1. Realidad del tratamiento
antitrombótico en la
Fibrilación Auricular
Sergio J. Dubner. MD, FACC
Clinica y Maternidad Suizo Argentina
Sanatorio de Los Arcos
Buenos Aires
Argentina 1

2. La Fibrilación auricular puede contribuir por sí sola a la morbi-mortalidad
cardiovascular y contribuye a otros factores condicionantes
AF = Atrial fibrillation
HF = heart failure
LVH: left ventricular
hypertrophy
Remodeling MI: Myocardial infarction
Ventricular
dilation
MI
HF
Atherosclerosis End-stage
and LVH microvascular
heart disease
Risk factors
(diabetes, Atrial fibrillation Death
hypertension)
Fuster V, et al. Europace 2006;8:651-745.

3. FA: Mecanismos múltiples
Daño
estructural:
Insuf
cardíaca
IM
Otras: transt.
tiroideos, val-
vulares, HTA
FA
EPOCalcohol
Predisposición
genética
DBT
IM: infarto de miocardio
HTA: hipertensión arterial
DBT: diabetes mellitus
Maisel WH. Am J Cardiol. 2003;91:2D-8D EPOC: enf. Pulmonar obstructiva crónica

4. La FA esta asociada a una alta prevalencia de co-morbilidades
El registro Record AF incluyo 5,604 pacientes con FA paroxistica o persistente
Le-Heuzey J-Y, et al. Am J Cardiol 2010;105:687-93.

5. La prevalencia de FA se incrementa con la edad.
9
8
9.0%
7
FA prevalencia (%)
6
5
4
3
2
3.8%
1
0.95%
0
Poblacion gral ≥60 años ≥80 años
Edad
1. Go AS, et al. JAMA 2001;285:2370-2375..

6. Framingham: La FA aumenta el riesgo de muerte
en hombres y mujeres
80
Mortalidad en pacientes 55-74 años
70 Hombres con FA
Mortalidad (%)
Mujeres con FA
60
Hombres sin FA P<0.0001
50 Mujeres sin FA
40
30
20
10
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Años de seguimiento
Benjamin EJ, et al. Circulation. 1998;98:946-952.

7. La FA incrementa el riesgo cardiovascular
 Incrementa 2 veces el riesgo de mortalidad1
 Incrementa 2-3 veces el riesgo de hospitalización2
 La hospitalización es reconocida como un incremento de
mortalidad3
 La hospitalizacion es un indicador de agravamiento de la
enfermedad3
 Incrementa casi 5 veces el riesgo de stroke4
 El Stroke asociado con FA es habitualmente más severo que el
stroke isquémico debido a otras patologias5
 La FA promueve la insuficiencia cardíaca (IC) y la IC agrava
la FA que empeora el pronóstico del paciente6

8. Evaluation of Atrial Fibrillation

9. Ayra et al. Pace 2007:30; 458-62

10. Estratificación de riesgo de Stroke en pacientes con
FA: Score CHADS2
0
Factor de riesgo Puntaje C
H
1
C = recent congestive 1
A
heart failure D 2
H = history of 1 S
3
hypertension 2
s
A = age ≥ 75 years 1 c 4
o
D = diabetes mellitus 1 r 5
e
S = history of prior 2
6
cerebral ischaemia or
transient ischaemic attack
0 5 10 15 20
Riesgo anual de ACV en pacientes sin ACO

11. CHA2DS2 - VASc
ACRÓNIMO FACTOR DE RIESGO SCORE
C Congestive heart failure 1
H Hypertension 1
A2 Age >75 2
D Diabetes 1
S2 Stroke/Embolism 2
V Vascular disease 1
A Age 65-74 1
S category Sex: Female 1
Alto riesgo > 2 factores
Riesgo intermedio: 1 factor
Bajo riesgo: 0 factor

12. Aplicación de los Scores de
Riesgo en una población con FA
Labadet C,Di Toro D, Hadid C, Gallino S,. En representación del Área de Investigación de la SAC y
de los investigadores participantes en el Primer Estudio Nacional , Multicentrico, y Prospectivo de
Fibrilación Auricular crónica en la Republica Argentina
303 p FA >3 m no anticoagulados
Seguimiento de 2 años
9% stroke
Puntaje del score
Labadet C,Di Toro D, Hadid C, Gallino S,. En representación del Área de Investigación de la SAC : Primer Estudio Nacional , Multicentrico, y Prospectivo de
Fibrilación Auricular crónica en la Republica Argentina 12

