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- 1. Genética básica Miguel Urioste Unidad de Cáncer Familiar CNIO
- 2. 1.- Organización del material genético humano Genética básica
- 3. El material genético Elementos 252 tipos 23 pares 3.000 millones pb Gen 26.000 Proteína Varios millones?
- 8. Trisomía 21. Síndrome de Down
- 11. t(3;8)(p14;q24) Cohen et al., 1979 FHIT, TRC8 5/5 2/2 t(3;12)(q13;q24) Kovacs and Hoene, 1988 * 1/1 ND t(3;6)(p13;q25) Kovacs et al., 1989 5/5 ND t(2;3)(q35;q21) Koolen et al., 1998 DIRC3, DIRC2 7/8 5/7 t(2;3)(q33;q21) Zajaczek et al., 1999 DIRC1 2/2 ND t(3;4)(p13;p16) Geurts van Kessel et al, 1999 * N.D ND t(3;6)(q12;q15) Eleveld et al., 2001 3/5 1/7 t(1;3)(q32;q13.3) Kanayama et al.,2001 LSAMP, NORE1 4/4 2/4 Other CCRCC & t(3;..) families Genes Loss der3p VHL mut 90% 50%
- 12. 23 chromosomes 26.000 genes 3.000 millions of bases Genoma humano
- 13. • 5% es codificante • 50% es copia única • 50% DNA repetitivo • Distribución de genes y repeticiones no uniforme Genoma humano Organización
- 14. - Efecto de la mutación: ¿cómo una mutación concreta altera la cantidad o la función de la proteína? -Patogenicidad de los cambios en la proteína en un momento concreto del desarrollo o en un determinado grupo celular - ¿Por qué un determinado cambio genético tienen como resultado un fenotipo particular? - Complejidad de las interacciones genéticas Genoma humano Complejidad
- 15. Human chromosome Chromatin packaging El ADN transporta la información química que permite la exacta transmisión de la información genética de una células a sus células hijas y de una generación a la siguiente.
- 16. ADN. Código genético La información genética es almacenada en el ADN por medio del código genético, la secuencia de bases adyacentes que en última instancia determina la secuencia de AA en la proteína * Iniciador *
- 17. Un «gen» es un segmento de ADN que da lugar a un producto funcional (proteína, ARN) Gen #1 Gen #2 Gen #3 Anticuerpo Insulina Colágeno ADN. Definición de gen
- 18. ADN. Gen. Estructura general - Código para la secuencia AA - Secuencias no codificantes - Secuencias reguladoras de la expresión
- 20. ADN. Gen. Expresión Producción de una molécula normal de mRNA En la cantidad correcta En el lugar correcto En el momento del desarrollo, o del ciclo celular, adecuado
- 21. • ADN no es una estructura estática. Está sujeto a cambios de diferente significado, algunos heredables. • Mutación es una alteración en el ADN con respecto a su estado natural. Puede ser patológica o no. • Consecuencia de mala segregación cromosómica, reordenamientos cromosómicos o genómicos, errores en la replicación, fallos en la reparación, etc. • Espontáneas o inducidas por exposición a mutágenos externos o intracelulares. ADN. Mutación
- 23. Correlación genotipo-fenotipo - Tipo de mutación - Localización de la mutación - Mutaciones adicionales en el mismo gen - Efecto del ambiente /factores exógenos - Genes modificadores
- 24. 2.- Modelos de herencia Genética básica
- 25. Cromosómicas Monogénicas Multifactoriales Enfermedades genéticas
- 26. Genetic diseases Incidence 1.- Single gene Autosomal dominant 1% Autosomal recessive 0.2% X-linked recessive 0.2% 2.- Multifactorial Major congenital malformations 2-3% Adult chronic diseases 10-15% 3.- Chromosomal Chromosomal 0.6%
- 27. Enfermedades monogénicas Patrones de herencia - Autosómico dominante recesivo - Ligado al sexo (X e Y) X-L dominante X-L recesivo
- 28. Enfermedades monogénicas Patrón autosómico dominante
- 29. cáncer de mama Enfermedades monogénicas Patrón AD
- 30. Enfermedades monogénicas Patrón? 44 53 18 16 15 2
- 31. Enfermedades monogénicas Patrón? 44 53 18 16 15 2
- 32. Enfermedades monogénicas Patrón AD: Características Una proporción significativa de casos son de novo. El fenotipo suele aparecer en cada generación. Transmisión vertical Los hijos de afectados tienen un riesgo del 50% de heredar el rasgo. Los individuos normales no transmiten el rasgo. Los varones y las mujeres tienen la misma probabilidad de resultar afectados y de transmitir el fenotipo (transmisión varón-varón)
- 33. Factores “modificadores” del patrón de herencia 1. Edad de comienzo 2. Penetrancia 3. Heterogeneidad 4. Expresividad
- 34. Edad de comienzo cáncer de mama 51a. 52a. +39a. 19a. +40a. +45a. Muertes a edades tempranas
- 35. 1. Edad de comienzo 2. Penetrancia 3. Heterogeneidad 4. Expresividad Factores “modificadores” del patrón de herencia
- 36. CPróst CM 45 CM 35a. CMBil 32,45 CM 39 BRCA1 + BRCA1 + BRCA1 + BRCA1 + 73 Penetrancia
- 37. 1. Edad de comienzo 2. Penetrancia 3. Heterogeneidad 4. Expresividad Factores “modificadores” del patrón de herencia
