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FARMACOCINÉTICA
CLÍNICA
CONCEPTOS BÁSICOS



     Dra. Carmen Juliana Pino Pinzón
    Residente I Farmacologpia Clinica
VOLUMEN DE
                DISTRIBUCIÓN
   Volumen hipotético, relaciona concentraciones
    séricas del fármaco con la cantidad del fármaco en
    el organismo.

   Parámetro farmacocinético importante, determinar:

                   DOSIS DE CARGA

   Lograr concentración del fármaco -- estado
    estacionario inmediatamente después de
    administrada la dosis.

   Lograr efecto farmacológico.
ABSORCIÓN




   EQUILIBRIO CONCENTRACIONES SERICAS Y
                 TISULARES




CONCENTRACION SERICA DEL FARMACO (C)=
COCIENTE ENTRE CANTIDAD DE FARMACO EN
    ORGANISMO (AB) Y EL VOLUMEN DE
           DISTRIBUCION (V)


                 C=AB/V
                                          mg/L
Si concentración
mínima para efecto
terapéuticos 5 mg/L
 Volumen de distribución:
 warfarina V = 5–7 L (union albumina
  sérica) --- contenido plasma
 digoxina V = 500 L (union musculo) ---
  unido a tejidos.

    Relación directa con peso del
               paciente.
      Propiedad del fármaco de
    permanecer en suero o unirse a
                 tejidos.
ECUACION RELACIONA DETERMINANTES
     FISIOLOGICOS CON EL VOLUEMN DE
               DISTRIBUCIÓN




                            V: volumen de distribución
                             VB: volumen sanguíneo
                      fB: fracción unida proteinas plasma
fT (fraccion libre): fracción no unida tejido/concentracion en el tejido
                                 VT: volumen total
   Importancia de conocer nivel de unión
    a proteínas plasmáticas de los
    medicamentos, teniendo en cuenta
    posibles    interacciones con otros
    medicamentos (desplazan sitios de
    unión a proteínas).

   Variación    en    el   volumen      de
    distribución    por         interacción
    medicamentosa.
VIDA MEDIA Y CONSTANTE DE
            ELIMINACION
   Farmacocinética lineal.
ORDEN UNO




   Tiempo de vida media: que tan rápido disminuye la
    concentración plasmática de un medicamento posterior
    a su administración. ( unidades de tiempo). Disminuir
    50% de concentración plasmática.

   Tasa de eliminación: que tan rápido disminuyen
    concentraciones séricas. Hora -1.
VIDA MEDIA
         TIEMPO DE VIDA MEDIA
                0,693 logn 2
        Ke: constante de eliminación




  EJEMPLO: SE ADMINISTRAN 50 MG DE UN MEDICAMENTO
PRIMER TIEMPO DE VIDA MEDIA SE ELIMINO LA MITAD (25MG)
                     RESTANTE (25MG)
             LOGARITMO NATURAL DE 25/50=-K*T
                LOGARITMO NATURAL ½ = -K*T
              LOGARITMO NATURAL DE ½= -0.693
                        -0.693= -K*T
0.693 =K*T --- SE REDUCE A LA MITAD TIEMPO DE VIDA MEDIA
   IMPORTANCIA VIDA MEDIA:
     determina el tiempo del medicamento
        en estado estacionario durante
           dosificación continua del
        medicamento y el intervalo de
                  dosificación.

      VIDA MEDIA       ELIMINADO
      3 VIDAS MEDIAS   90%
      5 VIDAS MEDIAS   95%
      7 VIDAS MEDIAS   99%
El intervalo de dosificación del medicamento
    esta determinado por la vida media del
                    mismo.
 Ejemplo: ventana terapéutica 20 mg /L y 10
   mg/L, después de la primera vida media
        debe administrarse nueva dosis.
   Tiempo de vida media proporcional al
          volumen de distribucion e
        inversamente proprocional al
               aclaramiento.

              t1/2 = (0.693 ⋅ V)/Cl
                    ke = Cl/V
FARMACOCINÉTICA MICHAELIS
        MENTEN

 Metabolizada por citocromo P450.
 Farmacocinética no linear: número de
  moléculas del medicamento satura la
  capacidad de las enzimas de
  metabolizarlo, se aumentan las
  concentraciones sericas de forma
  desproporcionada.
rate of metabolism = (Vmax ⋅ C)/(Km + C),