13. HAS-BLED : Score Riesgo sangrado
3074
Variable Puntos pacientes
H HTA 1 • HTA: > 160 mmHg
A Abnormal 1 ó 2
Renal/liver
• IRC- Hepatopatía crónica.
Bilirrubina x 2
S Stroke 1
B Bleeding 1 • Antecedentes de sangrado o
predisposición
L Labile INR 1
E Elderly >65 1 • RIN inestables o escaso tiempo
D Drugs/alcohol 1 ó 2
• AINE- Antiagregantes-alcohol
1 punto: 1.02 %/año
> 3 puntos: 2 puntos: 1.88%/año
3 puntos: 3.74 %/año
Alto riesgo de sangrado
The Euro Heart Survey. Chest 2010

14. LIMITACIONES DE LA TERAPIA CON AVK
Respuesta Numerosas interacciones
impredecible droga - alimentos
La terapia con AVK
presenta numerosas
Ventana terapéutica limitaciones que Numerosas interacciones
estrecha (RIN Rango 2.0–3.0) complican su uso en droga - droga
la práctica diaria
Lento comienzo/
Resistencia a Warfarina
Finalacion accion
Monitoreo coagulacion Frecuente ajuste de
rutinario dosis
RIN/INR = International normalized ratio
Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008;22:129-137.
Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008;26:169-187.

15. Control de RIN en ensayos vs en la práctica
clínica. (TTR/TRT: tiempo en rango terapéutico)
Ensayos clínicos1 Práctica clínica2,3
Pacientes elegibles para recibir warfarina
66%
44%
(%)
38%
25%
18%
9%
<2.0 2.0–3.0 >3.0
RIN
1. Kalra L, et al. BMJ 2000;320:1236-1239; *Pooled data: up to 83–71% in individualized trials.
2. Samsa GP, et al. Arch Intern Med 2000;160:967-973. 3. Matchar DB, et al. Am J Med 2002;113:42-51.

16. Manejo de la FA en la práctica clínica:
Prescripción de antitrombóticos
No anticoagulación AVKs
64% 67% 55%
N=23,657 N=5,333 N=11,409
Medicare cohort, USA EuroHeart survey ATRIA cohort
Birman-Deych E, et al. Nieuwlaat R, et al. (managed care system,
Stroke 2006;37:1070-1074 Eur Heart J 2005;26:2422-2434 California, USA)
Go AS, et al.
JAMA 2003;290:2685-2692

17. Realidad en FA:
sub-diagnóstico y sub-utilización
AVK: antagonistas de vit. K
Tratamiento Farmacológico
Antitrombótico efectivo ~ 50%
Sin diagnóstico 70%
30% 50%
No Responde o no es
pasible
de antitrombótico
• El tratamiento anticoagulante reduce hasta 2/3 los ACV, pero incrementa el riesgo de sangrado.
Aunque la hemorragia intracraneana es la complicación más temida…38 – 45 % de los pacientes con
AVK se encuentran fuera de rango.
• Si bien el riesgo no es el mismo en todos los subgrupos estudiados, la anticoagulación ha resultado
efectiva en prácticamente todos ellos.
• Algunos pueden presentar resistencia al tratamiento
Do 1999, Waldo 2005, Nieuwlaat 2008, Hylek 2006, Birman-Deych 2006, Rowan 2007, Walker, 2008, Williams 2009, Glazer 2007, Mendelson 1998, Grandstone 2009

18. ¿Que hay de nuevo en FA?
NUEVOS METODOS
NUEVOS ANTIARRÍTMICOS
DIAGNÓSTICOS
NUEVOS TRATAMIENTOS
NUEVOS ANTICOAGULANTES
INVASIVOS

20. Estudio RE-LY:
Evaluación aleatorizada de la terapia anticoagulante a largo plazo.
Fibrilación auricular con al menos un factor de riesgo adicional
Ausencia de contraindicaciones
R Diseño PROBE
18.113 pacientes
Warfarina
Dabigatrán Etexilato Dabigatrán Etexilato
1 mg, 3 mg, 5 mg
110 mg 2v/día 150 mg 2v/día
(RIN 2.0-3.0)
N=6000 N=6000
N=6000
• Objetivo principal: No inferioridad de dabigratrán con relación a
warfarina (ITT).
• Seguimiento mínimo de 1 año, máx. de 3 años: media de 2 años
Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-10
Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th 2009. .

