (23). Todo propio envejecimiento; por ejemplo, la dieta, los parece indicar que el funcionamiento de la estruc- micronutrientes, la acumulación de grasa, la acti- tura membranal y el citoesqueleto de la célula vidad física y el estado hormonal (26). pancreática están dañados en el páncreas de los La dieta de las personas mayores de 60 años ancianos (22, 24). por lo general es baja en carbohidratos complejos Evidentemente la respuesta del páncreas a la con alto contenido calórico y alto índice glicémico, carga de glucosa plasmática puede estar reducida lo que induce fácilmente cambios en la curva de en las personas mayores de 60 años, aunque al- tolerancia a la glucosa. Comportamiento semejante
  • 6. 8 Garcia Salcedo JJ, Serrano Gallardo LB, Recio Vega R, Calderón Salinas JV al que se muestra cuando se tiene intolerancia a resistencia a la insulina asociada a efectos postre- los carbohidratos. En sujetos jóvenes, dietas con ceptor, ya que no se han observado cambios en el bajas concentraciones de carbohidratos inducen número de receptores a insulina en adipocitos, rela- alteraciones de la curva de tolerancia a la gluco- cionados con la edad o con la acumulación de grasa. sa compatible con intolerancia a carbohidratos, Esta asociación del incremento de la cantidad de fenómeno posiblemente asociado con una reduc- grasa y la intolerancia a la glucosa ha mostrado una ción en la secreción de incretinas intestinales que mayor correlación con la acumulación de la grasa potencian la secreción y acción de la insulina. La visceral abdominal (33). Un problema adicional lo curva de tolerancia a la glucosa regresa a sus constituye la reducción de la masa muscular cor- parámetros normales después de regularizar la poral que se presenta en la vejez, la cual genera dieta (27). una notable reducción de la utilización de glucosa El cromo en la dieta del adulto mayor de 60 años y la consecuente intolerancia a los carbohidratos. es un factor importante a considerar, ya que con la edad la absorción del cromo se reduce. La reduc- HORMONAS ción de cromo en el organismo provoca resistencia a la insulina e intolerancia a la glucosa, ya que el La edad también trae consigo un cambio en la re- cromo participa en la utilización de los carbohidra- gulación de las hormonas, entre ellas, la hormona tos en las células. Por lo anterior, el suplementar del crecimiento, el glucagon, la somatostatina, los cromo en la dieta de los adultos mayores de 60 corticoesteroides y los andrógenos. Los cambios años hace que la curva de tolerancia a la glucosa hormonales van desde deficiencias, aumentos o regrese a valores similares a la de personas jóvenes efectos compensatorios que pueden incidir en la (28). secreción de la insulina, la sensibilidad periférica a insulina y la utilización de carbohidratos (34). La reducción en la concentración de andrógenos LA ACTIVIDAD FÍSICA con la edad se asocia con fallas en la tolerancia a Una vida sedentaria favorece la presencia de la los carbohidratos. Se ha observado que cuando resistencia a la insulina, intolerancia a los carbo- se administran andrógenos gonadales o adrena- hidratos y la aparición temprana de la DM. Por el les en hombres mayores de 60 años tratados con contrario, la actividad física tiene un efecto protec- testosterona y en mujeres mayores de 60 años tor sobre estos mecanismos. Independientemente tratadas con dehidroepiandrosterona la tolerancia de la edad, el incremento en la actividad física a los carbohidratos es recuperada (34). aeróbica incrementa la habilidad de la insulina para Existe también un conjunto de hormonas poco promover la entrada y