Este documento describe los inhibidores de la enzima DPP-4 (dipeptidil peptidasa-4) como tratamiento para la diabetes tipo 2. Los inhibidores de DPP-4 como la sitagliptina y la saxagliptina aumentan los niveles de las hormonas incretinas GLP-1 y GIP al inhibir su degradación por DPP-4, mejorando así el control glucémico. Estos fármacos tienen una vida media prolongada, lo que los hace útiles para el tratamiento de la diabetes.

1. DDP-4 INHIBIDORES

3.  Producido en las células
L del intestino
 A partir de proglucagón,
tiene un poderoso efecto
secretagogo de la
insulina y estimula,
asimismo, de manera
notable, la bio-síntesis de
insulina.
 También inhibe la
secreción de glucagón
Reduce:
Producción hepática de glucosa,
La velocidad de vaciamiento gástrico,
El apetito
La ingestión calórica.
Diabéticos tipo 2, la actividad del GLP-1 con frecuencia se encuentra
reducida y la infusión continua del GLP-1
mejora la función secretora de insulina y deprime la secreción de
glucagón
GLP-1

4.  Sin embargo, tanto el GLP-1 como el GIP tienen una vida
media plasmática sumamente corta.
 Poco práctico su uso terapéutico en diabetes tipo 2.
 En efecto, ambos péptidos se inactivan en pocos minutos, por
la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), de
manera que no es posible que su administración produzca un
efecto sostenido, a menos que se utilicen en infusión
continua.

6.  La DPP-4 pertenece a una amplia familia de peptidasas, con
diversas funciones biológicas.
 Entre las que figuran:
 DPP-8, DPP-9, la proteína de activación de fibroblastos (FAP),
QPP (Quiescent Cell Proline Peptidase), la ami-nopeptidasa P
y la prolidasa.
 Alteración en la funcionalidad de los linfocitos T, alopecia,
trombocitopenia, reticulocitopenia y esplenomegalia en ratas,
y diarrea sanguinolenta en perros.
SELECTIVIDAD

7. De los agentes actualmente disponibles
en el mercado, la sitagliptina muestra la
mayor selectividad farmacodinámica
La sitagliptina es más de 2,600 veces
más selectiva para DPP-4 que para
DPP-8 o DPP-9

8. En ratones obesos, una inhibición de la DPP-4 mayor del
80% de su actividad normal eleva dos a tres veces los
niveles posprandiales de GLP-1.
Los datos de ensayos clínicos confirman esta relación en
humanos.
Reducen la actividad enzimática de manera dosis
dependiente.
INHIBICIÓN ENZIMÁTICA: NATURALEZA, DURACIÓN Y DOSIS-
DEPENDENCIA

10. La duración de
la acción
inhibitoria
1)la vida
media
plasmática del
fármaco;
2)la naturaleza
de la
interacción
entre el
fármaco y la
enzima.
8 a 15 horas
para
sitagliptina
2 a 3 horas
para
vildagliptina

11.  La sitagliptina se comporta como un inhibidor competitivo
 La inhibición media de la actividad plasmática de la DPP-4 en
24 horas es >80% para dosis iguales o superiores a 50 mg.
 Vildagliptina es un sustrato de la DPP-4 que produce
degradación parcial del fármaco y muestra lenta disociación
de su ligadura con la enzima.

12. La biodisponibilidad oral de la sitagliptina es de alrededor
del 87%.
El tiempo para alcanzar la concentración máxima es de una
a cuatro horas, tiempo que no se modifica con la comida.
La biodisponibilidad oral de la vildagliptina también es
cercana al 85%
[]max entre una y dos horas.
La absorción de la vildagliptina se afecta poco por las
comidas, lo que puede reducir la concentración máxima
(Cmax) en 20% y retrasar el Tmaxa dos horas y media.
FARMACOCINÉTICA

13.  La sitagliptina muestra una ligadura proteica cercana al 38%;
la de la vildagliptina se aproxima al 10%.
 El volumen de distribución de la sitagliptina en estado
estacionario, tras una dosis intravenosa de 100 mg, se acerca
a 198 litros.
 El volumen de distribución de la vildagliptina en estado de
equilibrio, tras su administración endovenosa, se acerca a 70
litros, lo que sugiere también una distribución extravascular.
DISTRIBUCIÓN

14.  80% de la dosis administrada de sitaglipina se elimina sin
cambios, orina.
 Citocromo p450
METABOLIZACIÓN Y EXCRECIÓN

15. 80% de la dosis
administrada de
sitaglipina se
elimina sin cambios,
orina.
Citocromo p450
La secreción tubular de la
sitagliptina parece estar mediada
por los transportadores:
OAT3 (Organic Anion Transporter-
3) –el más importante–
OATP4C1 (Organic Anion
Transporting Polypeptide 4C1)
MDR1 Pgp (Multidrug Resistance
P-glycoprotein).