 Vmax: tasa máxima de metabolismo
 C: concentración de sustrato
 Km: concentración de sustrato cuando
  la tasa de metabolismo es Vmax/2.
 FENITOINA
 Aclarameinto no constante: depende
  de dosis y concentración del fármaco.
 Vida media cambia según dosis o
  concentración.
   DOSIS DE MANTENIMIENTO




                     FARMACOCINETICA LINEAL




     IMPORTANTE EN SOBREDOSIFICACION YA
     QUE SOBREPASA VENTANA TERAPEUTICA.
BIODISPONIBILIDAD
   Fraccion de la dosis administrada que
    llega a circulacion sistemica.
    (extravascularmente).
BIODISPONIBILIDAD
   Efecto de primer paso

   Biodisponibilidad dosis orales
    comparadas dosis endovenosas.
BIOEQUIVALENCIA

         Al vencer la patente
     Estudios de bioqeuivalencia
  Comercialización e GENERICOS
   Garantizar eficacia y seguridad
     similares a molécula original.
¡GRACIAS
!
EJERCICIOS
FARMACOCINETICA
CLINICA SESION I

          DRA. CARMEN JULIANA PINO P.

    RESIDENTE I FARMACOLOGÍA CLÍNICA
ECUACIONES
C=AB/V




               C= concetracion del farmaco
                 D= dosis administrada
                  V= vol de distribucion
                   Ke= cte eliminacion
                        t =tiempo
¿CUALES SON LOS PARAMETROS
    FARMACOCINETICOS?
  VOLUMEN DE DISTRIBUCION
 CONCENTRACION PLASMATICA
         VIDA MEDIA
C= concetracion del farmaco
                              D= dosis administrada
                               V= vol de distribucion
                                Ke= cte eliminacion
ECUACION PARA INFUSION IV            t =tiempo




  1 - HALLAR EN PRIMER LUGAR
        LA CONSTANTE DE
           ELIMINACION
       Ke = -(ln C1-C2)/(t1-t2)
      Ke= -(ln35 –ln15)/(1.5-12)
        Ke= 0.081 horas -1
VIDA MEDIA
 VIDA MEDIA= 0.693/0.081h-1
TIEMPO DE VIDA MEDIA: 8.6 h




    CONCENTRACION
     POSTINFUSION
       39.7 mg/L
V= DOSIS/Diferencia de
        C=AB/V              concentraciones
                          V=D/(C post dosis – C
                               predosis)
                                V: 40.1 L




                T = (ln 30-ln 7.5)/0.081 h-1
                         T = 17.2 h
         INTERVALO DE DOSIFICACION DE APROX
                         18 HORAS
LD = 30 x 40 = 1200 mg
PACIENTE DE 45 Kg= 0.35 x 45
 Vol distribucion pte = 15.8 l


                  2h = 0.693/Ke
                  Ke = 0.347 h -1
INTERVALO DE DOSIFICACION = (ln 10-ln
                0.6)/Ke
        ID=(2.3 – (-0,52))/0.347
               Id = 8.1 h
INTERVALO DE DOSIFIACION DE 8 HORAS
   DOSIS = (10 x 15.8) (1-e-0.347X8 )
       DOSIS = 158 x 0-92
         DOSIS = 148 mg
        DOSIS DE 150 mg
    DOSIS DE CARGA = Css max x V
            DC = 10 x 15.8
              DC = 150
     DOSIS DE CARGA DE 160 mg
DOSIS DE CARGA = 12 x 40
DOSIS DE CARGA = 480 mg – 500 mg en 20 min.




