Conceptos generales e historia de la Toxicología Veterinaria

1. Toxicología General
Prof. Dra. Alicia I Torres M
Toxicología Veterinaria

2. Desastres tóxicos – Siglo XX
• 1921: Enfermedad del trébol
• Cánada y E.E.U.U.
• Trébo dulce enmohecido – cumarina
• Tx. Alfalfa – vitamina K

3. • 1961 : Europa, Japón, Canadá, Australia
• Talidomida

4. • 1987: Olavarria (Argentina)
• Plaguicida arsenical – protección de ganado contra insectos
• Contaminación de grandes cantidades de carne y productos
cárnicos
• Afectados: 720 personas

5. Historia de la Toxicología
• Paracelsus (siglo XVI-XVII)
• Hay algo que no sea veneno?
• Todas las cosas son veneno y no hay nada que no lo sea
• Solamente la dosis determina que una cosa sea o no
veneno
• “dosis sola facit venenum”

6. Cienciasbásicas,áreasfundamentalesyramasaplicadasde
latoxicologíaactual

7. Interés toxicológico del factor tiempo
Exposición y
Absorción
EFECTO
T. de latencia Duración efecto TIEMPO
Aparición
Máximo
Muerte
Desaparición
Distintos tiempos en un proceso tóxico

8. Rangosde toxicidad,segúnvías de
administración
Rango de
toxicidad
Denominación
usual
Vía oral Dosis
única, rata
DL50
Vía cutánea,
dosis única,
conejo DL50
Inhalación
vapor 4 h.
CL50, ratas
ppm
Posible dosis
letal hombre
1 Extremadamente
tóxico
< 1 mg/kg < 5 mg/kg 10 1 gota, 1
grano
2 Altamente tóxico 1-50 mg/kg 5-50 mg/kg 10-100 1 cucharita (4
ml)
3 Moderadamente
tóxico
50-500 mg/kg 50-350 mg/kg 100-1000 30 ng
4 Ligeramente
tóxico
0,5-5 g/kg 0,35-3 g/kg 1000-10000 250 g
5 Prácticamente no
tóxico
5-15 g/kg 3-25 g/kg 10000-
100000
1 litro
6 Relativamente
inocuo
> 25 g/kg > 25 g/kg >1000000 > 1 litro

9. Clasificacióndelassustanciassegúnsunocividadsobrelosseresvivos
Clase Modalidad Acción Observaciones
Inocua Dependiendo de la dosis, especie, individuo,
etc. A grandes dosis no lo es ninguna sustancia
Inmunoactiva Alergizante,
inmunosupresora,
autoinmunizante
Sensibilizante, depresora, lesiva
contra uno mismo
Tras absorción reiterada de dosis muy bajas
TÓXICA LOCAL
IRRITANTE,
CAÚSTICA/COR-
ROSIVA
Inflamación localizada, lesión
(ulceración) localizada
TÓXICA SISTÉMICA
Organoespecífica Diversa Se afecta preferentemente un órgano y,
secundariamente, otros
Genotóxica Mutágena
carcinógena
Directa sobre ADN y ARN Lesivas a dosis muy bajas reiteradas; carecen
de “dosis de segura o cero”. Transmisible a la
descendencia (heredable), pérdida de control
de la reproducción celular
Epigénetica Carcinógena Estimulación de la mitosis
(mitógena)
Requieren dosis determinada; tienen “dosis
segura”
Tox. Sobre la
reproducción
Malformación u otros efectos
en hijo
Requieren determinadas dosis y ser absorbidas
en ciertos períodos de la gestación

10. Clasificación de las intoxicaciones por su
etiología
A
C
C
I
D
E
N
T
A
L
E
S
Ambientales Aire: SOx, NOx, Pb, F, plaguicidas, hidrocarburos policíclicos
Aguas: vertidos químicos, petróleos
Profesionales Pintores, mineros, plomeros, químicos, farmacéuticos
Medicamentosas Por error en: producto, frasco, fórmula o componente, dosis
Por interacción
Por intolerancia: barbitúricos, procaína, penicilina., sulfamidas, fenotiazinas
Alimentarias, por Alimento tóxico: peces, vegetales
Envase: plomo, plástico (sus monómeros)
Contaminación biológica: intoxicación (botulismo, aflatoxinas; toxinfección
(estafilococos, salmonelas, escherichia)
Contaminación química: paguicidas, hormonas, diversos
Aditivos: autorizados, fraudulentos, accidentales
Domésticas,
infantiles
Confusiones y excesos (insecticidas, medicamentos)
Por ponzoñas animales y vegetales (biotoxinas)
VOLUNTARIAS