utilización de la glucosa, es estudiadas, llamadas incretinas (BIP y GIP-1); por ello que la reducción de la actividad física de los éstas son secretadas en el tracto gastrointestinal individuos mayores de 60 años contribuye, sin lugar y por efecto de los alimentos ingeridos (princi- a duda, a incrementar la intolerancia a la glucosa y palmente los ricos en carbohidratos y grasas) la resistencia a la insulina. En este sentido, se ha estimulan la secreción de insulina. Las incretinas observado que los oficinistas mayores de 60 años pertenecen a una superfamilia de péptidos deri- tienen mayor resistencia a la insulina e intoleran- vados del procesamiento secundario de péptidos cia a la glucosa que los obreros (físicamente más asociados con glucagon. El GIP (del inglés Glucose- activos) de la misma edad. Por el contrario atletas dependent Insulinotropic Polypeptide) denominado jóvenes y mayores de 60 años muestran similar inicialmente péptido gastico inhibidor y posterior- tolerancia a la glucosa (29). La intolerancia a los mente polipéptido insulinotrópico dependiente carbohidratos puede ser compensado, por lo menos de glucosa es un péptido de 42 aminoácidos que en parte, por el entrenamiento físico rutinario (30). se deriva de su precursor ProGIP y el GLP-1 (del Encontrándose que hay una relación directa entre inglés Glucagon Like-Peptide-1) llamado péptido la máxima capacidad aérobica con la normalización 1 similar al glucagon es un péptido de 31 aminoá- de la curva de tolerancia a la glucosa (31). cidos y se deriva directamente de proglucagón (35). La secreción de GIP se realiza en el duodeno y el yeyuno proximal en las llamadas células K y ACUMULACIÓN DE GRASA Y REDUCCIÓN DE el GLP-1 es secretado por las células L en íleon y MASA MUSCULAR colon. Las incretinas tienen receptores específicos En la vejez se incrementa la acumulación de grasa, en diferentes células y son rápidamente eliminados el tamaño de los adipocitos y se producen cambios por la enzima dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV). asociados con dislipidemia discreta (32). Dichos Las incretinas además de estimular la secreción cambios por sí mismos son capaces de provocar de insulina, suprimen la secreción de glucagon,
  • 7. REB 30(1): 3-11, 2011 Tolerancia a la glucosa en personas mayores de 60 años 9 Figura 2. Curva de tolerancia a la glucosa en pacientes mayores de 60 años de edad. Personas entre 60 y 70 años ( ♦ ) (n=46); entre 70 y 80 años (■ ) (n=61) y mayo- res de 80 años (▲ ) (n=73). Sin diag- nóstico de DM, de la consulta del ISSSTE- Torreón, Coahuila. Se muestra el promedio y la desviación están- dar de los grupos. Se encontró una diferen- cia estadísticamente significativa según ANOVA de dos vías, con una p<0.001 en- tre las tres curvas. lentifican el vaciamiento gástrico, reducen el 70 a 79 años con 61 y de 80 y más años con 73 consumo de alimentos, aumentan el tamaño y sujetos. La determinación de la glucosa sérica se funcionamiento de las células beta del páncreas realizó por duplicado por el método de la glucosa y aumentan la sensibilidad a la insulina, todo lo oxidasa en un autoanalizador (Vitros 260 de Jo- cual contribuye al aumento de la tolerancia a la hnson y Johnson). glucosa. A mayor edad se reduce la secreción de Como se observa en la figura 2, en los tres incretinas, lo que contribuye a reducir la secreción grupos el pico máximo de glucosa se alcanzó a los de insulina y la velocidad de respuesta al estimulo 30 minutos, con un valor promedio no mayor 180 de alimento (36) (Fig. 1). mg/dl. Del minuto 60 al 180 el área bajo la curva de la tolerancia a la glucosa fue