Farmacocinética

FARMACOCINÉTICA

Eulalia Fernández-Vallín Cárdenas, M.D

FACTORES QUE RIGEN LA DOSIS
PRESCRITA DE UN FÁRMACO Y SU
EFECTO
Dosis prescrita
•Cumplimiento por el paciente
•Errores en la medicación

Dosis administrada
•Rapidez y magnitud de la absorción
•Talla y composición corporal
•Distribución de líquidos corporales
•Unión en plasma y tejidos
•Velocidad de eliminación

Sitio de acción
• Variables fisiológicas
• Interacción F-R • Factores patológicos
• Estado funcional • factores genéticos
• Interacciones
Intensidad del efecto

FARMACOCINÉTICA
 Rama de la Farmacología que estudia los procesos
de absorción, distribución, metabolismo y excreción
en función del tiempo
 El movimiento de los fármacos está sometido a leyes
formulables por modelos matemáticos
 Su conocimiento proporciona importante
información para valorar o predecir la acción
terapéutica de un fármaco
 Cuando las leyes se aplican a un individuo
determinado, entonces hablamos de la
farmacocinética clínica

FARMACOCINÉTICA
 El ritmo y la eficiencia de la absorción dependen
de la vía de entrada del fármaco
 En el caso de la vía intravenosa la absorción es
total, es decir, la dosis total administrada llega a
la circulación sistémica
 La absorción de los fármacos puede ser solo
parcial tras su administración por otras vías la
absorción por el tractus gastrointestinal requiere
que el fármaco se disuelva en los líquidos
gastrointestinales

FARMACOCINÉTICA
(transporte de un fármaco)
 Los fármacos se pueden absorber desde el
tubo digestivo por medio de:
a. DIFUSIÓN PASIVA:
 De un fármaco soluble en agua a través de un
canal acuoso o poro
 De un fármaco soluble en lípidos que se
disuelven en una membrana
b. Transporte activo

FARMACOCINÉTICA
 Difusión pasiva:
1. La fuerza impulsora del proceso de absorción
pasiva de una sustancia es su gradiente de
concentración a través de una membrana que
separa dos compartimientos corporales (el
agente se mueve desde una región donde su
concentración es alta hacia una que es baja)

FARMACOCINÉTICA
2. No necesita un acarreador
3. No se satura
4. Muestra baja especificidad estructural
5. La mayoría de los fármacos llegan a la circulación
por este tipo de transporte
6. Los fármacos liposolubles atraviesan con facilidad las
membranas biológicas
7. Los fármacos solubles en agua cruzan la membrana
celular por canales acuosos

FARMACOCINÉTICA
 Transporte activo:
1. Supone la existencia de proteínas acarreadoras
específicas que se extienden por las membranas
celulares
2. Es dependiente de energía y lo impulsa la hidrólisis
del trifosfato de adenosina (ATP)
3. Moviliza sustancias en contra de un gradiente de
concentración
4. El proceso se caracteriza por una cinética de
saturación del acarreador

RELACIÓN ENTRE MECANISMOS DE
TRANSPORTE Y PRODUCCIÓN DE EFECTOS
ADVERSOS

RELACIÓN ENTRE MECANISMOS DE
TRANSPORTE Y PRODUCCIÓN DE EFECTOS
ADVERSOS
 Incremento en la concentración plasmática de
fármacos debido a disminución en la
recaptura y/o secreción hacia órganos
encargados de la depuración como hígado y
riñón.

FARMACOCINÉTICA
 La absorción del compuesto del sitio de suministro hace
posible la entrada del agente terapéutico (de manera directa o
indirecta) al plasma
 El fármaco puede dejar el torrente sanguíneo para distribuirse
en los líquidos intersticiales e intracelulares (distribución)
 El hígado, los riñones u otros tejidos pueden metabolizar la
sustancia
 El fármaco o sus metabolitos se eliminan del organismo por
medio de la orina, la bilis, las heces, etc.

FARMACOCINÉTICA
Sitio acción
Receptores Depósitos tisulares
Ligado libre Libre ligado

Absorción Fármaco libre Excreción

Fármaco metabolitos
ligado

Biotransformación

Farmacocinética
BIODISPONIBILIDAD

ABSORCIÓN
DISTRIBUCIÓN METABOLISMO
GI, Percutánea,
SC, IM, Ocular, •Activación, •Activación,
SL, etc •Desactivación
•Desactivación
•Polarización •Polarización

EXCRECIÓN

•Urinaria REABSORCIÓN
•Biliar
•Pulmonar •Renal
•Salivar •Enterohepática

FARMACOCINETICA
 FACTORES AFECTAN FARMACOCINETICA
1. Absorción:

a).- Locales (barreras, pH, flujo sanguíneo etc.).
b).- Fármaco: (fisicoquímicas) pKa, solubilidad, PM,
solubilidad, velocidad de disolución
2. Distribución: pKa, solubilidad, unión a proteínas.
3. Metabolismo: fisicoquímicas de fármaco, polimorfismos
metabólicos, enfermedades, interacciones.
4. Excreción: pH, fármacos, función renal

ABSORCIÓN
FACTORES DE QUE DEPENDE LA ABSORCIÓN
 Vías de administración del fármaco
 Forma farmacéutica
 Coeficiente de partición lípido/agua
 Velocidad de disolución
 Ph y Pk
 Superficie de absorción  + superficie = + absorción
 Irrigación  + irrigación = + absorción
 Interacciones (otros fármacos y alimentos)
 Tamaño molecular  a menor tamaño mayor absorción
 Enfermedades 

ABSORCIÓN
 Es la transferencia de un fármaco desde el
sitio en que se administra hasta el torrente
sanguíneo

 El ritmo y la eficacia de la absorción depende
de la vía de suministro

ABSORCIÓN
A. Transporte de un fármaco desde el tubo
digestivo:
1. Difusión pasiva

