Múltiples modos de impulsividad en la enfermedad de Parkinson

Cristina Nombela1*, Timothy Rittman1, Trevor W. Robbins2,3, James B.
Rowe1,3,4
1Department of Clinical Neurosciences, Cambridge University, Cambridge,
United Kingdom, 2Department of Psychology, Cambridge University,
Cambridge, United Kingdom, 3 Behavioural and Clinical Neuroscience
Institute, Cambridge, United Kingdom, 4 Medical Research Council,
Cognition and Brain Sciences Unit, Cambridge, United Kingdom

Múltiples modos de impulsidad en
la Enfermedad de Parkinson
 Los problemas cognitivos son un factor importante que determina
la calidad de vida de los pacientes con la enfermedad de
Parkinson. Estos incluyen déficits en el control inhibitorio, que van
desde alteraciones subclínicas en la toma de decisiones a los
trastornos graves de control de impulsos.
 La impulsividad es común en muchos trastornos del desarrollo,
psiquiátricos y neurológicos, incluyendo la enfermedad de
Parkinson.
 Los trastornos del control de impulsos afectan a una de cada siete
personas con la enfermedad de Parkinson y son potencialmente
agravados por las terapias dopaminérgicas comunes.

 Estudios neuropsicológicos de lesiones y estudios de neuroimagen
han identificado sustratos anatómicos críticos para las
verificaciones de control de impulsos, destacando especialmente
las circunvoluciones frontal inferior, corteza frontal medial y la
corteza cingulada anterior, así como las regiones del cuerpo
estriado.
 También hay evidencia de disociaciones psicofarmacológicas entre
diferentes formas de impulsividad (ver cuadro resumen 1)
 La dopamina se ha asociado fuertemente con el procesamiento de
la recompensa y los trastornos del control de impulsos clínicos en
la enfermedad de Parkinson.
 De hecho, la impulsividad puede ser agravada por las terapias
dopaminérgicas o la estimulación profunda del cerebro, incluso en
pacientes de bradicinesia.

Table 1. Summary of neurotransmitter associations with performance on tests of inhibition or
impulsivity.
Nombela C, Rittman T, Robbins TW, Rowe JB (2014) Multiple Modes of Impulsivity in Parkinson's Disease. PLoS ONE 9(1): e85747.
doi:10.1371/journal.pone.0085747
http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0085747

 La pregunta, por tanto, surge, ¿cuáles son los componentes
de la impulsividad en la enfermedad de Parkinson? Muchos
estudios han examinado los aspectos selectivos de la
impulsividad en la enfermedad de Parkinson, y se ha
propuesto un "déficit inhibitorio generalizado en la
enfermedad de Parkinson”.
 Esto podría reflejar el deterioro de un único mecanismo
básico de control de los impulsos. Alternativamente, la
enfermedad de Parkinson puede causar un deterioro
multifacético de control inhibitorio, lo que resulta en un
trastorno frecuente, pero multidimensional de la
impulsividad.

 A partir del trabajo anterior es claro que la enfermedad de
Parkinson afecta restricción y cancelación de respuestas;
aumenta el riesgo de gambling; aumenta la toma de
decisiones impulsivas en período ON; deteriora las anti-sacadas;
y distorsiona la percepción del tiempo que lleva a la
impaciencia.
 Nuestra hipótesis era que las varianzas de dopamina,
noradrenalina, serotonina y la atrofia podrían conducir a
'impulsivities' separadas en el contexto de la enfermedad de
Parkinson (Figura 1)

Figure 1. The multiple modes of impulsivity model.

 Por lo tanto, se uso una extensa batería de pruebas
complementarias de impulsividad / inhibición, muchas de
las cuales se han utilizado para estudiar la enfermedad de
Parkinson, pero no previamente en el mismo grupo de
participantes.
 A continuación se aplica un análisis factorial de las
principales medidas de resultado de estas pruebas.
 Hemos previsto la presencia de al menos cuatro factores, lo
que refleja los distintos sistemas anatómicos y
neuroquímicos para el control de impulsos.

Métodos
 Sesenta adultos fueron reclutados. Sus características
demográficas y clínicas se resumen en la Tabla 2. La muestra
incluyó a treinta pacientes con enfermedad de Parkinson
idiopática del Centro John van Geest para la reparación cerebral
(Universidad de Cambridge).
 Los pacientes cumplieron con los criterios diagnósticos de la
Sociedad del Banco de Cerebros del Reino Unido para la
enfermedad de Parkinson.
 Los criterios adicionales de inclusión fueron: sin demencia en la
última evaluación clínica y el MMSE actual puntuación ≥26 / 30, y
sin depresión mayor actual (impresión clínica y la puntuación
Inventario de Depresión de Beck ≤18, BDI-II), para reducir los
posibles efectos de confusión de la depresión significativa.

Table 2. Demographic and clinical characteristics of participant groups.

 El régimen de medicamentos actual de cada paciente se
convirtió en una dosis diaria de levodopa equivalente para
facilitar la comparación adicional. Todas las pruebas se
realizaron con pacientes que toman su medicación habitual.
 Treinta controles pareados por edad fueron reclutados de la
Investigación Médica del Consejo Cognición y Ciencias del
Cerebro de la unidad del panel de voluntarios.