16.  100 mg via oral dia
 Renal impairment
 CrCl >50 mL/min: Dose adjustment not necessary
 CrCl 30-50 mL/min: 50 mg PO qDay
 CrCl <30 mL/min: 25 mg PO qDay
 Hepatic impairment
 Mild to moderate impairment: Dose adjustment not necessary
 Severe impairment: Not studied
 Embarazo Categoria B
SITAGLIPTINA DOSIS

17.  1-10%
 Nasopharyngitis (5%)
 Diarrhea (4%)
 Headache (3.6%)
 Constipation (3%)
 Peripheral edema (2%)
 Nausea (2%)
 Pharyngitis (1%)
 Osteoarthritis (1%)
 URI (1%)
 <1%
 Hypersensitivity reactions such as
anaphylaxis, angioedema, rash,
urticaria, cutaneous vasculitis, and
exfoliative skin conditions
(including Stevens-Johnson
syndrome)
 Hepatic enzyme elevations
 Acute pancreatitis, including fatal
and nonfatal hemorrhagic and
necrotizing pancreatitis
 Constipation
 Vomiting
 Worsening renal function, including
acute renal failure (sometimes
requiring dialysis)
 Arthralgia
 Myalgia
 Pain in extremity
 Back pain
 Postmarketing Reports
 Pruritus
EFECTOS ADVERSOS

18. Hipersensibilidad
Precaución falla renal, hepática, o cardiaca.
No diabéticos con cetoácidosis; sin efecto
No use en DM1
Cuidado cuando se combina con CYP3a4/5
inhibidores.
Asocia pancreatitis aguda, hemorrágico y
necrotizante,
Uso concomitante con secretagogos riesgo
hipoglucemia.
angioedema
CONTRAINDICACIONES

19.  Mechanism of Action
 Inhibidor de DPP4, incrementa la duración de la acción de
hormonas incretinas.
 Incretinas, aumentan liberación de insulina de células
pancreáticas BETA, disminuyen excreción de glucagón de
Células ALPHA
 Absorption
 Bioavailability: 87%
 Peak plasma time: 1-4 hr.

20. Distribution
Protein bound: 38%
Metabolism
Limited; primarily via CYP3A4 and CYP2C8
Elimination
Half-life, terminal: 12.4 hr
Excretion: Urine (87%), feces (13%)

21.  2.5- 5 mg via oral/ dia
 Modificaciones de dosis:
 Puede necesitar reducir dosis de sulfonilurea u otros agentes
secretores de insulina.
 Combinan con inhibidores fuertes de CYP450 3ª4/5 2.5 mg.
 CrCl ≥50 mL/min: No dose adjustment required
 CrCl <50 mL/min: Not to exceed 2.5 mg PO qDay
 ESRD requiring hemodialysis: Not to exceed 2.5 mg PO qDay
administered postdialysis.
 Embarazo familia B
SAXAGLIPTINA

22.  1-10% (selected)
 Urinary tract infection (7%)
 Headache (7%)
 Hypersensitivity-related events (<4%; eg, urticaria, facial edema)
 Peripheral edema (<4%; increased incidence when
coadministered with thiazolidinediones)
 Upper respiratory tract infection (3%)
 Gastroenteritis (2%)
 Hypoglycemia (1.6%)
 Frequency Not Defined
 Increased creatinine phosphokinase
 Increased creatinine
 Idiopathic thrombocytopenic purpura rash

23.  Hipersensibilidad
 Necesidad de ajuste en enfermedad renal
 Decrementar dosis en combinacion con fuertes inhibidores de
CYP450 3ª4/5
 Riesgo pancreatico
 Edema
 Hipoglicemia cuando se administra en combinacion con otros
hipoglucemiantes
 Falla cardiaca

24.  Mechanism of Action
 Dipeptidyl peptidase IV
(DPP-4) inhibition that
results in increased
incretin hormones and
enhanced glycemic
control
 Absorption
 Peak plasma time: 2hr
(saxagliptin); 4 hr (5-
hyroxy saxagliptin)
Metabolism
Hepatic by CYP450 3A4/5 to active
metabolite (50% potency of parent
compound)
Elimination
Half-life (elimination): 2.5 hr (saxagliptin);
3.1 hr (5-hydroxy saxagliptin)
Renal clearance:
7.2 L/hr
Excretion: Urine (75%); feces (22%)

25. 25 mg VO/ día
Renal impairment
Mild (CrCl ≥60mL/min): No dosage adjustment required
Moderate (CrCl ≥30 to <60 mL/min): Decrease dose to 12.5 mg PO qDay
Severe (CrCl ≥15 to <30 mL/min) or requiring hemodialysis: 6.25 mg PO qDay
Peritoneal dialysis: Not studied
ALOGLIPTINA

26.  Hipoglicemia 1.5-35% >combinado con insulina
 1-10%
 Nasofaringitis
 Cefalea
 Infeccion de vias respiratorias altas
 <1%
 Hipersensibilidad
 pancreatitis
EFECTOS ADVERSOS