mayor en el gru- po de mayores de 80 años (p<0.001). Asimismo EFECTOS EN ANCIANOS DE MAYOR EDAD se observa una ligera tendencia a tener valores Los fenómenos indicados anteriormente van in- mayores de dicha área en los sujetos de 70 a 79 crementando con la edad, lo que implica que los años con respecto a los de menor edad, aunque al fenómenos se acentúan a mayores edades es decir minuto 180 los valores fueron semejantes en estos sujetos con edades mayores de 80 años (37). últimos dos grupos. En la figura 2 se muestran los resultados de un Esta observación hace evidente que las diferen- estudio efectuado por el Centro de Investigacio- tes décadas de la edad manifiestan características nes Biomédicas de la Facultad de Medicina de la particulares y que el incremento de la edad está Universidad Autónoma de Coahuila en la clínica asociado invariablemente con mayores cambios de geriatría del hospital del ISSSTE-Torreón, el metabólicos y efectos sobre los diferentes fenó- cual cuenta con una población de 60,000 dere- menos anteriormente descritos. Sin embargo, es chohabientes con un l7% de mayores de 60 años, evidente que se debe de realizar más estudios en mayor que el porcentaje nacional. Para el estudio esta población para poder obtener conclusiones se seleccionaron sujetos de 60 o más años, que más profundas y poder hacer aproximaciones acudieron a consulta externa de Geriatría, con diagnósticas más precisas. patologías diferentes a DM, no relacionadas con Mientras esos estudios se realizan la implicación síndromes o enfermedades metabólicas. clínica es recomendar no tomar como diabético o Se realizaron curvas de tolerancia a la glucosa con riesgo de diabetes a los mayores de 80 años a 180 personas no diabéticas entre 60 a 101 años cuando se realice una prueba de tolerancia a la de edad; ochenta fueron del sexo masculino (75.7 glucosa, ya que es necesario darles más tiempo ± 9.3 años) y 100 del sexo femenino (77.3 ± 9.6 para metabolizar la glucosa. Parece ser evidente años). La población general se dividió de acuerdo a que no es conveniente diagnosticar y tratar a los su edad en grupos de 60 a 69 años con 46 sujetos, pacientes mayores de 60 años con una matriz
  • 8. 10 Garcia Salcedo JJ, Serrano Gallardo LB, Recio Vega R, Calderón Salinas JV de comparación de individuos menores de 60 CONCLUSIONES años y que el incremento con la edad en el área bajo la curva de la tolerancia a la glucosa trae Basado en la información que aquí se presenta es consigo cambios que no han sido considerados muy importante ser prudentes en el diagnóstico de y que deben de ser estudiados, toda vez que diabetes o prediebetes por la curva de la tolerancia la población de adultos mayores se incrementa a la glucosa, por lo que es necesario un análisis constantemente. Es indispensable incrementar el cuidadoso para clasificar a un paciente mayor de número de trabajos en esta área, los cuales nos 60 años como intolerante a la glucosa o como permitirán entender los mecanismos compensato- resistente a la insulina. Evidentemente la visión rios, de defensa y de ajuste que van apareciendo diagnóstica en el paciente mayor de 60 años debe con la edad, todo lo cual incidirá finalmente en estar acompañado con un tratamiento farmacológi- mejorar la calidad de vida, el diagnóstico y el co adecuado, manejando los aspectos nutricionales tratamiento del adulto mayor. e integrar un programa de entrenamiento físico, lo último con la finalidad de incrementar la masa muscular y reducir la acumulación de grasa. REFERENCIAS 1. OMS. Segunda Asamblea Mundial sobre el 9. International Diabetes Federation (2009) Envejecimiento. Madrid