                        DOSIS INFUSION CONTINUA
CL = Ke x V
             CL = Ke x 40L
Ke = 0.693/ Vida
     media             CL = 0.139 x 40L
 Ke = 0.693/5           CL = 5.56 L/h
  Ke = 0.139



     DOSIS DE INFUSION CONTINUA =12 mg/L x
                    5.56 L/h
       DOSIS CONTINUA = 66.72 ---70mg/h
F   x D = Css CL t
0.7 x 125 = 0.6 x CL x 1
    145.8 – 146 L/dia

        DOSIS NUEVA =125x(1.2/ 0.6)
        DOSIS NUEVA = 250 mcg dia.
GRACIAS…
EJERCICIOS
FARMACOCINETICA CLINICA
              SESION II


       Dra. Carmen Juliana Pino Pinzón
        Residente Farmacología Clínica
                        Marzo de 2012
¿CUALES SON LOS PARAMETROS
    FARMACOCINETICOS?

 1. CONSTANTE DE ELIMINACION
 2. VOLUMEN DE DISTRIBUCION
3. CONCENTRACION PLASMATICA
        4. VIDA MEDIA
CONSTANTE DE
ELIMINACION

 1 - HALLAR EN PRIMER LUGAR LA
   CONSTANTE DE ELIMINACION
       Ke = -(ln C1-C2)/(t1-t2)
       Ke= -(ln7.1 –ln 3.1)/(1-8)
        Ke = -(1.96 – 1.13)/(-7)
           Ke = 0.122 t -1
VOLUMEN DE
DISTRIBUCION


            60 (1-e -0.122x1 )
        ------------------------------
      0.122 (7.1 – (3.1e -0.122x1)))

    60 mg/h (0.115)              =      6.9
 ---------------------------------------------- 13 L
 0.122 1/h(4.372) mg/L =                  0.53
INTERVALO DE DOSIFICACIÓN




   INTERVALO DE DOSIFICACION
      = ((ln8 – ln1)/ 0.122t -1) + t
         = ((2.08-0)/0.122) +1
             =17.05 + 1 =18
Intervalo de dosificación de 18 horas
DOSIS DE CARGA




DOSIS DE CARGA = 60/(1 – e –ket)
       =60mg h / 0.115 h
   =520 mg Dosis de carga
DOSIS




DOSIS = 8mg/L 0.122 13L x {(1-e-0.122x18)) /(1-e –0.122x1)}
           =12.7 x {(1-e-2.16)/(1-e-0.122)}
          = 12.7 x {(1- 0.115)/(1-0.885)
            = 12.7 x {(0.884)/ (0.115)}
                   =12.7 x 7.7
            =97.7 mg aprox. 100 mg
ORDEN MEDICA

 Tobramicina   520 mg iv en bolo

 Tobramicina    100 mg iv c 18
 horas
DOSIS DE CARGA =Css x V
 3mg/L x 33L= 99 mg aprox. 100 mg
DOSIS INFUSION CONTINUA = Css x Cl
         = 3 mg/L x 0.5L/min
            =1.5 mg/min
ORDEN MEDICA


 Lidocaína   100 mg iv en 1 a 3
 minutos

 Lidocaína   1.5 mg/min por boba de
 infusión
5h = 0.693/Ke
 Ke = 0.603/5
Ke = 0.139 h-1
ACLARAMIENTO
 CL = Ke x V



     CL= 0.139h-1 X 40 L
       CL = 5.56 L/h
DOSIS




    DOSIS = (CssCl t)/F
 DOSIS = (8 mg/L x 5.56 L/h x
          12h)/1.0
     DOSIS = 533 mg
       Aprox. 500 mg
ORDEN MEDICA


   Teofilina 500 mg vo c 12 horas
MIC
   Concentración mínima de A/B
    requerida para inhibe crecimiento
    visible de un microrganismo después
    de su incubación.
 Cociente entre el área bajo la curva
de concentración de antibiótico (ABC)
a lo largo de 24 h y la CMI de la cepa
 causal de la infección (ABC24h/CMI)
   superior a 400 se asocia con una
    mayor probabilidad de curación
                 clínica.

   Necesario llegar a valores de 800 para
    asegurar la erradicación bacteriológica.

             Cociente ABC24h/CMI.
   EJEMPLO:

       Vancomicina concentración sérica de 20 mg/l,
             sostenida a lo largo de 24 horas.

             ABC24h es de 480 (20 mg/l x 24 h).

   Si la CMI de vancomicina de la cepa causal de la
     infección es < 1 mg/l, el cociente ABC24h/CMI
    alcanza un valor óptimo (> 400) que predice una
       alta probabilidad de curación clínica(aunque
        puede ser insuficiente para la erradicación
                      bacteriológica).