21. Características basales
Característica Dabigatrán 110 mg Dabigatrán 150 mg Warfarina
Aleatorizados 6015 6076 6022
Edad promedio (años) 71,4 71,5 71,6
Hombres (%) 64,3 63,2 63,3
Puntaje CHADS2
(promedio) 2,1 2,2 2,1
0-1 (%) 32,6 32,2 30,9
2 (%) 34,7 35,2 37,0
3+ (%) 32,7 32,6 32,1
ACV/AIT previo (%) 19,9 20,3 19,8
IAM previo (%) 16,8 16,9 16,1
ICC (%) 32,3 31,8 31,9
AAS al ingreso (%) 40,0 38,7 40,6
Sin warfarina previa
50,1 50,2 48,6
(%)
Connolly SJ., et al. NEJM publicado online el 30 de Agosto de 2009.

22. Tiempo a primer ACV / ES
RR 0.90
0.05 (IC95%: 0.74–1.10)
p<0.001 (NI)
Tasas acumuladas de riesgo
p=0.34 (Sup)
0.04 RRR
35%
Warfarina
0.03 Dabigatrán etexilato 110 mg
Dabigatrán etexilato 150 mg
RR 0.65
0.02 (IC95%: 0.52–0.81)
p<0.001 (NI)
p<0.001 (Sup)
0.01
0.0
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
Años
RR, riesgo relativo; IC, intervalo de confianza; NI, no inferior; Sup, superior
Connolly SJ., et al. NEJM publicado online el 30 de Agosto de 2009.

23. ACV isquémico
Tasas acumuladas de riesgo
Meses
Connolly SJ., et al. NEJM publicado online el 30 de Agosto de 2009.

24. ACV hemorrágico
50 RR 0.31 (IC95%: 0.17–0.56)
p<0.001 (sup) RR 0.26 (IC95%: 0.14–0.49)
p<0.001 (sup) 45
40
RRR RRR 0.38%
Número de eventos
69% 74%
30
20
14
10 12
0.12% 0.10%
0
D110 mg BID D150 mg BID warfarina
6015 6076 6022
Connolly SJ., et al. NEJM publicado online el 30 de Agosto de 2009.

25. Hemorragia intracraneal
RR 0.30 (IC95%: 0.19–0.45)
90 p<0.001 (sup) RR 0.41 (IC95%: 0.28–0.60)
p<0.001 (sup) 87
80
70
60 RRR RRR
70% 59%
50
Número de eventos
40
30 36
20 27
10
0
D110 mg BID D150 mg BID Warfarin
Connolly SJ., et al. NEJM publicado online el 30 de Agosto de 2009.

26. Mortalidad vascular
RR 0.85 (IC95%: 0.72–0.99)
3,00 RR 0.90 (IC95%: 0.77–1.06)
p=0.04 (sup)
p=0.21 (sup)
RRR 2.69
2.43 15%
2,00 2.28
1,00
% por año
0,00
D110 mg BID D150 mg BID Warfarin
289/ 6015 274 / 6076 317 / 6022
Connolly SJ., et al. NEJM publicado online el 30 de Agosto de 2009.

27. RE-LY Conclusiones
• Dabigatrán etexilato mostró reducir al mismo tiempo los
eventos trombóticos y los hemorrágicos
• Las dos dosis de dabigatrán ofrecieron ventajas diferentes y
complementarias respecto de la warfarina
– 150 mg 2 veces por día mostró eficacia superior con
similar sangrado
– 110 mg 2 veces por día produjo similar eficacia con
menos sangrado
– Beneficio clínico neto con dabigatrán
Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151. Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2010; 363;19: 1875-

28. Análisis de subgrupos: CHADS2 - ACV/ES
D 110 mg BID D 150 mg BID
Annual rate (%)
vs. warfarin vs. warfarin
CHADS2 D 110 mg D 150 mg
Warfarin P=0.44 P=0.82
score BID BID
0–1 1.06 0.65 1.05
2 1.43 0.84 1.38
3–6 2.12 1.88 2.68
0 0.5 01. 1.5 2.0 0 0.5 1.0 1.5 2.0
Dabigatran Wanrfarin Dabigatrann Warfarinn
better better better better
BID = twice daily; D = dabigatran; P values for interaction.
Oldgren J, et al. ACC 2010