2. Transporte activo

ABSORCIÓN
B. Efecto del pH sobre la absorción del fármaco
 Casi todos los compuestos son ácidos o bases
débiles (no de disocian completamente en
agua)
 Los agentes ácidos (HA) son capaces de
liberar un H+, reacción por la que se produce
un anión (A-)
HA H+ + A-

ABSORCIÓN
 Las bases débiles (BH+) también pueden
liberar un H+, los fármacos básicos que
contienen protones sueles ser cargados, de
forma tal que la pérdida de un protón da lugar
a una base sin carga (B)
BH+ B + H+

ABSORCIÓN
 Un compuesto pasa a través de una membrana con
mayor facilidad si no tiene carga
 La forma sin carga HA de un ácido débil puede
cruzar una membrana, pero no su forma A-.
 En el caso de las bases débiles, la forma sin carga B
es capaz de pasar por la membrana celular pero no la
forma BH+
 El pH en el sitio de absorción y la fuerza del ácido o
la base débil, representada por el pKa, establecen la
proporción en que se encuentran las dos formas del
agente

ABSORCIÓN
A-

H+

HA HA

ABSORCIÓN
BH+

H+

B B

ABSORCIÓN
Determinación de la concentración del fármaco a
cada lado de una membrana:
 La relación de pK y la proporción de
a
concentraciones ácido-base en un pH
determinado se expresan en la ecuación de
Henderson-Hasselbalch

ABSORCIÓN

especies no protonadas
pH= pKa + log _________________
especies protonadas

ABSORCIÓN

(A-)
Para ácidos: pH = pKa + log _______
(HA)

(B)
Para bases: pH = pKa + log _______
(BH+)

ABSORCIÓN
 La proporción entre formas ionizadas y no ionizadas
de un fármaco depende del pH del ambiente y del
pKa del agente, de manera que:
 CUANDO EL pH ES MENOR QUE EL pKa,
PREDOMINAN LAS FORMAS PROTONADAS
HA Y BH+
 CUANDO EL PH= PKa, HA=A Y BH+=B
 CUANDO EL PH ES MAYOR QUE EL PKa,
PREDOMINAN LAS FORMAS SIN PROTONES:
A- Y B

ABSORCIÓN
Calcule la fracción que se absorbe a pH gástrico
de 2.5 de un fármaco ácido débil con un pKa
de 7.

a. ¿Qué sucede con la fracción absorbida en el
estómago del fármaco anterior si se
administrara conjuntamente con Al(OH)3 que
eleva el pH estomacal a 8.3?

ABSORCIÓN
Todas las afirmaciones siguientes son
verdaderas, EXCEPTO:
 El 90% del ácido acetilsalicílico (pKa= 3.5) se encuentra en su forma
liposoluble, protonada, en un pH= 2.5
 El fármaco básico prometacina (pKa = 9.1) está más ionizado a un pH=
7.4 que a un pH=2
 Es probable que la absorción de un fármaco que es base débil ocurra con
mayor rapidez en el intestino que en el estómago
 La acidificación de la orina acelera la excreción de una base débil, pK a
=8.
 Las moléculas sin carga cruzan con mayor facilidad las membranas
celulares que las moléculas cargadas

Todas las afirmaciones siguientes son
verdaderas, EXCEPTO:
 El 90% del ácido acetilsalicílico (pKa= 3.5) se encuentra en su forma
liposoluble, protonada, en un pH= 2.5
 El fármaco básico prometacina (pKa = 9.1) está más ionizado a un pH= 7.4
que a un pH=2
 Es probable que la absorción de un fármaco que es base débil ocurra con
mayor rapidez en el intestino que en el estómago
 La acidificación de la orina acelera la excreción de una base débil, pK a =8.
 Las moléculas sin carga cruzan con mayor facilidad las membranas
celulares que las moléculas cargadas

ABSORCIÓN
La prometacina es un antihistamínico, es una base débil con pKa
de 9.1. En el tratamiento de una sobredosis del medicamento:
 La excreción urinaria podría acelerarse al administrar NH CL
4
 La excreción urinaria podría acelerarse al administrar
NaHCO3
 Una cantidad mayor del agente estaría ionizado a pH
sanguíneo que en el pH estomacal
 La absorción del medicamento podría acelerarse más del
estómago que del intestino delgado
 La hemodiálisis es la única terapéutica eficaz para la
sobredosis

EJERCICIOS
La prometacina es un antihistamínico, es una base débil con pKa
de 9.1. En el tratamiento de una sobredosis del medicamento:
 La excreción urinaria podría acelerarse al administrar NH CL
4
 La excreción urinaria podría acelerarse al administrar
NaHCO3
 Una cantidad mayor del agente estaría ionizado a pH
sanguíneo que en el pH estomacal
 La absorción del medicamento podría acelerarse más del
estómago que del intestino delgado
 La hemodiálisis es la única terapéutica eficaz para la
sobredosis

EJERCICIOS
 Calcule el pH urinario en el cual un fármaco
básico con un pKa de 9 está 80 % ionizado y
20 % no ionizado

 Calcule el pKa para un fármaco ácido que a
pH=8.5, se encuentra 70% ionizado y 30% no
ionizado

BIODISPONIBILIDAD
 Fracción del fármaco administrado que llega a
la circulación sistémica (plasma) sin
modificaciones químicas.
Por ejemplo: si se administran 100 mg de un
fármaco por vía oral y 70 mg del mismo se
absorben sin cambios, la biodisponibilidad es
del 70 %

Biodisponibilidad
 Esta curva refleja el grado de absorción del fármaco
 Por definición, es del 100% en el caso de cualquier
fármaco administrado por vía intravenosa
 La biodisponibilidad de un compuesto administrado
por vía oral es la proporción entre el área que se
calcula para la administración oral y aquella
estimada tras su inyección intravenosa