   Frente a cepas con CMI de 2 mg/l, para alcanzar
     el mismo cociente sería necesario mantener la
    concentración sérica de vancomicina durante 24
           horas al menos entre 30 y 40 mg/l.
GRACIAS

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  • 1. FARMACOCINÉTICA CLÍNICA CONCEPTOS BÁSICOS Dra. Carmen Juliana Pino Pinzón Residente I Farmacologpia Clinica
  • 2. VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN  Volumen hipotético, relaciona concentraciones séricas del fármaco con la cantidad del fármaco en el organismo.  Parámetro farmacocinético importante, determinar: DOSIS DE CARGA  Lograr concentración del fármaco -- estado estacionario inmediatamente después de administrada la dosis.  Lograr efecto farmacológico.
  • 3. ABSORCIÓN EQUILIBRIO CONCENTRACIONES SERICAS Y TISULARES CONCENTRACION SERICA DEL FARMACO (C)= COCIENTE ENTRE CANTIDAD DE FARMACO EN ORGANISMO (AB) Y EL VOLUMEN DE DISTRIBUCION (V) C=AB/V mg/L
  • 4. Si concentración mínima para efecto terapéuticos 5 mg/L
  • 5.  Volumen de distribución:  warfarina V = 5–7 L (union albumina sérica) --- contenido plasma  digoxina V = 500 L (union musculo) --- unido a tejidos. Relación directa con peso del paciente.  Propiedad del fármaco de permanecer en suero o unirse a tejidos.
  • 6. ECUACION RELACIONA DETERMINANTES FISIOLOGICOS CON EL VOLUEMN DE DISTRIBUCIÓN V: volumen de distribución VB: volumen sanguíneo fB: fracción unida proteinas plasma fT (fraccion libre): fracción no unida tejido/concentracion en el tejido VT: volumen total
  • 7. Importancia de conocer nivel de unión a proteínas plasmáticas de los medicamentos, teniendo en cuenta posibles interacciones con otros medicamentos (desplazan sitios de unión a proteínas).  Variación en el volumen de distribución por interacción medicamentosa.
  • 8. VIDA MEDIA Y CONSTANTE DE ELIMINACION  Farmacocinética lineal.
  • 9. ORDEN UNO  Tiempo de vida media: que tan rápido disminuye la concentración plasmática de un medicamento posterior a su administración. ( unidades de tiempo). Disminuir 50% de concentración plasmática.  Tasa de eliminación: que tan rápido disminuyen concentraciones séricas. Hora -1.
  • 10. VIDA MEDIA TIEMPO DE VIDA MEDIA  0,693 logn 2  Ke: constante de eliminación EJEMPLO: SE ADMINISTRAN 50 MG DE UN MEDICAMENTO PRIMER TIEMPO DE VIDA MEDIA SE ELIMINO LA MITAD (25MG) RESTANTE (25MG) LOGARITMO NATURAL DE 25/50=-K*T LOGARITMO NATURAL ½ = -K*T LOGARITMO NATURAL DE ½= -0.693 -0.693= -K*T 0.693 =K*T --- SE REDUCE A LA MITAD TIEMPO DE VIDA MEDIA
  • 11. IMPORTANCIA VIDA MEDIA: determina el tiempo del medicamento en estado estacionario durante dosificación continua del medicamento y el intervalo de dosificación. VIDA MEDIA ELIMINADO 3 VIDAS MEDIAS 90% 5 VIDAS MEDIAS 95% 7 VIDAS MEDIAS 99%
  • 12. El intervalo de dosificación del medicamento esta determinado por la vida media del mismo.  Ejemplo: ventana terapéutica 20 mg /L y 10 mg/L, después de la primera vida media debe administrarse nueva dosis.
