Este documento describe los procesos de activación de los linfocitos T. Explica que los antígenos son captados por células dendríticas y transportados a los ganglios linfáticos, donde son presentados a los linfocitos T junto con moléculas coestimuladoras. Esto causa la activación de los linfocitos T a través de señales mediadas por el receptor del antígeno y moléculas coestimuladoras. Los linfocitos T activados se diferencian en células efectivas que ayudan a eliminar
2. INTRODUCCIÓN
La fase de activación y efectora de las
respuestas adaptativas mediadas por
linfocitosT, son desencadenadas por el
reconocimiento del antígeno por el RLT.
Los linfocitosT vírgenes se alojan en algunas
zonas de los ganglios linfáticos y entran en
contacto con los antígenos presentados por
las células dendríticas en unión con la MHC I o
II.
3. Los antígenos que entran por las membranas
epiteliales son captados por células dendríticas
inmaduras siendo transportados por el sistema
de relevo a los ganglios linfáticos.
En los ganglios la célula dendrítica madura y
migra a las zonas de linfocitosT, expresando
moléculas coestimuladoras que actúan como
segundas señales.
Por otro lado los linfocitosT son atraídos vía
quimiocinas reconocidas por CCR7.
4. Cuando un linfocitoT virgen de la especificidad
correcta reconoce al antígeno del complejo
péptido-MHC, recibe señales vía B7 con
receptores coestimuladores activándose.
Acto seguido se produce la secreción de
citocinas como la IL-7 provocando la expansión
clonal.
Algunos de estos linfocitosT activados se
quedan en el órgano linfático interaccionando
con el linfocito B para su diferenciación.
5. Otro grupo de linfocitosT sale a la circulación los
cuales pueden apoyar las actividades fagocíticas
de los macrófagos (CD4/Th1).
Otros se encargan de matar a las células
infectadas y células tumorales que muestran
antígenos asociados a MHC I (CD8).
Una ves que el antígeno ha sido eliminado, los
linfocitos quedan privados de los estímulos de
supervivencia de los coestimuladores y las
citocinas muriendo por apoptosis.
6. Los CD4 y CD8 participan en los
acontecimientos de transducción de señales
que se producen después del reconocimiento
de los complejos epitopo-MHC por parte del
LRT vía señalización por tirocinocinasa.
Cuando un linfocitoT reconoce al complejo
epitopo-MHC la interacción simultanea CD4
CD8 con la molécula MHC fosforila las
tirosinas de ITAM de las cadenas CD3 y ζ
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8. COESTIMULADORES
Los linfocitos para su activación ocupan de
dos señales extracelulares diferentes:
Primera-unión antígeno al receptor responsable
de la especificidad inmunitaria.(peptido-MHC al
RLT y correceptor CD4, CD8).
Segundo-señal de moléculas coestimuladoras B7-
1,B7-2 (de células detríticas, macrófagos y
linfocitos B).
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10. ACTIVACION DE LOS LINFOCITOS
CD4
El inicio de las respuestas inmunitarias,
precisa que los linfocitosT vírgenes y los
antígenos estén presentes al mismo tiempo
en un mismo tejido.
Las células presentadoras de antígenos
presentan los peptidos derivados de los
antígenos que previamente han endocitado,
asociado a MHC II.
Estas acciones son mediadas por péptidos
extracelulares.
11. CD4 se expresa como un monómero con
cuatro dominios extracelulares similares a Ig,
una región transmembranaria hidrófoba y
una cola citoplasmática sumamente básica
de 38 aminoácidos. Esta se une a través de los
dominios N-terminal al dominio β2 no
polimorfo de la molécula MHC II.
12.
13. Las células efectoras se caracterizan por:
la expresión de moléculas de superficie que
activan a otras células (linfocitos B, macrófagos,
células dendríticas) CD40L
La secreción de citocinas que participan en las
funciones de las mismas.
Cuando se ha eliminado el antígeno, muchos
de los linfocitosT activados muere por
apoptosis y algunos sobreviven como células
de memoria.
14. Además de presentar los antígenos, las
células dendríticas expresan una elevada
cantidad de moléculas coestimuladoras como
las B7-1 y B7-2 (segundas señales).
El linfocitoT activados expresa receptores
para citocinas que también producen, por vía
parácrina.
La IL-12 y 7 son de las principales
involucradas en la expansión clonal.
15. ACTIVACION DE LOS LINFOCITOS
T CD8
Los linfocitosT CD8 deben reconocer los
antígenos peptidicos asociados a MHC I y
establecer contacto con coestimuladosres de la
CPA o señales producidas por los linfocitosTh.
Los compuestos proteicos se localizan en el
citosol de las células.
Algunas células dendríticas especializadas,
tienen la capacidad de captar e ingerir células
infectadas por virus o células tumorales; siendo
transportados sus componentes al citosol
entrando en la vía de la clase I.
16. CD8 esta presente como heterodímero
formados por dos cadena relacionadas CD8α
CD8β, ambas con un unico dominio Ig
extracelular, una región transmembranaria
hidrófoba y una cola citoplasmatica
sumamente básica de 25 aminoácidos. Esta se
une al dominio α3 no polimorfo de las MHC I
17.
18. Los linfocitosTh pueden dar segundas
señales.
Si la CPA son infectadas directamente por el
microorganismo o si la presentación
antigénica es eficiente puede no ser necesaria
la cooperaciónTh.
La cooperación se requiere en infecciones
latentes víricas, trasplante de órganos, y
tumores ya que provocan reacciones innatas
débiles.
19. Los linfocitosTh secretan citocinas que estimulan la
diferenciación aTCD8 +(IL-12,IL-15,IL-7).