Biodisponibilidad

ABC oral
________ x 100
ABC inyección

Biodisponibilidad
Calcule la biodisponibilidad por vía oral para un
fármaco A, si al administrar 500 mg del
fármaco por vía intravenosa se obtiene al
tiempo 0 (t0) una concentración plasmática de
60 mg/mL. Se sabe que al administrar este
fármaco por vía oral se obtiene una
concentración plasmática de 20 mg/mL

PARÁMETROS QUE CONVIENE
DEFINIR:
 Concentración mínima eficaz (CME): Aquella por
encima de la cual suele observarse el efecto
terapéutico
 Concentración mínima tóxica (CMT): Aquella por
encima de la cual suelen observarse efectos tóxicos.
El cociente entre la CMT y la CME definen el
índice terapéutico del fármaco; cuanto mayor sea
este índice terapéutico del fármaco, más fácil será
conseguir efectos terapéuticos sin producir efectos
tóxicos

DEFINIR:
 Período de latencia (PL): Tiempo que
transcurre desde la administración hasta el
comienzo del efecto farmacológico, es decir,
hasta que la concentración plasmática alcanza
la CME. En algunos fármacos el efecto suele
demorarse en aparecer

DEFINIR:
 Intensidad del efecto: Para muchos fármacos guarda
relación con la concentración máxima que se
alcance, pero la concentración en los tejidos puede
variar en función de: grado de unión a proteínas,
flujo sanguíneo, unión a tejidos.
Además existen fármacos cuya respuesta es de tipo
“todo o nada” y otros en los que, al haberse
alcanzado el efecto máximo, el aumento de las
concentraciones plasmáticas no aumenta la
intensidad de su efecto sino su duración. Si la
concentración plasmática supera la CMT se
produciran efectos tóxicos

DEFINIR:
 Duración de la acción: También llamado
tiempo eficaz (TE), es el tiempo transcurrido
entre el momento que se alcanza la CME y el
momento en que se desciende por debajo de
esta. Existen fármacos, como los que se fijan
a los tejidos y aquellos que tienen acción
diferida o irreversible, en los que el efecto se
prolongará más allá de sus niveles
plasmáticos

BIODISPONIBILIDAD
(factores que modifican la
biodisponibilidad)
 Metabolismo hepático del primer paso
 Solubilidad del fármaco
 Inestabilidad química
 Tipo de formulación del fármaco
 Unión a proteínas plasmáticas
 Acumulación en tejidos
 Interacciones en la fase de absorción

BIOEQUIVALENCIA
 Dos fármacos con relación entre sí se
consideran BIOEQUIVALENTES si su
biodisponibilidad y tiempo para lograr
concentraciones máximas en sangre son
similares.
 Dos fármacos relacionados entre sí con
diferencia significativa en biodisponibilidad
se denominan BIOINEQUIVALENTES

EQUIVALENCIA
TERAPÉUTICA
 Dos fármacos relacionados entre sí son equivalentes
desde el punto de vista terapéutico si su eficacia y
seguridad son semejantes.
 El tiempo en que se alcance las concentraciones
máximas del fármaco en el suero y las
concentraciones alcanzadas, son dos factores que
determinan que dos agentes bioequivalentes no lo
sean desde el punto de vista terapéutico

DISTRIBUCIÓN
Factores de que depende:
 Características físico-química del fármaco

 Relativa participación tejido/sangre

 Gasto cardíaco

 Unión a proteínas plasmáticas

 Fijación tisular

 Vía de administración

DISTRIBUCIÓN
(permeabilidad capilar)
 La estructura capilar varía en gran medida en
lo relativo a la porción de la membrana basal
que dejan expuestas las uniones estrechas
entre las células endoteliales

DISTRIBUCIÓN
(estructura de las células endoteliales
del hígado)

Grandes fenestraciones
permiten a los fármacos
pasar con libertad de la
sangre al intersticio
hepático

DISTRIBUCIÓN
(estructura de un capilar cerebral)

En las uniones estrechas
se fusionan dos células
adyacentes, de tal manera
que se unen para formar
una pared continua que
impide la entrada de
muchas sustancias al
cerebro, por lo que sólo los
fármacos muy liposolubles
a través de un transporte
mediado por acarreadores

Características de la distribución en el
SNC
 Las células del endotelio de capilares
encefálicos muestran uniones oclusivas
continuas, formada por endotelio y células
gliales, por lo que el transporte es transcelular
y no paracelular
 En el plexo coroideo sucede algo semejante

DISTRIBUCIÓN
(volumen de distribución)
 Es una estimación hipotética del líquido en el que el
fármaco se disemina
 ESTÁ DETERMINADO POR LA DOSIS
ADMINISTRADA Y LA CONCENTRACIÓN
PLASMÁTICA DESEADA: Dosis administrada =
Vd x concentración plasmática

 Agua corporal total (42L):
Plasma (6%)< volumen intersticial<volumen
intracelular

DISTRIBUCIÓN
 Volumen intracelular: 28L

 Volumen extracelular: 14L Volumen intersticial: 10L

Volumen plasmático: 4L

DISTRIBUCIÓN
A.Comportamientos corporales de agua
Compartimiento plasmático:
 Si un fármaco tiene un peso molecular alto o
una gran unión a proteínas plasmáticas, se
mantiene atrapado en el compartimiento
plasmático (vascular). Ej. Aminoglucósidos,
Heparina

DISTRIBUCIÓN
Líquido extracelular
 Si el fármaco tiene peso molecular bajo pero es hidrofílico, se
puede mover a través de las uniones en brecha del endotelio
hacia el líquido intersticial
 Sin embargo, los fármacos hidrofílicos no pueden cruzar las
membranas para llegar al líquido en el interior celular
 Estos fármacos se distribuyen en un volumen que es la suma
del líquido plasmático y del líquido intersticial ( líquido
extracelular), 20% del peso corporal o cerca de 14L