  • 13. Tiempo de vida media proporcional al volumen de distribucion e inversamente proprocional al aclaramiento.  t1/2 = (0.693 ⋅ V)/Cl  ke = Cl/V
  • 14. FARMACOCINÉTICA MICHAELIS MENTEN  Metabolizada por citocromo P450.  Farmacocinética no linear: número de moléculas del medicamento satura la capacidad de las enzimas de metabolizarlo, se aumentan las concentraciones sericas de forma desproporcionada.
  • 15. rate of metabolism = (Vmax ⋅ C)/(Km + C),  Vmax: tasa máxima de metabolismo  C: concentración de sustrato  Km: concentración de sustrato cuando la tasa de metabolismo es Vmax/2.  FENITOINA  Aclarameinto no constante: depende de dosis y concentración del fármaco.  Vida media cambia según dosis o concentración.
  • 16. DOSIS DE MANTENIMIENTO FARMACOCINETICA LINEAL IMPORTANTE EN SOBREDOSIFICACION YA QUE SOBREPASA VENTANA TERAPEUTICA.
  • 17. BIODISPONIBILIDAD  Fraccion de la dosis administrada que llega a circulacion sistemica. (extravascularmente).
  • 18. BIODISPONIBILIDAD  Efecto de primer paso  Biodisponibilidad dosis orales comparadas dosis endovenosas.
  • 19. BIOEQUIVALENCIA  Al vencer la patente  Estudios de bioqeuivalencia  Comercialización e GENERICOS  Garantizar eficacia y seguridad similares a molécula original.
  • 21. EJERCICIOS FARMACOCINETICA CLINICA SESION I DRA. CARMEN JULIANA PINO P. RESIDENTE I FARMACOLOGÍA CLÍNICA
  • 22.
  • 23. ECUACIONES C=AB/V C= concetracion del farmaco D= dosis administrada V= vol de distribucion Ke= cte eliminacion t =tiempo
  • 24. ¿CUALES SON LOS PARAMETROS FARMACOCINETICOS? VOLUMEN DE DISTRIBUCION CONCENTRACION PLASMATICA VIDA MEDIA
  • 25. C= concetracion del farmaco D= dosis administrada V= vol de distribucion Ke= cte eliminacion ECUACION PARA INFUSION IV t =tiempo 1 - HALLAR EN PRIMER LUGAR LA CONSTANTE DE ELIMINACION Ke = -(ln C1-C2)/(t1-t2) Ke= -(ln35 –ln15)/(1.5-12) Ke= 0.081 horas -1
  • 26. VIDA MEDIA VIDA MEDIA= 0.693/0.081h-1 TIEMPO DE VIDA MEDIA: 8.6 h CONCENTRACION POSTINFUSION 39.7 mg/L
  • 27. V= DOSIS/Diferencia de C=AB/V concentraciones V=D/(C post dosis – C predosis) V: 40.1 L T = (ln 30-ln 7.5)/0.081 h-1 T = 17.2 h INTERVALO DE DOSIFICACION DE APROX 18 HORAS LD = 30 x 40 = 1200 mg
  • 28. PACIENTE DE 45 Kg= 0.35 x 45 Vol distribucion pte = 15.8 l 2h = 0.693/Ke Ke = 0.347 h -1
  • 29. INTERVALO DE DOSIFICACION = (ln 10-ln 0.6)/Ke ID=(2.3 – (-0,52))/0.347 Id = 8.1 h INTERVALO DE DOSIFIACION DE 8 HORAS DOSIS = (10 x 15.8) (1-e-0.347X8 ) DOSIS = 158 x 0-92 DOSIS = 148 mg DOSIS DE 150 mg DOSIS DE CARGA = Css max x V DC = 10 x 15.8 DC = 150 DOSIS DE CARGA DE 160 mg
  • 30. DOSIS DE CARGA = 12 x 40 DOSIS DE CARGA = 480 mg – 500 mg en 20 min. DOSIS INFUSION CONTINUA
  • 31. CL = Ke x V CL = Ke x 40L Ke = 0.693/ Vida media CL = 0.139 x 40L Ke = 0.693/5 CL = 5.56 L/h Ke = 0.139 DOSIS DE INFUSION CONTINUA =12 mg/L x 5.56 L/h DOSIS CONTINUA = 66.72 ---70mg/h