 Los participantes se sometieron a una evaluación clínica y cognitiva entre
ellas:
 La confirmación del diagnóstico (criterios del banco de cerebros Reino Unido)
 H & Y, estadio de Hoehn y Yahr
 UPDRS
 Detección de visión normal o corregida (Carta de ojo de Snellen <6.9)
 MMSE (puntuación: 0-30)
 Puntuación ACE-R: 0-100, con 5 subescalas: orientación, memoria, fluidez
verbal, el lenguaje y las habilidades viso-espaciales) de Addenbrooke
Cognitive Examination; y
 BDI-II: 0-63 (Beck Depression Inventory).

 Luego, los participantes completaron tres tipos de evaluación de la
impulsividad (ver tabla 3).
 Estos incluyeron:
 (1) auto-reporte cuestionarios que cubren trastornos de control de
impulsos, el descuento temporal y valoraciones de personalidad
relacionados con la impulsividad;
 (2) las mediciones neuropsicológicas de la impulsividad y la
inhibición, con material verbal y no verbal, pruebas programadas
y sin hora;
 (3) una prueba de la inhibición sacádica, utilizando oculografía
infrarroja durante la inhibición sacádica NoGo.

Table 3. List of tests used for assessment of impulsivity, including brief description of the task, the
available outcome measures, and the measures included in the principal components analysis.

Análisis Estadístico
 El análisis principal tenía tres objetivos:
 (a) determinar factores impulsividad significativas por el
análisis de varianza-covarianza para instrumentos de
impulsividad;
 (b) para determinar las pruebas que más contribuyen a los
factores impulsividad; y
 (c) usar factor de cargas a través de temas para estimar la
relación de estos factores a las características demográficas y
clínicas.

 Con el fin de identificar los componentes de la impulsividad en la
enfermedad de Parkinson se utilizó el análisis factorial. Reducción
dimensional por análisis factorial supone que la covarianza
observada entre las medidas se debe a una o más variables
causales latentes.
 Estos factores subyacentes (o variables latentes) fueron
identificados por el método de componentes principales. Se
incluyeron 11 variables, con una medida de resultado principal de
cada uno de los instrumentos de impulsividad.
 La selección de estas variables observadas independientemente se
basó en el único indicador más relevante para algunas pruebas,
como el tiempo de reacción de la señal de parada (SSRT) y la
comisión de errores de tareas NoGo.

 Respecto a otras pruebas, la selección se basó en su posible interés
para la impulsividad parkinsoniana según estudios anteriores:
dentro de la tarea de Gambling Cambridge el valor "Delay
aversión" es una medida de impulsividad motora asociada con
sistemas serotoninérgicos y dopaminérgicos.
 Para las tareas de estimación de tiempo, significa la variabilidad
por rango de estimación se ha relacionado con la impulsividad en
los pacientes con enfermedad de Parkinson y subescalas BAS se
han utilizado previamente para evaluar la impulsividad en
enfermedades como el trastorno por déficit de atención e
hiperactividad.
 Las puntuaciones MIDI y puntuaciones de South Oaks Gambling
fueron omitidos debido a las muy bajas tasas de respuestas
positivas a través de esta muestra, que impidió que estas pruebas
puedan contribuir varianza significativa para el análisis.

 En el análisis principal se incluyeron todos los sesenta
sujetos; controles y pacientes contribuirían a diferentes
factores de varianza en la impulsividad, bajo la hipótesis de
que la varianza en la impulsividad sobre todo el grupo
estaría dominado por la presencia y gravedad variable de la
 Se realizó un análisis de factor secundario, con los pacientes
con enfermedad de Parkinson por sí solos.

 A continuación, para poner a prueba la hipótesis de que todo el
análisis del grupo fue impulsado principalmente por la presencia
y la heterogeneidad de la enfermedad de Parkinson, se
compararon los pesos de los factores a través tanto del grupo de
estudio conjunto y grupo de sólo la enfermedad de Parkinson.
 Los factores de todo el grupo se correlacionaron con factores del
grupo con enfermedad de Parkinson (coeficiente de Pearson).
 Aunque el orden de los factores no era idéntico, cada factor en
todo el grupo tenía un factor correspondiente en el subgrupo de
sólo la enfermedad de Parkinson, con el que se correlaciona
altamente (ver resultados).
 Por último, se examinó si factores de impulsividad estaban
correlacionados con variables demográficas y de enfermedad.

Resultados
 La edad, la educación y el género no difirió
significativamente entre los grupos, aunque la fluidez y
diferencias BDI son típicos de la enfermedad de Parkinson,
incluso en ausencia de depresión.
 Para los once instrumentos de impulsividad incluidos en el
análisis factorial, la tabla 4 resume las diferencias de las
pruebas individuales entre pacientes y controles.
 Nueve de las once pruebas difirieron entre los grupos, de
acuerdo con la literatura publicada.

Table 4. Impulsivity variables in patients and controls, showing multiple univariate comparisons
(Student t-tests, uncorrected for multiple comparisons) for the scalar variables derived from the tests
in table 2.