DISTRIBUCIÓN
Agua corporal total
 Si el fármaco tiene peso molecular bajo y es
hidrofóbico, no sólo se puede mover hacia el
intersticio a través de las uniones en brecha, sino que
atraviesa las membranas hacia el líquido intracelular.
 Estos compuestos se distribuyen en un volumen que
se aproxima al 60% del peso corporal, es decir, 42L
en un individuo de 70kg

DISTRIBUCIÓN
 Un volumen de distribución grande tiene influencia
sobre la vida media de un fármaco, porque la
eliminación de este depende de la cantidad del
agente que alcanza los órganos excretores/unidad de
tiempo
 La fracción de un fármaco que llega a los órganos
excretores no solo depende del flujo sanguíneo sino
de su fracción en el plasma

DISTRIBUCIÓN
 Si el Vd de un fármaco es grande , la mayor
parte de este se encuentra en el espacio
extraplasmático y no está disponible para su
excreción (reservorios tisulares)
 Cualquier factor que incremente el volumen
de distribución puede hacer que aumente la
vida media de los fármacos

DISTRIBUCIÓN
Otros sitios
 El feto puede captar algunos fármacos y por
ello se incrementa el Vd
 Los fármacos que se almacenan en las grasas
(reservorios) tienen Vd elevados

DISTRIBUCIÓN
LA SIGUIENTE AFIRMACIÓN ES O NO ES
CORRECTA:
“SI EL Vd DE UN FÁRMACO ES PEQUEÑO,
LA MAYOR PARTE DE ÉL SE
ENCUENTRA EN EL ESPACIO
EXTRAPLASMÁTICO”

DISTRIBUCIÓN
LA SIGUIENTE AFIRMACIÓN ES O NO ES
CORRECTA:
“LOS FÁRMACOS QUE TIENEN UN Vd
GRANDE PUEDEN ELIMINARSE CON
EFICACIA AL DIALIZAR EL PLASMA

DISTRIBUCIÓN
EL VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN DE UN
FÁRMACO ES DE 4L, SE ASUME QUE EL
FÁRMACO SE DISTRIBUYE
EN:______________________________

DISTRIBUCIÓN
 SI SE ADMINISTRAN 2000 MG DE UN
FÁRMACO X A UN PACIENTE ADULTO
Y LA CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA
MÁXIMA ES DE 2 MILIGRAMOS/ML
¿CUÁL ES EL VOLUMEN APARENTE DE
DISTRIBUCIÓN?. ¿DÓNDE SE
DISTRIBUYE EL FÁRMACO?

BIODISPONIBILIDAD
(Unión a proteínas)
 La unión reversible de los fármacos a las proteínas
del plasma los captura de tal manera que no se
pueden difundir y se enlentece su salida del
compartimiento vascular
 Pocos fármacos entre ellos los agentes alquilantes se
unen de forma irreversible (covalente)
 La unión de fármacos a proteínas no es selectiva
respecto a su estructura química
 La unión de fármacos a proteínas ocurre en sitios de
la proteína donde casi siempre se unen compuestos
endógenos como la bilirrubina

BIODISPONIBILIDAD
 La albúmina es la proteína con mayor capacidad para
unirse a fármacos
 La albúmina tiene mayor afinidad por los fármacos
ácidos débiles mientras que los fármacos básicos se
unen con más facilidad a la globulina
 Cuando se administran dos fármacos con afinidad
por las proteínas, éstos compiten por los sitios de
unión
 La globulina es otra proteína a la que se unen los
fármacos entre ellos: estrógenos, testosterona,
hormonas tiroideas

BIODISPONIBILIDAD

 FÁRMACOS DE CLASE I: Dosis menor
que los sitios disponibles para unión.
(la mayor parte de las moléculas del fármaco se
une a la albúmina y la concentración del
agente libre es baja)
Ej. Tolbutamida (sulfonilurea), Warfarina

BIODISPONIBILIDAD

 FÁRMACOS DE CLASE II: dosis mayor que
los sitios disponibles para unión
(la mayor parte de las moléculas de albúmina
contiene fármaco unido; la concentración del
agente libre es significativa)
Ej. Sulfonamida

BIODISPONIBILIDAD

 ADMINISTRACIÓN DE UN FÁRMACO
DE CLASE I CON UNO DE CLASE II
(el fármaco de clase I se desplaza cuando se
administra un compuesto de clase II en forma
simultánea)
Ej. Administración conjunta de tolbutamida +
sulfonamida

Relación entre desplazamiento de
fármacos y Vd.
EL EFECTO DEL DESPLAZAMIENTO DE
UN MEDICAMENTO DE LA ALBÚMINA
DEPENDE DE:
1. Vd ( si es grande, el medicamento se
distribuye hacia la periferia, si es pequeño el
incremento del agente libre en el plasma es
más acentuado)
2. Índice terapéutico del fármaco

DISTRIBUCIÓN
Un paciente recibe tratamiento con un fármaco A, que tiene afinidad alta por
la albúmina y se administra en cantidad tal que no excede la capacidad de
unión de la albúmina. Un segundo fármaco, B, se agrega al régimen
terapéutico. El agente B, tiene también afinidad elevada por la albúmina.
¿Cuál de las siguientes situaciones ocurre tras la administración del
fármaco B?.
 Un incremento de las concentraciones tisulares del fármaco B
 Una disminución de las concentraciones del fármaco A
 Una reducción del volumen de distribución del fármaco A
 Un incremento de la vida media del fármaco A
 La adición de más fármaco A, modifica de manera significativa la
concentración del fármaco B libre

DISTRIBUCIÓN
 Algunos tejidos actúan como reservorios:
Tejido adiposo, hueso, cartílago de
crecimiento, esbozos dentales, músculo
estriado, nervio óptico, peri y endolinfa, 8vo
par craneal, hígado, riñón, tejido conectivo,
folículo piloso

REDISTRIBUCIÓN
 El efecto de un fármaco generalmente termina con su
depuración (metabolismo y/o excreción), sin
embargo algunos fármacos después de producir su
efecto se dirigen a otros tejidos o sitios de unión
 Cuando un producto fuertemente liposoluble con
acción en el SNC o cardiovascular se administra de
forma rápida por vía IV o inhalatoria la
redistribución es el factor que más contribuye a la
terminación de su efecto
 Tiopental es un ejemplo de fármaco que se
distribuye en plasma y se almacena en tejido
adiposo. Puede generar hepatotoxicidad.