11. Efecto: manifestación de la acción de un fármaco que modifica
algún mecanismo químico o función fisiológica
 Efecto Subclínico (no evidente) o Clínico (manifiesto)
 El efecto está ligado a dos variables: Dosis y Tiempo
 Esta relación puede ser de dos tipos:
a) Cuántica: Responde a la ley del todo o nada.
b) Gradual: El efecto es función de la dosis.
Dosis máxima (Dm)
Efecto Máximo (Em)
Relación Dosis-Respuesta

12. Relación Dosis-Respuesta

13. A. Sin efecto aparente
favorable/desfavorable
B. Zona de aplicación terapéutica
C. Efectos tóxicos transitorios/reversibles
D. Efectos tóxicos irreversibles
Relación Dosis-Respuesta
 Cálculo gráfico de la DL50
 Pendiente indica grado de toxicidad
 > toxicidad cuando el efecto se inicia
a dosis inferiores

14. Variación en la Respuesta Tóxica
La intensidad de toda reacción químico-biológica y por tanto
tóxica depende de una serie de circunstancias que
básicamente son:
1. La dosis y consecuentemente la concentración a la
que el producto libre y activo se encuentra en el
lugar del receptor
2. La capacidad del tóxico para atravesar las barreras
biológicas hasta llegar a los receptores sin sufrir
destrucción o eliminación
3. Las condiciones de sensibilidad del receptor

15. Variación en la Respuesta Tóxica
Condicionantes de
la respuesta tóxica
Factores medioambientales
Clima
LuzTªP. Atm.
Factores del individuo
Edad
Salud/Enfermedad
Especie
Raza
Factores de exposición
Fármacos
Concentración/dosis
Vía
Velocidad
Individuo

16. Condicionantes en la Respuesta Tóxica
Factores Medioambientales
1. Condiciones climáticas y meteorológicas:
• Desequilibrio en SN por cambios en la carga iónica del ambiente
• Alteraciones bioquímicas en casos de tormentas, terremotos, etc.
2. Actividad lumínica: (acción química de la luz solar)
• Saturnismo crónico al movilizar depósitos de pb,
• Reacciones de hipersensibilidad (fotoalergia/toxicidad), tumores
en piel
• Duración de ciclos estrales
3. Temperatura:
• Influye en la velocidad d las reacciones químicas
• Vasodilatación superficial (altera el vol. de sangre circulante)
• Sueño inducido por barbitúrico (>26º). Clorpromazina deprime el
SNC a <30ºC e invierte la acción a >30ºC.
4. Presión atmosférica:
• Absorción de gases y vapores y eliminación por vía pulmonar
• Velocidad reacciones químicas

17. Condicionantes en la Respuesta Tóxica
Factores Dependientes del Individuo
1. Especie:
• Diferencias de toxicidad para las distintas especies
• Difícil determinación de dosis tóxicas en animales y extrapolación
al hombre
• Animales más asimilables al hombre: mono, rata y cerdo.
2. Raza:
• La diferencia de razas afecta, por lo que hay que ensayar con
razas concretas y de la misma cepa.
3. Género:
• Hormonas sexuales importantes en el metabolismo de tóxicos
• Estrógenos favorecen la síntesis de algunas enzimas
• En general en rata y humano el macho metaboliza los xenobióticos
más rápidamente que las hembras
• Pero no siempre es así. Siempre estudios de toxicidad en ambos
sexos

18. Condicionantes en la Respuesta Tóxica
Factores Dependientes del Individuo
4. Individuo:
• Alergia, hiposensibilidad (resistencia / tolerancia / taquifilaxia)
5. Salud / Enfermedad:
• Diferencias en las proporciones de agua o de grasa frente a la
masa corporal (obesidad y deshidratación)
• Permeabilidad de barreras o membranas biológicas (↑ en
procesos inflamatorios, infecciosos, alérgicos o cancerosos)
• Capacidad de unión a proteínas transportadoras
• Estado de fatiga /↓ defensas
• Lesiones o deficiencias orgánicas
6. Edad:
• Diferencia en actividad y toxicidad de fármacos por causas
farmacocinéticas/dinámicas.
• Geriátricos en general alcanzan más prontamente la
saturación de procesos toxicocinéticos que adulto