La característica mas especifica de la diferenciación
de LTC es la aparición de gránulos citoplasmáticos
que contienen perforinas y granzimas que matan
otras células, y secretan citocinas (IFN γ, linfotoxina
y TNF) activando los fagocitos e induciendo la
inflamación.
Por otro lado los linfocitosTh expresanCD40L que se
une al CD40 de las CPA para hacer que estas sean
mas eficientes en el estimulo de la diferenciación de
linfocitosTCD8+.
20.
21. TRANSDUCCION DE SENALES POR
EL COMPLEJO RLT
El reconocimiento del antigeno por el RLT en
union con el MHC produce una secuencia de
señales de segundos mensajeros que produce la
activación transcripcional de genes particulares y
la entrada de la célula al ciclo celular.
La activación supone la integración de señales
provenientes de multiples receptores
La respuesta bioquimica inicial incluye el
agrupamiento de los correceptores con el
receptor del antigeno y la fosforilación de las
ITAM
22.
23. El RLT no tiene actividad enzimatica
intrinseca pero esta asociado al complejo CD3
y ζ que se unen a enzimas y contienen ITAM.
Las señales procedentes del receptor antígeno
activan de forma coordinada diversas vias
bioquímicas de segundos mensajeros como :
La via de las Ras-cinasas.
La via de las MAP-cinasas.
La via de la proteina cinasa C.
La via de calcio-calcineurina.
24.
25. Cuando los RLT se unen a complejos peptido-
MHC,CD4 o CD8 se unen al mismo tiempo a
regiones no polimorficas de la molecula MHC
de las CPA. Una tirocinosinasa asociada a las
colas de CD4 y CD8 se aproxima a las
estructuras ITAM de CD3 y ζ fosforilandolas.
26. Tres factores de transcripción que son
activados en los linfocitosT son criticos para
la mayoria de sus respuestas:
Factor Nuclear de los linfocitosT activados
(NFAT), que es necesario para la expresión de los
genes de IL-2,IL-4.TNF y otras citocinas.
AP-1, necesario para la sintesis de proteinas y la
fosforilación de proteinas preexistentes.
NF-kB, el cual es esencial para la sintesis de
citocinas.
27. FUNCION DE LOS
COESTIMULADORES
La segunda señal para la activación de los
linfocitosT se denomina coestimulacion; en
su ausencia los linfocitosT que entran en
contacto con los complejos peptido-MHC
mueren por apoptosis.
La vía coestimuladora mejor conocida implica
la molécula de superficie CD28,que se une a
las moléculas coestimuladoras B7-1 y B7-2
expresadas en las CPA activadas.
28. CD28 es un receptor para B7 que se expresa en
el 90% de los linfocitosT CD4+ y 50% de los
linfocitosTCD8+.
Es un homodímero unido por puentes disulfuro,
cada subunidad contiene un único dominio Ig
extracelular.
La unión de B7 con CD28 induce la expresión de
proteínas antiapoptócicas, estimula la expresión
de factores de crecimiento favoreciendo la
proliferación y diferenciación del linfocitoT.
29.
30. CD28 proporciona:
Señales que potencian la supervivencia celular
Producción de citocinas como la IL-2
La diferenciación de los linfocitosT vírgenes en
efectores y de memoria.
La expresión de coestimuladores B7 se
aumenta por productos microbianos que se
unen a receptores tipo toll y por citocinas
como el INF γ
31. Otra de las funciones esenciales de la via
B7:CD28 consiste en la generacion de
linfocitosT reguladores que son CD4/CD25+
que pueden suprimirla función de los
linfocitosT efectores.
32.
33. ATENUACIÓN DE LAS SEÑALES
La transmición de las señales inhibitorias en
los linfocitosT esta mediada por diversos
mecanismos que incluyen:
La activación del receptor inhibitorio CTLA-4
(CD152) ,el cual normalmente esta contenido en
vesiculas intracelulares y es reclutado
rápidamente hasta la sinapsis inmunitaria en el
momento de la activación de los linfocitosT;
pudiendo inhibir competitivamente la capacidad
de CD28.
34. CTLA-4 pude tambien reclutar una fosfatasa
bloqueando la fosforilación normal de las
cadenas ζ.
Se desconoce como se elige entre CD28 y CD 152;
una posibilidad es que la CD152 se une con más
alta afinidad (50 veces) que la CD28; las CPA en
reposo que expresan poco B7 acompañado de
antigenos propios se unen a CD152 e inducen
tolerancia inmunitaria.
Los linfocitos T virgenes utilizan CD28 en las
respuestas iniciales pero en las fases posteriores
expresan mas CD152 finalizando sus respuestas.
35. Otro receptor inhibitor es el PD-1 el cual es
inducido en los linfocitosT, linfocitos B y
monocitos despues de la activación celular.
PD-1 tiene dos ligandos PD-L1 y PD-L2 que son
homologos a B7-1 y B7-2 inducidos por las
células dendríticas activadas y monocitos.
La cola citoplasmatica de PD-1 contiene
estructuras tirosinica inhibitorias incluyendo:
Motivos inhibidores del inmunorreceptor basados en
tirosina (ITIM).
Motivos de cambio de inmunorreceptor basados en
tirosina (ITSM).
36. Los cuales reclutan fosfatasa atenuando la
transmisión de señales de los linfocitosT.
Otro mecanismo incluye la degradación por
ubicuitina.
Las porciones de ubicuitina unidas a proteinas las
marcan para su degradación.
Las ubicuitina ligasas E3 son enzimas que unen
porciones de ubicuitina a proteinas dianas con
actividad enzimatica como las Cbl-b que en ultimo
termino las degradan finalizando las vias de
señalización.