METABOLISMO
Sitios fundamentales donde ocurre:
1. Hígado
2. Tracto gastrointestinal
3. Riñón
4. Plasma
5. Lecho vascular
6. Sistema nervioso
7. Pulmón
8. Piel
9. Placenta

METABOLISMO
A. Cinética del metabolismo:

1. Cinética de primer orden
2. Cinética de orden 0

METABOLISMO
(cinética de primer orden)
V=velocidad con que un fármaco es metabolizado

Vmáx[C]
V=___________
Km
Esto significa que la velocidad de metabolismo de un fármaco es
directamente proporcional a la concentración del agente libre.
Esto supone que se metaboliza una fracción constante del
fármaco por unidad de tiempo

METABOLISMO
(cinética de primer orden)

A: cuando se administran dosis bajas de un fármaco, su metabolismo es de primer
orden, es decir, es proporcional a la dosis
B: cuando se administran dosis altas, su metabolismo es de orden 0, es constante e
independiente de la dosis.

METABOLISMO
(CINÉTICA DE ORDEN 0)
 EN EL CASO DE ALGUNOS COMPUESTOS
COMO EL ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO,
ETANOL Y LA FENITOÍNA, LAS DOSIS
SUMINISTRADAS SON ALTAS, DE MANERA
QUE [C] ES MUCHA MAYOR QUE LA Km LA
ECUACIÓN SE CONVIERTE EN:

Vmáx[C]
v=-----------
[C] =Vmáx

METABOLISMO
(CINÉTICA DE ORDEN 0)
 La enzima se satura por una concentración
elevada de fármaco libre y la velocidad del
metabolismo se mantiene constante al pasar el
tiempo
 Se metaboliza una cantidad constante del
agente por unidad de tiempo

PREGUNTA
¿Cuál de las siguientes afirmaciones es verdadera para un fármaco cuya
eliminación del plasma muestra una cinética de primer orden?.
 La vida media del compuesto es proporcional a su concentración en
plasma
 La cantidad eliminada por unidad de tiempo es constante
 La velocidad de eliminación es proporcional a la concentración en el
plasma
 La eliminación implica una reacción enzimática que limita la velocidad,
que opera a su velocidad maxima (Vmáx)
 La forma de la gráfica de velocidad contra el tiempo es una línea recta

PREGUNTA
Los fármacos que muestran cinética de orden 0 de eliminación:
 Son más comunes que aquellos de cinética de primer orden
 Disminuyen su concentración en forma exponencial con el
transcurso del tiempo
 Tienen vida media independiente de la dosis
 Muestran una gráfica de concentración del fármaco en el
tiempo con forma lineal
 Se caracterizan por la eliminación de una fracción constante
del fármaco por unidad de tiempo

Los fármacos que muestran cinética de orden 0 de eliminación:
 Son más comunes que aquellos de cinética de primer orden
 Disminuyen su concentración en forma exponencial con el
transcurso del tiempo
 Tienen vida media independiente de la dosis
 Muestran una gráfica de concentración del fármaco en el
tiempo con forma lineal
 Se caracterizan por la eliminación de una fracción constante
del fármaco por unidad de tiempo

METABOLISMO
(reacciones del metabolismo de
fármacos)
 El riñón no puede eliminar de manera
eficiente sustancias lipofílicas que atraviesan
con facilidad las membranas celulares
 Los agentes liposolubles deben metabolizarse
primero en el hígado por medio de dos tipos
generales de reacciones:

METABOLISMO HEPÁTICO
Tipos de reacciones metabólicas:
 Reacciones de fase I

 Reacciones de fase II

Fármaco
Fase I

Oxidación
Reducción
Hidrólisis
Fase II

Productos de conjugación,
POR LO GENERAL INACTIVADO
No todos los fármacos entran a las fase I y II en ese orden. Ej. Isoniacida, se acetila
primero y luego se hidroliza para formas ácido nicotínico.

METABOLISMO
(Reacciones de fase I)
 Sirven para convertir las moléculas lipofílicas en
moléculas más polares al introducir un grupo
funcional polar, como, -OH o NH2
 El metabolismo de fase I puede incrementar,
disminuir o dejar sin cambios la actividad
farmacológica de una sustancia
 La inactivación es lo más común

Reacciones de fase I
(Clasificación)
 REACCIONES DE FASE I QUE
UTILIZAN EL SISTEMA P450. Ej:
Oxidación

 REACCIONES DE FASE I SIN
INTERVENCIÓN DEL SISTEMA P450.
Ej. Oxidación, Reducción, Hidrólisis

REACCIONES DE FASE I QUE
UTILIZAN EL SISTEMA P450

 Las reacciones de fase I referidas con mayor
frecuencia en el metabolismo de los fármacos
las cataliza el sistema citocromo P-450
Fármaco + O2 + NADPH + H+

Fármacomodificado + H2O + NADP+

SISTEMA P-450
 Metaboliza muchos compuestos endógenos
(esteroides, lípidos), así como la desintoxicación de
sustancias exógenas
 Se compone de muchas familias de isoenzimas que
contienen el grupo hem
 Se localizan fundamentalmente en hígado y tubo
digestivo
 Cada una de estas isoenzimas tiene una especificidad
amplia