España del 18- 12 de Diabetes Atlas at the 20th World Diabetes Abril, 2002. Congress in October 2009. Montreal, Canada. http://inmayores.mides.gub.uy/innova- http://www.diabetesatlas.org/. Accessed portal/file/1625/1/Plan%20Internacio- february 2011. nal%20de%20Madrid%20sobre%20 10. Kuri Morales P, Vargas Cortés M, Juárez Ver- Envejecimiento%2C%202002.pdf. gara P (2001) La Diabetes en México. Direc- 2. Ham Ch R (1993) México: País en proceso ción General de Epidemiología SSA. Period- de envejecimiento. Comercio Exterior México ismo de Ciencia y Tecnología. Investigación y 3(7):688-696. Desarrollo. México. 3. SSA (2007) Dirección General de Estadística 11. IMSS Guía Diagnóstica Terapéutica. Diabe- e Informática. Mortalidad. Información Téc- tes Mellitus tipo 2. Rev. Med. IMSS. 2009; nica. México. 313-336. http://www.imss.gob.mx/NR/ http://www.inegi.gob.mx/inegi/conteni- rdonlyres/DEB03CD4-53C6-423C-8F89- dos/espanol/prensa/contenidos/estadisti- 1F5CF03C2188/0/GERDiabetesMellitusTipo2. cas/2007/cancer07.pdf. pdf 4. Hazzard WR, Blass JP, Ettinger WH, Halter 12. Andres R (1971) Aging and Diabetes. Med JB, Ouslander J (1999) Principles of Geriatric Clin North Am 55(4):835-86. Medicine and Gerontology. Fourth Edition. 13. Ham’s JB, Harris WC, Knowler WC, Bennett McGraw Hill. New York pp. 876. PH (1987) Prevalence of Diabetes and im- 5. Halter JB. Carbohydrate Metabolism. En Hand- paired glucose tolerance and plasma glucose book of Physiology Aging. Bethesda M.D. Am J levels in US Population. Diabetes 36:523- Physiol Soc 1995, sect 11. Capt 7 pp 119-145. 534. 6. United Nations. Problems of the elderly and 14. Saaristo T, Peltonmen M, Lindstrom S, Saaris- the aged Draft programmed and arrange- koski L, Sundvall J, Eriksson JG, Tuomilehto J ments for the World Assembly on The Elderly (2005) Cross sectional evaluation of the fin- Report The Secretary General. New York. ish Diabetes Risk Score: a tool to identify un- U.N. 1980 Document A/35/130. detected type 2 diabetes, abnormal glucose 7. Kevin K, Velkoff VA. American Ageing World tolerance and metabolic syndrome. Diab Vasc (2001) International Population Reports. Dis Res 2(2):67-72. Issue. Nov, US. Department of Health and 15. Richard JL, Sultan A, Dauses JP, Vanneream Human Services National Institute of Health, D, Parer-Richard C (2002) Diagnosis of dia- National Institute of Ageing. betes mellitus and intermediate glucose ab- 8. Halter JB (1995) Aging and carbohydrate me- normalities in obese patients based on ADA tabolism. Handbook of Physiology. En Masoro (1997) and WHO (1985). Criteria Diab Med E.J. Ed. New York. Oxford University Pres. 19(4): 292-9.
  • 9. REB 30(1): 3-11, 2011 Tolerancia a la glucosa en personas mayores de 60 años 11 16. Decode Study Group (2003) Age and Sex glucose stimulated insulin response in 65 specific prevalence of diabetes and impaired years olds. J Gerontol 48(4):122-127. glucose regulation in European Cohorts 27. Iozzo P. Becker-Nielsen H, Laakso M, Smith 26(1):61-69. U. Yki-Järvinen H, Ferrannini E (1999) In- 17. Kanaya AM, Wassel Fry CL, de Rekeneire N, dependent influence of age basal on insulin Shorr RI, Scwartz AV, Goodpaster BH, Neu- secretion in non diabetic humans. J Clin En- man AB, Harris T, Banet Connos E (2005) docrionol Metab 84:863-868. Predicting the development of diabetes in 28. Festa A, D´Agostino R Jr, Hanley AJG, Karter older adults: the derivation and validation of a AJ, Saad MF, Haffner SM (2004) Differences prediction rule. Diabetes Care 28(2):404-408. in insulin Resistance in Non diabetic subjects 18. Fuchigami M, Nakano H, Oba K, Metori B with isolated