19. Condicionantes en la Respuesta Tóxica
Factores Dependientes de la Absorción / Exposición
1. Concentración de tóxico y tamaño de dosis:
• ↑ toxicidad al ↑concentración de tóxico en medio (agua, aire,
alimentos)
• “Conmutación metabólica” en intoxicaciones agudas por saturación de
mecanismos de excreción y modificación de mecanismos de
biotransformación (metabolitos menos frecuentes)
2. Vía de absorción:
• Velocidad absorción:
hemática > inhalatoria > rectal > digestiva > cutánea
• A ↑ velocidad ↑ concentración en sangre ↑ toxicidad
• Vía oral: repleción o vacío de estómago, alimentos grasos favorecen
la absorción de tóxicos liposolubles
•Proteínas reaccionan con sales formando complejos que no se
absorben
•Algunas sustancias (morfina) es destruida por jugos gástricos
3. Velocidad de administración:
• Influye el medio o vehículo en que el tóxico va disuelto
4. Coincidencia con otros fármacos:
• La absorción simultánea puede potenciar, disminuir o anular el efecto

20. Lugar de acción
“Receptores”
Conjugado Libre
Tejido
“Reservorio”
Conjugado Libre
Circulación
sistémica
Conjugado
Libre
LUGAR DE
ABSORCION
Liberación
Absorción
Distribución
Metabolismo
Excreción
Parámetros
cinéticos
Biodisponibilidad
Volumen de
distribución
Eliminación
TOXICODINAMIA TOXICOCINÉTICA
xenobiótico

21. La realización de los ensayos toxicológicos informan sobre:
1. Límites de toxicidad de la sustancia:
- dosis mínima tóxica
- dosis máxima tolerada
- efectos indeseables eventuales en las condiciones de
empleo previstas para el animal
2. Perfil metabólico del principio activo:
- identificación del metabolito/s principal o secundario
- evaluación toxicológica de los metabolitos
identificados
- cinética de distribución y excreción de estos
metabolitos
En producto final
 toxicidad de los productos degradación e impurezas
Toxicología Experimental

22. En la evaluación de la toxicidad aguda
DOSIS FIJA O DE REFERENCIA AGUDA
(principalmente dirigida a la “clasificación de las
sustancias y preparaciones”)
TOXICIDAD : Vía Oral, Percutánea, Inhalatoria
Unidades en toxicología

23. Toxicidad Aguda, Vía Oral
Método de Dosis Fija
Dosis Resultados Interpretación
5 mg/kg
Supervivencia< 90% Compuestos MUY TÓXICOS
Supervivencia 90% o
superior pero con
toxicidad manifiesta
Compuestos TÓXICOS
Supervivencia 90% o
superior pero sin
toxicidad manifiesta
Re-ensayar con 50 mg/kg
(si no se ha ensayado a este
nivel)

24. Toxicidad Aguda, Vía Oral
Método de Dosis Fija
Dosis Resultados Interpretación
50 mg/kg
Supervivencia < 90%
TÓXICOS O MUY TÓXICOS
re-ensayar con 5 mg/kg
Supervivencia 90% o
superior pero con
toxicidad manifiesta
Compuestos NOCIVOS
Supervivencia 90% o
superior pero sin
toxicidad manifiesta
Re-ensayar con 500 mg/kg

25. Toxicidad Aguda, Vía Oral
Método de Dosis Fija
Dosis Resultados Interpretación
500 mg/kg
Supervivencia < 90%
TÓXICOS O NOCIVOS
re-ensayar con 50 mg/kg
Supervivencia 90% o
superior pero con
toxicidad manifiesta
Compuestos que no
presentan riesgo de
toxicidad aguda
significativa
Supervivencia 90% o
superior y sin toxicidad
manifiesta
Re-ensayar con 2000 mg/kg

26. Toxicidad Aguda, Vía Oral
Método de Dosis Fija
Dosis Resultados Interpretación
2000
mg/kg
Supervivencia < 90% Re-ensayar con 500 mg/kg
Supervivencia 90% o
superior con o sin
toxicidad manifiesta
Compuestos que no
presentan riesgo de
toxicidad aguda
significativa

27. Estudios de Toxicidad Aguda, Subcrónica y Crónica
Estudio de Toxicidad Aguda Oral en ratas:
• Dosis límite ≥ 2000 mg/kg:
 Ratas Wistar (♀).
 Observación de mortalidad y signos clínicos hasta el día 15.
Medidas diarias de peso corporal, consumo de alimento y agua
 Muestras de sangre a los 15 días desde el inicio del ensayo para la
evaluación hematológica y bioquímica clínica
 Necropsia macroscópica y examen histopatológico
Estudios de toxicidad subcrónica y crónica en ratas:
 Ratas Wistar
 Dosis: 0 (control), 0.5, 5, 50, 500 mg/kg/día
 (Dosis límite ≥1000mg/kg)
• Toxicidad por administración continuada (28 días) por vía oral
• Toxicidad por administración continuada (90 días) por vía oral
• Toxicidad crónica (52 semanas) por vía oral