SISTEMA P-450
 Algunos fármacos pueden inducir síntesis de
muchas isoenzimas distintas y acelerar la
eliminación de sustratos de esas vías
metabólicas
 Algunos fármacos o sustancias pueden inhibir
estos sistemas metabólicos, aumentando las
concentraciones de fármacos afectados por
este sistema

Enzimas representativas del sistema P-
450
 Isoenzima: CYP2C9/10 Sustratos Inductores
comunes
Warfarina Fenobarbital
Fenitoína Rifampicina
Ibuprofeno
Tolbutamida

450
 Isoenzima: CYP2D6 Sustratos Inductores
comunes
Desipramina
Imipramina
Haloperidol
Propranolol

450
 Isoenzima: CYP3A4/5 Sustratos Inductores
comunes
Carbamacepi Carbamacepi

na na
Ciclosporina Dexametasona
Eritromicina Fenobarbital
Nifedipina Fenitoína
Verapamilo Rifampicina

REACCIONES DE FASE I SIN
INTERVENCIÓN DEL SISTEMA P450

Ej.
 Oxidación de aminas (catecolaminas e
histamina)
 Deshidrogenación de alcoholes (oxidación de
etanol)
 Hidrólisis (procainamida)

REACCIONES DE FASE II
 Consiste en reacciones de conjugación
(glucurónico, ácido sulfúrico, ácido acético,
aminoácidos)
 La glucuronidación es la reacción más
importante y común
 Otras reacciones de fase II: acetilación,
sulfatación

Factores que modifican el metabolismo de los fármacos:
1. Variación genética
2. Determinantes
ambientales
3. Interacciones con otros
fármacos
(inducción/inhib)
4. Género
5. Condiciones patológicas
(disfunción hepática)
6. Edad
7. Hábitos tóxicos (café,
alcohol, tabaco)

PREGUNTA
La biotransformación (metabolismo) en general forma
un producto que tiene:
 Mayor probabilidad de distribuirse intracelularmente
 Menor liposolubilidad que el medicamento original
 Mayor probabilidad de ser reabsorbido por los
túbulos renales
 Mayor liposolubilidad que el compuesto original
 Mayor probabilidad de producir efectos secundarios

PREGUNTA
La adición de ácido glucurónico a un fármaco:
 Reduce su solubilidad en agua

 Por lo general conduce a la inactivación de un
fármaco
 Es un ejemplo de reacción de fase I

 Ocurre a la misma velocidad en adultos que en niños

 Incluye la intervención del citocromo P-450

PREGUNTA
El verapamil y la fenitoína se eliminan del organismo por
metabolismo hepático. El verapamil tiene una depuración de
1.5L/mit, casi igual al flujo sanguíneo hepático, la fenitoína
tiene una depuración de 0.1 L/mit. Cuando estos compuestos
son administrados junto con un agente inductor de las
enzimas hepáticas, ¿qué es correcto de lo siguiente?
 La depuración de los dos compuestos está aumentada
 La depuración de los dos compuestos será menor
 La depuración del verapamil no cambia, en tanto que la
depuración de la fenitoína estará aumentada
 La depuración de la fenitoína no cambia, en tanto que la del
verapamil estará aumentada

PREGUNTA
Digitoxina y warfarina son depuradas casi a 3.2 ml/min en un
sujeto de 70Kg de peso corporal. Sin embargo, el volumen
de distribución de la digitoxina es cinco veces mayor que el
de la warfarina, esto significa que:
a. La vida media de la warfarina debe ser mayor que la de la
digitoxina
b. El volumen de distribución de la warfarina debe ser casi una
quinta parte de 70, o sea de 14L
c. Tanto (a) como (b) son correctos
d. Ni (a) ni (b) son correctos

PREGUNTA
 Los factores que tienen probabilidad de aumentar la
duración del efecto de un medicamento que es metabolizado
parcialmente en el hígado y excretado parcialmente sin
cambio por los riñones, incluye lo siguiente:
a. Administración crónica de fenobarbital antes y durante el
tratamiento con el medicamento en cuestión
b. Enfermedad renal crónica en el paciente
c. Desplazamiento de los sitios de fijación en los tejidos
d. Cirrosis hepática grave en el paciente

METABOLISMO
EFECTO DEL EFECTO DEL
PRIMER PASO Y LA
CIRCULACIÓN
ENTEROHEPÁTICA: SUS
CONSECUENCIAS SOBRE LA
BIODISPONIBILIDAD Y LA
VIDA MEDIA DE ELIMINACIÓN

EXCRECIÓN
Sitios de excreción:
1. Riñón

2. Bilis y heces

3. Sudor

4. Saliva

5. Lágrimas

EXCRECIÓN
 FILTRACIÓN GLOMERULAR
 SECRECIÓN TUBULAR ACTIVA
 REABSORCIÓN TUBULAR PASIVA

EJEMPLOS DE IMPORTANCIA CLÍNICA DE
ESTOS PROCESOS

FILTRACIÓN GLOMERULAR
 Los medicamentos llegan al riñón por las arterias renales, que
se dividen para formar el plexo capilar glomerular
 El fármaco libre (no unido a la albúmina) fluye por las
brechas capilares hasta llegar a la cápsula de Bowman y
forma parte del filtrado glomerular
 La velocidad de filtración glomerular (VFG) es de 125
ml/min
 El flujo plasmático renal (FPR) es de 650 ml/min
 La liposolubilidad y el pH no modifican el paso de fármacos
hacia el filtrado glomerular