  • 32. F x D = Css CL t 0.7 x 125 = 0.6 x CL x 1 145.8 – 146 L/dia DOSIS NUEVA =125x(1.2/ 0.6) DOSIS NUEVA = 250 mcg dia.
  • 34. EJERCICIOS FARMACOCINETICA CLINICA SESION II Dra. Carmen Juliana Pino Pinzón Residente Farmacología Clínica Marzo de 2012
  • 35. ¿CUALES SON LOS PARAMETROS FARMACOCINETICOS? 1. CONSTANTE DE ELIMINACION 2. VOLUMEN DE DISTRIBUCION 3. CONCENTRACION PLASMATICA 4. VIDA MEDIA
  • 36. CONSTANTE DE ELIMINACION 1 - HALLAR EN PRIMER LUGAR LA CONSTANTE DE ELIMINACION Ke = -(ln C1-C2)/(t1-t2) Ke= -(ln7.1 –ln 3.1)/(1-8) Ke = -(1.96 – 1.13)/(-7) Ke = 0.122 t -1
  • 37. VOLUMEN DE DISTRIBUCION 60 (1-e -0.122x1 ) ------------------------------ 0.122 (7.1 – (3.1e -0.122x1))) 60 mg/h (0.115) = 6.9 ---------------------------------------------- 13 L 0.122 1/h(4.372) mg/L = 0.53
  • 38. INTERVALO DE DOSIFICACIÓN INTERVALO DE DOSIFICACION = ((ln8 – ln1)/ 0.122t -1) + t = ((2.08-0)/0.122) +1 =17.05 + 1 =18 Intervalo de dosificación de 18 horas
  • 39. DOSIS DE CARGA DOSIS DE CARGA = 60/(1 – e –ket) =60mg h / 0.115 h =520 mg Dosis de carga
  • 40. DOSIS DOSIS = 8mg/L 0.122 13L x {(1-e-0.122x18)) /(1-e –0.122x1)} =12.7 x {(1-e-2.16)/(1-e-0.122)} = 12.7 x {(1- 0.115)/(1-0.885) = 12.7 x {(0.884)/ (0.115)} =12.7 x 7.7 =97.7 mg aprox. 100 mg
  • 41. ORDEN MEDICA  Tobramicina 520 mg iv en bolo  Tobramicina 100 mg iv c 18 horas
  • 42. DOSIS DE CARGA =Css x V 3mg/L x 33L= 99 mg aprox. 100 mg DOSIS INFUSION CONTINUA = Css x Cl = 3 mg/L x 0.5L/min =1.5 mg/min
  • 43. ORDEN MEDICA  Lidocaína 100 mg iv en 1 a 3 minutos  Lidocaína 1.5 mg/min por boba de infusión
  • 44. 5h = 0.693/Ke Ke = 0.603/5 Ke = 0.139 h-1
  • 45. ACLARAMIENTO CL = Ke x V CL= 0.139h-1 X 40 L CL = 5.56 L/h
  • 46. DOSIS DOSIS = (CssCl t)/F DOSIS = (8 mg/L x 5.56 L/h x 12h)/1.0 DOSIS = 533 mg Aprox. 500 mg
  • 47. ORDEN MEDICA  Teofilina 500 mg vo c 12 horas
  • 48. MIC  Concentración mínima de A/B requerida para inhibe crecimiento visible de un microrganismo después de su incubación.
  • 49.  Cociente entre el área bajo la curva de concentración de antibiótico (ABC) a lo largo de 24 h y la CMI de la cepa causal de la infección (ABC24h/CMI) superior a 400 se asocia con una mayor probabilidad de curación clínica.  Necesario llegar a valores de 800 para asegurar la erradicación bacteriológica.  Cociente ABC24h/CMI.
  • 50. EJEMPLO:  Vancomicina concentración sérica de 20 mg/l, sostenida a lo largo de 24 horas.  ABC24h es de 480 (20 mg/l x 24 h).  Si la CMI de vancomicina de la cepa causal de la infección es < 1 mg/l, el cociente ABC24h/CMI alcanza un valor óptimo (> 400) que predice una alta probabilidad de curación clínica(aunque puede ser insuficiente para la erradicación bacteriológica).  Frente a cepas con CMI de 2 mg/l, para alcanzar el mismo cociente sería necesario mantener la concentración sérica de vancomicina durante 24 horas al menos entre 30 y 40 mg/l.