impaired glucose tolerance or (1994) Oral glucose tolerance test using a isolated impaired fasting glucose. Diabetes continuous blood sampling technique for 53:1549-1555. analysis of blood glucose curve. Nipon Ronen 29. Krishnan RK, Hernandez JM, Williamson DL Igakki Zasshi 31(7): 518-24. (1998) Age related differences in the pancre- 19. Nozaki T (2001) Pancreatic b cell function and atic ß cell response to hyperglycaemia after glucose in elderly subjects with glucose intol- eccentric exercise AM J Physol: (Endocrinol- erance. Nippon Ika DaDaigaku Zassi 52(5): Metab 38):E 463. 223-227. 30. Raeven G (2003) Age and glucose intoler- 20. Serrano R, Villar M, Gallardo N, Carrascosa ance, effect of fitness and fatness. Diabetes JM, Martinez C, Andrés A (2009) The effect of Care 26(2):539-40. aging on insulin signalling pathway is tissue 31. Baker LD, Frank LL, Foster-Schubert K, dependent: central role of adipose tissue in Green PS, Wilkinson CW, McTiernan A, Cho- the insulin resistance of aging. Mech Ageing lerton BA, Plymate SR, Fishel MA, Watson Dev 130(3):189-97. GS, Duncan GE, Mehta PD, Craft S (2010) 21. Villar M, Serrano R, Gallardo N, Carrascosa Aerobic exercise improves cognition for older JM, Martinez C, Andrés A (2006) Altered adults with glucose intolerance, a risk fac- subcellular distribution of IRS-1 and IRS-3 tor for Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis is associated with defective Akt activation 22(2):569-79. and GLUT4 translocation in insulin-resistant 32. Walton C, Godsland IF, Prouder AJ (1992) old rat adipocytes. Biochim Biophys Acta Evaluation of four mathematical models of 1763(2):197-206. glucose and insulin dynamics with analysis of 22. Semba RD, Beck J, Sun K, Egan JM, Carlson effects of age and obesity. Am J Physiol (En- OD, Varadhan R, Ferrucci L (2010) Relation- docrinol Metab 25):E 755. ship of a dominant advanced glycation end 33. Van Pelt RE, Jankowski CM, Gozansky WS, product, serum carboxymethyl-lysine, and Wolfe P, Schwartz RS, Kohrt WM (2011) Sex abnormal glucose metabolism in adults: The differences in the association of thigh fat and Baltimore longitudinal study of aging. The metabolic risk in older adults. Obesity 19, Journal of Nutrition, Health & Aging Vol 14 422-428. (7):507-13. 34. Oba K, Nakano H, Okasaki K (1996) Mild glu- 23. Elhai D, Muller DC, Egan JM, Andres R, Veld- cose intolerance in the elderly. Nippn Rinsho hyvist J, Menelly GS (2002) Glucose toler- 54(10): 2773-8. ance, glucose utilization and insulin secretion 35. Creutzfeldt W (2005) The [pre-] history of in ageing. Norvartis Found Symp 222-224 the incretin concept. Regul Pept 128: 87–91. discussion 246-9. 36. Basu R, Breda E, Oberg AL, Powell CC, Man 24. Chen M, Bergman RN, Pacini G, Porte D Jr Chiara D, Basu A, Vittone JL, Klee GG, Arora (1985) Pathogenesis of age related glucose P, Jensen MD, Toffolo G, Cobelli C, Rizza RA intolerance in man: Insulin resistance and (2003) Mechanisms of the Age-Associated decreased beta cell function. J Clin Endocrinol Deterioration in Glucose Tolerance. Contribu- Metab 60(1):13-20. tion of Alterations in Insulin Secretion, Action 25. Pacini G, Beccaro F, Valerio A (1996) Reduced and Clearance. Diabetes 52, 52:1738–1748. b cell secretion and insulin hepatic extraction 37. Davidson MB (1979) The effect of aging on in healthy elderly subjects. J Am Geriatr Soc carbohydrate metabolism: a view of the Eng- 38:1283. lish Literature and practical approach to the 26. Bourney RE, Kahrt WM, Kirwan JP (1993) diagnosis of Diabetes Mellitus in the elderly. Relationship between glucose tolerance and Metabolism 28: 688-705.