Secreción en el túbulo proximal
 El agente que no pasa al filtrado glomerular deja el
glomérulo por medio de las arteriolas eferentes que se
dividen para formar el plexo capilarque rodea la luz tubular
renal en el nivel proximal
 En los túbulos proximales la secreción se lleva a cabo por
dos mecanismos: uno para aniones (formas desprotonadas de
los ácidos) y otro para cationes (formas protonadas para las
bases débiles)
 Es un sistema de transporte de baja especificidad por lo que
puede haber competencia
 Poco desarrollo del sistema en recién nacidos y lactantes

Reabsorción tubular
 Se aplica el mecanismo que relaciona pH y
pKa

FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
El cálculo de la dosis apropiada para
cada individuo depende de diversas
variables fisiológicas y patológicas,
que a menudo están determinadas
por diferencias en los parámetros
farmacocinéticos

FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
Los cuatro parámetros más importantes son:
1. Depuración o eliminación

2. Volumen de distribución

3. Vida media de eliminación

4. Biodisponibilidad

DEPURACIÓN O ELIMINACIÓN

EXPRESIÓN DE LA CAPACIDAD DEL
ORGANISMO PARA ELIMINAR EL
MEDICAMENTO. RELACIONA EL
ÍNDICE DE ELIMINACIÓN CON LA
CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA

DEPURACIÓN

Índice de eliminación del fármaco
D= ____________________________
Concentración plasmática del fármaco

Unidades: volumen por unidad de tiempo

DEPURACIÓN
ÍNDICE DE EXTRACCIÓN: Este índice se
refiere a la disminución de la concentración
de un fármaco en el plasma, al pasar del lado
arterial al venoso de la circulación renal. Las
sustancias ingresan al riñón con una
concentración C1 y salen de ellos con una C2.
el índice de extracción es C2/c1

Depuración

Velocidad de extracción = (depuración) (concentración plasmática)
(mg/min) (ml/min) (mg/ml)

DEPURACIÓN
CALCULE LA VELOCIDAD DE
EXCRECIÓN PARA UN FÁRMACO QUE
TIENE UNA DEPURACIÓN DE 1.5
ML/MIN Y SE ENCUENTRA EN EL
PLASMA A UNA CONCENTRACIÓN DE
25 MICROGRAMOS /ML. SE ASUME QUE
LA CINÉTICA DE ELIMINACIÓN PARA
EL FÁRMACO ES DE PRIMER ORDEN

VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN

MIDE EL ESPACIO DISPONIBLE EN EL
CUERPO PARA CONTENER EL
FÁRMACO. ÉSTE RELACIONA LA
CANTIDAD DE FÁRMACO EN EL
CUERPO CON A CONCENTRACIÓN
PLASMÁTICA

VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN

Cantidad de fármaco en el organismo
Vd= ______________________________
Concentración plasmática del fármaco

Unidades= Volumen

VIDA MEDIA DE
ELIMINACIÓN
MIDE LA RAPIDEZ DE LA ELIMINACIÓN DEL
FÁRMACO DESDE EL ORGANISMO. ES EL
TIEMPO QUE TARDA EN REDUCIRSE A LA
MITAD LA CONCENTRACIÓN INICIAL DE UN
FÁRMACO EN SANGRE.
ESTE ES UN PARÁMETRO DERIVADO Y
TOTALMENTE DETERMINADO POR EL
VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN Y LA
DEPURACIÓN

VIDA MEDIA DE
ELIMINACIÓN

0.693 x Vd
t½ = __________
D

Unidades= Tiempo

VIDA MEDIA DE ELIMINACIÓN (situaciones
en las que se incrementa la vida media
 Disminución del flujo plasmático renal ( choque
cardiogénico, insuficiencia cradiaca, hemorragias)
 Desplazamiento de un fármaco de su unión a
proteínas plasmáticas
 Disminución del índice de extracción renal
 Metabolismo reducido de un fármaco
( administración junto a un inhibidor enzimático)

EJERCICIOS
CALCULE EL VOLUMEN DE
DISTRIBUCIÓN PARA UN FÁRMACO SI
SE ADMINISTRA UNA DOSIS DE 500 MG
Y SE QUIERE UNA CONCENTRACIÓN
PLASMÁTICA DE 69 µg/mL.

EJERCICIOS
CALCULE LA VIDA MEDIA DE UN
FÁRMACO QUE TIENE UN VOLUMEN
DE DISTRIBUCIÓN DE 5.7 L/KG PARA
UN PACIENTE QUE PESA 70 KILOS Y
UNA DEPURACIÓN DE 4.56
ML/MINUTOS.

EJERCICIOS
CALCULE EL VOLUMEN APARENTE DE
DISTRIBUCIÓN PARA UN FÁRMACO
QUE TIENE UNA VIDA MEDIA DE 20
HORAS Y UNA DEPURACIÓN DE 2.3
ML/MINUTOS

EJERCICIOS
CALCULE LA VIDA MEDIA PARA UN
FÁRMACO QUE TIENE UN VOLUMEN
DE DISTRIBUCIÓN DE 6.6 L Y UNA ,
CONSTANTE DE ELIMINACIÓN DE
0.00048 H-1

EJERCICIOS
¿Cuánto tiempo debe suspenderse la
administración para obtener concentraciones
plasmáticas de 2.5 µg/mL, si se determinan
concentraciones plasmáticas de 10 µg/mL?.
La vida media del fármaco es de 24 horas

BIODISPONIBILIDAD

REFERENTE A LA FRACCIÓN DE LA
DOSIS DEL MEDICAMENTO
ADMINISTRADO QUE ALCANZA LA
CIRCULACIÓN GENERAL. EN EL CASO
DE LA ADMINISTRACIÓN
INTRAVENOSA SE DEFINE COMO LA
UNIDAD (100%)

