Mecanismo de acción y principales inhibidores.

1. INHIBIDORES DE DPP4

2. Principales defectos fisiopatológicos
en la diabetes tipo 2
Kahn CR, Saltiel AR. In: Kahn CR et al, eds. Joslin’s Diabetes Mellitus. 14th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:145–168.
Producción
hepática
de glucosa
Resistencia
a la insulina
Captación de
glucosa
Insulina
(célula β)
Hígado
Hiperglucemia
Músculo
Tejido
adiposo
Disfunción de las células de los islotes
Glucagón
(célula α)
Páncreas

3. EL SISTEMA DE INCRETINAS
Se ha observado que la administración oral de glucosa produce 50 –
70 % mas de secreción de insulina cuando se compara con una
dosis equivalente intravenosa. A este fenómeno se le llama EFECTO
INCRETINA. Y es causado por dos hormonas:
(GIP) poli péptido insulinotropico dependiente de glucosa
(GLP-1) péptido similar al glucagon -1

4. Las incretinas regulan la insulina y el glucagón para reducir
la glucemia durante la hiperglucemia
Liberación de
hormonas del
intestino:
incretinas*
Páncreas
Ingestión de comida
 de la insulina dependientede
la glucosa por las células β
(GLP-1 y GIP)
Captación
muscular
de glucosa
 del glucagón
dependiente de la
glucosa por las células α
(GLP-1)
Vía GI
GLP-1 y GIP
activos
Enzima
DPP-4
GIP
inactivo
GLP-1
inactivo
Producción
hepática de
glucosa
Glucemia en ayunas
y posprandial
Células β
Células α
*Las incretinas GLP-1 y GIP se liberan en el intestino a lo largo del día; las
concentraciones aumentan en respuesta a una comida.
GLP-1 = péptido glucagonoide 1; GIP = polipéptido insulinótropo dependiente de la glucosa.
Brubaker PL et al. Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet 2002;359:824–930; Ahren B. Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et
al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929–2940.
7

5. La enzima DPP-IV: estructura y función
•
•
•
Adaptado de: Front Biosci. 2008;13:3168-3180
Implicada en muchas funciones fisiológicas: degradación
enzimática de incretinas, actividad inmune y endocrina, adhesión
celular…
La actividad enzimática y las funciones de unión a proteínas son
INDEPENDIENTES.
.

6. DPP-4
Dipeptidyl Peptidasa 4 (CD 26)
Es la causante de la rápida degradación de las INCRETINAS.
Esta presente en:
Riñones - Intestino
Hígado - Placenta
Útero - Próstata
Piel - Endotelio capilar
Plasma - Fluidos corporales
.
La inhibición de la DPP-4 resulta en la prolongación
del efecto fisiológico de las incretinas endógenas

11. Mecanismo de acción de sitagliptina,
un inhibidor de la DPP-4
X
Sitagliptina
(inhibidor
DPP-4)
Las concentraciones de hormonas intactas activas aumentan con sitagliptina, lo que
aumenta y prolonga las acciones de estas hormonas.
Ingestión
de comida
Liberación de
incretinas
activas
GLP-1 y GIP*
Páncreas
 Insulinadependiente
de la glucosa
(GLP-1 y GIP)
Captación
de glucosa por
los tejidos
periféricos
 Glucagón
dependiente de la
glucosa
(GLP-1)
Vía GI
Enzima
DPP-4
GIP
inactivo
GLP-1
inactivo
*Las incretinas GLP-1 y GIP se liberan en el intestino todo el día; sus
concentraciones aumentan en respuesta a la comida.
Producción
hepática de
glucosa
Glucemia
en ayunas y
posprandial
Células β
Células α
GLP-1 = péptido similar al glucagón 1; GIP = polipéptido insulinótropo dependiente de la glucosa.
Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Ahrén BCurr Diab Rep 2003;3:365–372;
Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483.
21

12. La combinación de sitagliptina y metformina
actúa sobre los 3 defectos principales de la diabetes tipo 2 de
forma complementaria
Sitagliptina mejora
los marcadores
funcionales de las
células β y aumenta
la síntesis y
liberación de
insulina
Sitagliptina reduce
indirectamente la SHG al
suprimir el glucagón de las
células α
Metformina reduce
significativamente la SHG al
actuar directamente sobre el
hígado para disminuir la
gluconeogénesis y la
glucogenólisis
Metformina actúa
como sensibilizador
a la insulina
(hígado >
músculo/tejido
adiposo)
Disfunción de
las células β
Resistencia a
la insulina
Sobreproducción
hepática de glucosa
SHG = sobreproducción hepática de glucosa.
Aschner P et al. Diabetes Care. 2006;29:2632–2637; Abbasi F et al. Diabetes Care. 1998;21:1301–1305; Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360–372;
Kirpichnikov D et al. Ann Intern Med. 2002;137:25–33; Zhou G et al. J Clin Invest. 2001;108:1167–1174.
22