28. • Define la relación entre la dosis y la respuesta
• En general, cuando la dosis de un tóxico incrementa, la
toxicidad incrementa; sin embargo la manera en que la toxicidad
incrementa varía
• Es costumbre extrapolar de altas dosis administradas en los
animales a bajas dosis esperadas en el hombre
• La validez de estas extrapolaciones deben ser consideradas y
las incertidumbres estadísticas y biológicas definidas
Evaluación Dosis-Respuesta

29. IDA Toxicológica
NOAEL (No Observed Adverse Effect Level)
IDA = ---------------------------------------------------------------- = mg/kg pc(x 60 kg) = mg/persona/día
Factor seguridad
(Factores seguridad/incertidumbre 10 – 1000)

30. Factor de Seguridad en Distintos Tipos de Estudios
Tipo de estudio NOAEL
Factor
seguridad
(FS)
IDA
90-días, perros
90-días, ratas
Reproducción/teratogénesis
Estudio crónico en ratas
10 mg/kg/día
15 mg/kg/día
180 mg/kg/día
100 mg/kg/día
1000
1000
100
1000
10 g/kg/día
15 g/kg/día
180 g/kg/día
100 g/kg/día
NOAEL = dosis más baja que no produce efectos adversos
IDA = ingesta diaria aceptable

31. La determinación de este valor permite evitar los errores debidos a las diferencias
de respuesta en relación a los diferentes individuos.
Índice Terapéutico
.
Índice de seguridad absoluta:
relación entre la dosis capaz de
provocar el efecto terapéutico
deseado en el 100 % de los
individuos y la que no produce la
muerte a ninguno, DL0/DE100
El Índice Terapéutico (IT) corresponde a un factor relativo de seguridad.
Representa la relación entre la dosis letal y la dosis eficaz.
IT = DL50/ DE50 IT = (DE50/DL50) x 100

32. 1. En ausencia de datos adecuados en el hombre, los
efectos adversos en animales experimentales se
consideran indicativos de los efectos adversos en el
hombre.
2. Los modelos dosis-respuesta se pueden extrapolar para
estimar el riesgo a dosis bajas.
3. Los resultados experimentales observados pueden ser
extrapolados de una especie a otra.
4. En ausencia de datos toxicocinéticos, se asume que la
dosis-diana es proporcional a la dosis administrada.
5. En relación a la vía de exposición (dérmica, oral,
inhalatoria), se asume el 100% de absorción en ausencia
de evidencia que demuestre lo contrario.
6. Los resultados asociados con una vía específica de
exposición son potencialmente relevantes para otras vías
de exposición
Evaluación del Riesgo - Limitaciones y supuestos

33. Riesgo por la Ingestión de Residuos
Propiedades toxicológicas del compuesto:
- Efectos teratógenos, mutágenos o cancerígenos.
Propiedades farmacológicas del compuesto:
- Efectos cardiovasculares, respiratorios, hormonales.
Potencial alérgico y/o riesgo microbiológico:
- Selección de bacterias resistentes en el tracto GI
consecuencia de la presión de selección (comprometen
terapia animal)
- Disrupción barrera de colonización de la microflora intestinal
residente (E. coli, Enterococcus, Bacteroides)
sobrecrecimiento de bacterias patogénicas.

34. Lincomicina: Antibiótico lincosamida
• IDA Farmacológica - N/A
• IDA Toxicológica: 30 mg/kg p.c. (fetotoxicidad en rata)
• IDA Microbiológica: 10 µg/kg p.c.
Clembuterol: -agonista.
• IDA Farmacológica: - 0.0042 µg/kg p.c.
• IDA Toxicológica: - 0.15 µg/kg p.c.
• IDA Microbiológica: - N/A
IDA (Ingesta Diaria Admitida)

35. Los LMRs fijados vienen publicados mediante
Reglamentos de la Comisión en los que se hace constar:
• Sustancia activa farmacológica
• Residuo-marcador
• Especies animales
• LMR (g/kg)
• Tejidos-diana
• Otras medidas
Límites Máximos de Residuos (LMR)
FDA - Unión Europea (EMA)

36. Residuos y Tiempos de Retirada
... ...
... ...
Treatment Withdrawal
Period
Food Production
Absorption
Distribution
Depletion Phase
(Elimination only)
Conc.
Ct < MRL

37. Evaluación de la Exposición Humana de Tejidos
Procedentes de Animales de Consumo
Ingesta Diaria Estimada
Tejido LMR (g/kg) Tejido (kg)
Residuos
(g/día)
Músculo 100 x 0,3 30
Hígado 1000 x 0,1 100
Riñón 1000 x 0,05 25
Grasa 100 x 0,05 5
Leche 100 x 1,5 150
Total = 310