BIODISPONIBILIDAD
 REPRESENTACIÓN GRÁFICA DE LAS
CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS DE UN
FÁRMACO CON RESPECTO AL TIEMPO:
1. DESPUÉS DE UNA SOLA ADMINISTRACIÓN
(VÍA ORAL Y PARENTERAL)
2. DESPUÉS DE ADMINISTRAR EL FÁRMACO
CADA VEZ QUE SE CUMPLE LA VIDA MEDIA

Niveles plasmáticos de dos preparados
imaginarios con igual biodisponibilidad
pero distinta eficacia (la línea de
puntos puede corresponder tanto a la
concentración mínima eficaz como a la
concentración máxima tolerada

Representación esquemática de la caída
de niveles plasmáticos de un fármaco
administrado por vía intravenosa y en el
que la llegada a la sangre y la distribución
en el organismo fueran instantáneas. t½:
Vida media

Niveles plasmáticos de un fármaco tras la
administración de dosis repetidas cada 6
horas. Se muestran tanto la curva de
concentraciones máximas y mínimas
como la concentración media (línea de
puntos).

EXTRACCIÓN
LA REMOSIÓN DE UN FÁRMACO POR UN
ÓRGANO PUEDE ESPECIFICARSE
COMO LA PROPORCIÓN DE LA
EXTRACCIÓN O COMO LA FRACCIÓN
DEL FÁRMACO RETIRADA DEL RIEGO
SANGUÍNEO DURANTE SU PASA A
TRAVÉS DEL ÓRGANO. ES UNA
MEDIDA DE LA ELIMINACIÓN DEL
FÁRMACO DEL ÓRGANO

REGÍMENES DE
DOSIFICACIÓN
ES UN PROYECTO PARA LA
ADMINISTRACIÓN DE MEDICAMENTOS
DURANTE UN TIEMPO, CON EL
OBJETIVO DE OBTENER
CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS
TERAPÉUTICAS, SIN EXCEDER LA
CONCENTRACIÓN MÍNIMA TÓXICA

REGÍMENES DE
DOSIFICACIÓN
 PARA CONSERVAR LAS CONCENTRACIONES
PLASMÁTICAS DENTRO DE UNOS LÍMIITES
ESPECÍFICOS, DURANTE PERÍODOS LARGOS
DE TRATAMIENTO, SE USA UN PROGRAMA
DE DOSIS DE CONSERVACIÓN.
 SI ES NECESARIO ALCANZAR CON RAPIDEZ
EL NIVEL PLASMÁTICO DESEADO, SE
ADMINISTRA UNA DOSIS DE CARGA

DOSIS DE CONSERVACIÓN

Índice de dosificación= depuración x concentración plasmática deseada x
intervalo de administración

DOSIS DE CONSERVACIÓN
 SI SE ADMINSITRA EL FÁRMACO POR
INFUSIÓN CONTINUA, EL INTERVALO
ES IGUAL A 1, POR LO TANTO DOSIS
DE CONSERVACIÓN SERÍA IGUAL A:

Depuración x concentración plasmática del
fármaco

DOSIS DE CARGA

Volumen de distribución x concentración
plasmática deseada

EJERCICIOS
CALCULE UNA DOSIS DE
CONSERVACIÓN PARA UN FÁRMACO
CON UNA DEPURACIÓN DE 15
ML/MINUTOS, SI SE DESEAN
CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS DE
8.9 µg/L. EL FARMACO SE ADMINISTRA
UNA VEZ AL DÍA

EJERCICIOS
CALCULE UNA DOSIS DE CARGA PARA
UN FÁRMACO SI SE DESEAN
CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS DE
2.4 µg/mL Y EL VOLUMEN DE
DISTRIBUCIÓN DEL FÁRMACO ES DE
63 L.

VENTANA TERAPÉUTICA
 Es la abertura útil entre la concentración
terapéutica mínima y la concentración tóxica
mínima de un medicamento. Se utiliza para
determinar los límites de valores plasmáticos
aceptable cuando se diseña un régimen de
dosificación

AJUSTE DE DOSIFICACIÓN
(Cuando la eliminación está alterada)

 La disfunción renal o un gasto cardiaco
reducido con frecuencia disminuyen la
depuración de fármacos que dependen de la
función renal. El trastorno de depuración por
disfunción hepática es menos común, pero
puede ocurrir


Dosis corregida = dosis promedio
x depuración creatinina
____________________
100 mL/minuto


 Cuando no se ha medido la depuración de
creatinina urinaria, puede estimarse a partir de
la concentración sérica de creatinina

En el varón la depuración de creatinina es:

(140-edad) x Peso
CL = ______________________
72 x (creatinina sérica) (mg/dL)

CL= mL/minuto

 Para mujeres, el estimado de aclaramiento de
creatinina debe multiplicarse por 0.85 a fin
de que refleje su masa corporal de menor
tamaño

Ejercicio
Determine la dosis diaria a administrar a un
paciente masculino de 85 años, con
depuración de creatinina de 56 mL/minutos, si
se sabe que la dosis habitual para el fármaco
es de 500 mg cada 12 horas.

Ejercicio
Determine la depuración de creatinina en una
paciente femenina de 45 años, con un peso
corporal de 50 kg y creatinina sérica de 2.3
mg/dL.
a. ¿Cuál debe ser una dosis para este paciente de
un fármaco que se administra a dosis de 2.5
mg /kg de peso al día?. El fármaco se excreta
sin modificación por el riñón.

TAREA DEL PRIMER PARCIAL
:

JUSTIFICAR:
1. ¿POR QUÉ SE ALCANZA EL ESTADO DE
EQUILIBRIO ESTACIONARIO DESPUÉS DE 4-
5 VECES LA VIDA MEDIA?
2. ¿POR QUÉ DESPUÉS DE 7 VECES LA VIDA
MEDIA SE CONSIDERA QUE LA
CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA DE UN
FÁRMACO ES TEÓRICAMENTE IGUAL A 0
(CERO)

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