13. Inhibidores de DPP-IV:
diferencias en su estructura molecular y sus propiedades
farmacológicas
DPP-IV: Dipeptidil peptidasa-IV.
1. Kim, et al. J Med Chem. 2005; 48(1): 141-51.
2. Deacon C. Diab Obes Metab. 2011; 13: 7-18.
3. Ficha Técnica JANUVIA® / MSD.
4. Ficha Técnica Galvus® / Novartis.
5. Ficha Técnica Onglyza® / BMS/AstraZeneca.
6. Ficha Técnica Trajenta® / Boehringer Ingelheim/Lilly
A dosis terapéuticas todos son inhibidores reversibles
competitivos2
3-
6

14. DPP-IV: dipeptidil peptidasa-4; FAP: proteína activadora de los fibroblastos; PEP: prolil endopeptidasa; QPP: quiescent
cell proline dipeptidase.
Sitagliptina es un inhibidor altamente selectivo de
la DPP-IV3
DPP-IV: dipeptidil peptidasa-4
Adaptado de: 1. Matsuyama-Yokono A, et al. Biochem Pharmacol. 2008; 76(1): 98-107; 2. Deacon C. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011; 13:
7-18; 3. FT JANUVIA® / MSD.
Fármaco Selectividad QPP /DPP-II PEP FAP α DPP-VIII DPP-IX
Sitagliptina Alta > 5.550 > 5.550 > 5.550 > 2.660 > 5.550
Vildagliptina Moderada > 100.000 60.000 285 270 32
Saxagliptina Moderada > 50.000
No
comunicado > 4.000 390 77
Linagliptina Moderada > 100.000 > 100.000 89 40.000 > 10.000
Inhibidores de DPP-IV:
sitagliptina fue el inhibidor más selectivo1
Selectividad sobre la DPP-IV vs. otras
enzimas2

15. *In vitro  los datos sugieren que sitagliptina ni inhibe ni induce las isoenzimas del
CYP450. In vivo  bajo potencial de interacciones con medicamentos sustratos de
CYP3A4, CYP2C8, CYP2C91.
1. Ficha Técnica JANUVIA® / MSD.
2. Ficha Técnica Galvus® / Novartis.
3. Ficha Técnica Onglyza® / BMS/AstraZeneca
4. Ficha Técnica Trajenta® /Boehringer Ingelheim
Fármaco Metabolismo Vía de eliminación
Sitagliptina1
Sin metabolismo significativo (16%)*
79% de la dosis se elimina sin modificar
87% vía renal
Vildagliptina2
69% sufre metabolismo por hidrolización
(metabolito inactivo) P450 independiente
85% vía renal
Saxagliptina3
Metabolización hepática vía citocromo P450
(metabolito activo)
75% vía renal
Linagliptina4
Metabolismo desempeña papel secundario
(metabolito activo)
80% vía biliar
5% vía renal
Inhibidores de DPP-IV:
metabolismo y vía de eliminación

16. Indicaciones aprobadas para las terapias
basadas en incretinas (EMA-AGEMED)
* En caso de contraindicación o intolerancia a metformina
** En pacientes controlados inadecuadamente con dieta y ejercicio por sí solos y en aquellos en los que la metformina no es adecuada
debido a intolerancia o está contraindicada debido a insuficiencia renal
§ Indicación pendiente de ratificación por la Comisión Europea
EMEA: Agencia Europea de Medicinas
AGEMED: Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios
1. Ficha Técnica JANUVIA® / MSD; 2. Ficha Técnica Galvus® / Novartis. 3. Ficha Técnica Onglyza® / BMS/AstraZeneca; 4. Ficha Técnica Trajenta® / Boehringer
Ingelheim/Lilly
Sitagliptina1 Vildagliptina2 Saxagliptina3 Linagliptina4
Modo de administración: 1 al día
2 al día
1 x día
(con SU reducciónde
dosis)
1 al día 1 al día
Monoterapia: Sí* No§ No Sí**
Asociado a metformina Sí Sí Sí Sí
Asociado a sulfonilurea Sí Sí Sí No
Asociado a glitazonas Sí Sí Sí No
Triple terapia con merformina + sulfonilurea Sí No No Sí
Triple terapia con merformina + glitazonas Sí No No No
Añadido a insulina Sí No Sí No

17. Inhibidores de DPP-IV:
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)
Para sitagliptina no se precisa un ajuste de dosis en función de la edad. Los datos de
seguridad disponibles en pacientes de edad ≥ 75 años son limitados y debe actuarse con
precaución.1
Para vildagliptina no se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.2
Para saxagliptina no se recomienda ningún ajuste de dosis basado únicamente en la
edad. La experiencia en pacientes de 75 años o mayores es muy limitada y debe tenerse
precaución cuando se trate a esta población.3
Para linagliptina no se precisa un ajuste de dosis en función de la edad. Los datos de
seguridad disponibles en pacientes de edad ≥ 75 años son limitados y debe actuarse con
precaución.4
No está recomendado el uso de inhibidores de la DPP-IV en niños y adolescentes
(menores de 18 años) debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.1,2,3,4