29. Análisis de subgrupo CHADS2
Conclusiones
En RE-LY®, mayores niveles de CHADS2 se asocian con
mayor riesgo de ACV/ES, sangrados y muerte.
Independientemente de la rama de tratamiento.
Los beneficios observados con dabigatran vs. Warfarina son
consistentes con el estudio e independientes del nivel de
CHADS2.
Menor tasa de ACV con dabigatran 150 BID
Menor tasa de HIC con ambas dosis de dabigatran.
En el grupo D150, hubo mayor reducción de riesgo en los
grupos de mayor nivel de CHADS2.
Oldgren J, et al. ACC 2010

30. Análisis de subgrupos: Cardioversión – ACV/ES
1.8
P=0.71
Stroke/systemic embolism (%)
1.5
1.2 P=0.40
0.9
0.6 0.8
0.6
0.3
0.3
0
Dabigatran Dabigatran Warfarin
110 mg BID 150 mg BID
n: 647 672 664
BID = twice daily.
Koti MJ, et al. ACC 2010

31. Análisis de subgrupos: Cardioversión
Conclusiones
En este subgrupo, los beneficios de RE-LY en cuanto a
menor tasa de eventos embólicos fueron independientes
de la cardioversión.
No se observaron diferencias en tasa de eventos con o
sin ETE previo.
Koti MJ, et al. ACC 2010

33. Global Registry on Long-Term Oral
Antithrombotic Treatment in AF Patients
Engagement of up to 2200 physicians worldwide: GPs, cardiologists,
neurologists, internists, geriatricians, etc – hospital based or private
practice
Increase knowledge on AF patients, treatment patterns, and outcome
events in a real-world setting
Collection of data on dabigatran etexilate in countries/regions and
globally
up to 56,000 2,200 up to 50 countries
patients sites
33

35. Análisis de subgrupos: Edad y Función renal –
ACV/ES
Annual rate (%)
D 110 mg D 150 mg D 110 mg BID D 150 mg BID
Warfarin
BID BID vs. warfarin vs. warfarin
Age (yrs) P=0.76 P=0.072
<65 1.48 0.69 1.35
65–74 1.26 0.98 1.43
≥75 1.87 1.43 2.1
Creatinine clearance (mL/min) P=0.58 P=0.036
30–50 2.26 1.33 2.65
51–80 1.65 1.24 1.76
>80 0.92 0.72 1
0 0.5 1.0 1.5 2.0 0 0.5 1.0 1.5 2.0
Dabigatran Warfarin Dabigatran Warfarin
better better better better
BID = twice daily; CNS = central nervous system; D = dabigatran; P values for interaction.
Healey JS, et al. ACC 2010

36. Análisis de subgrupos: Edad y Función renal
Conclusiones
El beneficio de dabigatran vs warfarina en la reducción del
sangrado mayor es atenuado conforme aumenta la edad.
El beneficio de dabigatran vs warfarina para prevenir ACV
total es independiente de la edad y la función renal.
Healey JS, et al. ACC 2010

37. Pre Ablation: 3 weeks of OAT, TEE screening.
During ablation: IV heparine inmediatly after
transeptal puncture . ACT 300 - 400
Post ablation: pts on warfarin LMWH should be used
as a bridge. Warfarin, direct thrombin or Xa inhibitors are
recommended for at least 2 months. Continuation on OAC
should be based on patient’s risk factors for stroke.

38. Feasibility and Safety of Dabigatran Versus Warfarin for
Periprocedural Anticoagulation in Patients Undergoing
Radiofrequency Ablation for Atrial Fibrillation: Results From
a Multicenter Prospective Registry
uninterrupted
n:290
Mean age 60 warfarin
79% male therapy
sex
145
57% PAF 145 Dabig.
Warfarin
= CHADS 2
Hold the dose
on Bleeding 3 Pericardial Bleeding
procedure’s rate 6% Tamponade rate 1%
day
Lakkireddy et al. JACC 2012, Vol. 59, No. 13

39. The Risk of Thromboembolism and Need
for OAT after Successful AF Ablation
n: 3355
79% M, 57+11 70% M, 59+11
Off OAT On AOT
2692 663
2 Ischemic stroke 3
1 major hemorrage 13
Themistoclakis, JACC 2010; 55 :735

40. Atrial Fibrillation Ablation without
Interruption of Anticoagulation
Santangeli et al; Cardiology Research and Practice 2011

41. Management of patients in cases
of bleeding