 La estructura factorial de todo el grupo fue impulsado
predominantemente por la presencia y gravedad variable de
la enfermedad de Parkinson.
 Había cuatro componentes importantes que en conjunto
explican el 60% de la varianza total.
 La Tabla 5 muestra el factor de cargas siguiendo la rotación
varimax.

Table 5. Component matrices from the whole-group principal components analysis (controls and
Parkinson's disease patients), showing the percentage of variance explained by each orthogonal
impulsivity factor and their eigenvalues.

 El análisis de regresión verificó que el primer factor de la
impulsividad se asoció con una enfermedad más grave (UPDRS-III)
y duración de la enfermedad, así como menos educación y
menor función cognitiva.
 El segundo factor de la impulsividad se asoció con una menor
función cognitiva, una mayor dosis de levodopa equivalente y
síntomas parkinsonianos motores más graves (UPDRS-III).
 El tercer factor se asoció con signos motores más severos, mayor
duración y una mayor dosis de levodopa equivalente.
 El cuarto factor se asoció con el sexo masculino.

Discusión
 Este estudio ha demostrado que la impulsividad en la
enfermedad de Parkinson no es un fenómeno unitario, sino
multifactorial.
 Se confirmó en informes anteriores de que muchas de las
medidas individuales de impulsividad están alteradas en la
enfermedad de Parkinson, a través de una amplia gama de
tipos de prueba.
 El análisis subsidiario indicó que el factor de estructura fue
impulsado por la presencia y la heterogeneidad de la

 La impulsividad es conocida por ser una construcción
compleja, un hecho que se refleja en sus definiciones
ampliadas.
 Entre los cuatro factores que hemos identificado, los
porcentajes de varianza explicados fueron similares (rango
13-18%).
 Aunque hubo evidencia de un "déficit inhibitorio
generalizado en PD" nuestros datos sugieren que no existe
un mecanismo unitario o incluso un espectro de
comportamiento continuo de la impulsividad en la

 Hemos identificado cuatro factores impulsividad, que vamos a
discutir, a su vez.
 Se encontró que el primer factor de impulsividad se asoció con
síntomas motores más severos, duración de la enfermedad, menor
rendimiento cognitivo y menos años de educación, pero no dosis
equivalente de levodopa (ver Tabla 6).
 El primer factor se asoció también con la autoevaluación de las
conductas impulsivas, en la Escala de Impulsividad Barrett, lo que
sugiere que el sustrato neurobiológico de este factor se manifiesta
en muy diferentes modalidades de prueba.
 Dos posibles colaboradores de este primer factor en la enfermedad
de Parkinson son la integridad estructural de la corteza prefrontal,
y el cambio en la sustancia blanca frontal subyacente.

Table 6. Stepwise linear regression for the four impulsivity factors and clinical or demographic
variables.

 El segundo factor incluyó las pruebas de inhibición de la
respuesta motora, tanto moderación acción y cancelación de
la acción. Tanto Stop-señal y tareas NoGo están asociados
con la actividad o la integridad de la función frontal inferior
derecho.
 Los cambios en la materia blanca debajo de esta región en la
enfermedad de Parkinson puede ser la base de este factor.
 El tercer factor fue ponderada hacia aversión al retraso en la
Tarea Gambling Cambridge y sesgo de estimación de
tiempo. Esto es consistente con estudios anteriores de
estimación de tiempo y aversión al retardo en la enfermedad
de Parkinson.

 Aunque nuestra cohorte no tenía trastornos de control de
impulsos, la impulsividad en la tarea de Gambling está
exacerbado por trastornos de control de impulsos y la
terapia dopaminérgica.
 En el cuarto y último factor de impulsividad identificamos
ponderación hacia el descuento temporal, la tendencia a
infravalorar las recompensas futuras y sobrevalorar
recompensas inmediatas.
 Este factor se asoció con el sexo masculino, en consonancia
con los datos epidemiológicos muestran que los hombres
tienen un mayor riesgo de trastornos del control de
impulsos.

 En primer lugar, este análisis proporciona evidencia clara
del fraccionamiento de la impulsividad en el contexto de la
 Mediante la comprensión de los factores comunes en las que
múltiples pruebas pueden ser mapeadas, uno es capaz de
seleccionar las pruebas representativos para examinar cada
aspecto de la impulsividad.
 En segundo lugar, el examen de la estructura factorial de la
impulsividad, sus correlatos demográficos y clínicos, puede
dar lugar a hipótesis específicas sobre los mecanismos
anatómicos y psicofarmacológicos subyacentes de
impulsivities en la enfermedad de Parkinson.

 Resultados sugieren que un solo fármaco que actúa sobre un
sistema neurotransmisor no puede esperar normalizar la
impulsividad en la enfermedad de Parkinson.
 Futuros estudios terapéuticos y biomarcadores de la
impulsividad en la enfermedad de Parkinson pueden
explotar la estructura factorial de la impulsividad,
ayudando a elegir con conocimiento de las pruebas
correspondientes a cada factor, ya sea por medio de
cuestionarios subjetivos o pruebas de comportamiento
objetivas.

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