- 38. Mutaciones en los genes de reparación MMR MSH2 (2p22) (40%) MLH1 (3p21) (50%) MSH3 (5q11) MLH3 (14q24)(?) MSH4 (1p31) PMS1 (2q32) MSH5 (6p21) PMS2 (7p22) (?) MSH6 (2p16) (10%) Etiología Lynch I sólo CCR Lynch II CCR + endometrio, ovario, gástrico Muir-Torre todo lo anterior +quistes sebáceos, queratoacantomas Clasificación Lynch. Clasificación y etiología HETEROGENEIDAD (Locus) GENÉTICA Differentes genes único síndrome
- 39. RET mutations MEN2A MTC + PTH + Pheo MEN2B MTC + mucosal ganglioneuromas FMTC MTC Hirschsprung aganglionic megacolon 3’ 5’ Cysteine rich domain Transmembr ane domain Tyrosin kinase 1 domain Tyrosin kinase 2 domain GENETIC (Allelic) HETEROGENEITY One gene different syndromes
- 40. PTEN mutations GENETIC (Allelic) HETEROGENEITY One gene different syndromes
- 41. 1. Edad de comienzo 2. Penetrancia 3. Heterogeneidad 4. Expresividad Factores “modificadores” del patrón de herencia
- 42. Glioma óptico Meningioma Tumores hipotalámicos Neurofibrosarcoma Rabdomiosarcoma Adenoma paratiroideo Feocromocitoma EXPRESIVIDAD VARIABLE Neurofibromatosis
- 43. Pleitropismo “Múltiples efectos fenotípicos, en distintas áreas o tejidos del organismo, causadas por la alteración de un único gen” Síndrome de Gardner - Poliposis colónica adenomatosa - Tumores de tejidos blandos - Osteomas - Anomalías dentales - Hipertrofia del epitelio pigmentario retiniano - Riesgo elevado de ca colon, intestino delgado, estómago, SNC, tiroides
- 44. Enfermedades monogénicas Patrón autosómico recesivo
- 45. Progenie de portador (R/r)* y portador (R/r) R r R r ¼ sanos ½ sanos, portadores ¼ afectados * R: alelo normal r: alelo mutante R/R sano R/r sano, portador R/r sano, portador r/r afectado Enfermedades monogénicas Patrón AR
- 46. Progenie de portador (R/r) y afectado (r/r) R r r r ½ sanos, portadores ½ afectados R/r sano, portador r/r afectado R/r sano, portador r/r afectado Enfermedades monogénicas Patrón AR
- 47. Progenie de afectado (r/r) y afectado (r/r) r r r r 100% afectados r/r afectado r/r afectado r/r afectado r/r afectado Enfermedades monogénicas Patrón AR
- 48. Ataxia-telangiectasia Portador (heterocigoto) de mutación en el gen ATM I II III 15 9 2 38 40 1 2 2 3 3 4 1 5 6 1 2 3 4 5 Ataxia-telangiectasia
- 49. Distribución horizontal de los afectados Los padres de afectados suelen ser portadores asintomáticos Consanguinidad (aislados poblacionales) Riesgo de recurrencia: 25% Los varones y las mujeres tienen la misma probabilidad de resultar afectados Enfermedades monogénicas Patrón AR: Características
- 50. Genes localizados en los cromosomas X e Y Hipótesis de Lyon Enfermedades monogénicas Patrón ligado al sexo
- 51. Enfermedades monogénicas Patrón ligado al X recesivo
- 52. † 80 † 38 parto † 15 TBC † 16 Tifus 61 + _ 63 65 † 3 93 + 65 9 † 21 † _ + 13 † Trafico 10 Dx 9 6 Dx 3 + + + Linfoma Burkitt LBDCG Sind. Hemofagocítico Ictericia + fiebre, 10 días de evolución Ca. Colon 35 Síndrome linfoproliferativo ligado al X, enf. de Duncan +/- Resultado SH2D1A I II III IV Enfermedades monogénicas Patrón ligado al X recesivo
- 53. Varones afectados, raramente mujeres Mujeres transmisoras Riesgo del 50% para los hijos varones de transmisoras No transmisión varón-varón Una proporción significativa de casos son de novo Enfermedades monogénicas Patrón L-X R: Características
- 54. Enfermedades monogénicas Patrón ligado al X dominante
- 55. Los varones afectados tienen todos los hijos sanos y todas las hijas afectadas (no transmisión varón-varón) Los hijos/as de afectadas tienen un riesgo del 50% Las afectadas suelen tener un fenotipo menos severo que los afectados Enfermedades monogénicas Patrón L-X D: Características
- 56. * Letal en varones Enfermedades monogénicas Patrón ligado al X dominante*
- 57. Enfermedades monogénicas Patrón ligado al Y Características - Sólo hay transmisión varón-varón - Afectados todos los varones y ninguna mujer
- 58. Mosaicismo Herencia mitocondrial Síndromes de microdeleción “Imprinting” genómico Disomía uniparental Secuencias inestables Modelos de herencia Herencia “no tradicional”
- 61. †80 dx 45 BRCA1+ 61 BRCA1+ BRCA1+ 81 dx 69 BRCA1- †79 dx 67 BRCA1+ 38 Dx35 BRCA1+ BRCA1 - BRCA1 - † 60 dx59 BRCA1+ † 58 Dx35, 45 BRCA1+ BRCA1 - 34 dx30 BRCA1+ 33 dx33 BRCA1+ 30 BRCA1 - Ca. Mama unilateral Ca. Mama bilateral Ca. Ovario Ca. Próstata Ca. Páncreas • Heterogeneidad genética • Penetrancia incompleta • Expresividad variable • Varones portadores asintomáticos • Anticipación • Casos aditivos (el cáncer es una patología frecuente) CG. Evaluación del riesgo Familia BRCA1+
- 62. Programa de Genética del Cáncer Humano Unidad de Cáncer Familiar Grupo de Genética Humana Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario Grupo de Citogenética Molecular Unidad de Genotipado CNIO