Inmunologia

2. 1. Conocer Los Pasos De La Reacción Humoral
Productora De Anticuerpos.
2. Conocer El Proceso De Cambio De Isotipo
3. Comprender La Reacción Del Centro
Germinal Y Sus Implicaciones En La
Inmunidad.

3.  Las respuestas humorales frente a antígenos
proteicos precisan del reconocimiento del
antígeno por los linfocitos Th y su
cooperación posterior con los linfocitos B.
 Los linfocitos Th son CD4+ y reconocen
antígenos peptidicos presentados por
moléculas de MCH II
 Los linfocitos Tfh:
 Estimulan la expansión clonal de los linfocitos B.
 El cambio de isotipo.
 La maduración de la afinidad.
 Producción de linfocitos B de memoria.

4. Zona del linfocito T Interfase T/B
Zona folicular
(Linfocito B)
CCR7
CCL-19 / CCL-21
CXCR5
CXCL-13

5. RTT
AG
CD
3
CD
3
β
α
𝜻𝜻
CCR
7
CD40
L
R
CIT
MHC
II
IL-2
PRESENTACION
Ag
Activación Del
Linfocito T
Polarización A Vía
Th Fh
Migración Del
Linfocito T A La
Interfase T/B
CXCL-13

6. β
α
α
β
CXCR
5
R
BAAF
CD
40 Ag
CCR
7
R
BAAF
CD
40
Activación del
linfocito B
-Presentación Ag
-Ag circulantes
-TAPA-1
Licenciamiento del
Linfocito B
Migración del
Linfocito B
A la Interfase
T/B
CCL-19
CCL-21
MHC II

8. β
α
α
β
CXCR
5
R
BAAF
CD
40 Ag
CCR
7
R
BAAF
CD
40
Activación del
linfocito B
-Presentación Ag
-Ag circulantes
-TAPA-1
Licenciamiento del
Linfocito B
Migración del
Linfocito B
A la Interfase
T/B
CCL-19
CCL-21
MHC II

9. CCR
7
R
BAAF
CD
40
CD 3
CD 3
β
α
𝜻𝜻
CD40L
R
CIT
CD
3
CD
3
β
α
𝜻𝜻
CXCR
5
CD40
L
R
CIT
β
α
α
β
CXCR
5
R
BAAF
CD
40
Segunda
Activación Del
Linfocito T
Interacciones
CD40-CD40-L
MIGRACION DE
RETORNO DEL
LINFOCITO B AL
FOLICULO
CXCL-13
SET-1 MADURACION
IL-2, IL-4,IL-21,
BAAF,APRIL
SET-2 CAMBIO DE
ISOTIPO
IL-4, INF-ϒ, TGF-β
TH Fh
APC
LINF B

10. β
α
α
β
C
X
C
R
5
R
B
A
A
F
C
D
4
0
β
α
α
β
C
X
C
R
5
R
B
A
A
F
C
D
4
0
β
α
α
β
C
X
C
R
5
R
B
A
A
F
C
D
4
0
β
α
α
β
C
X
C
R
5
R
B
A
A
F
C
D
4
0
β
α
α
β
C
X
C
R
5
R
B
A
A
F
C
D
4
0
β
α
α
β
C
X
C
R
5
R
B
A
A
F
C
D
4
0
β
α
α
β
C
X
C
R
5
R
B
A
A
F
C
D
4
0
β
α
α
β
C
X
C
R
5
R
B
A
A
F
C
D
4
0
CEL.
DENDRITI
CA
FOLICUL
AR
CEL.
DENDRITI
CA
FOLICUL
AR
CEL.
DENDRITI
CA
FOLICUL
AR
CEL.
DENDRITI
CA
FOLICUL
AR
CEL.
DENDRITI
CA
FOLICUL
AR
CEL.
DENDRITI
CA
FOLICUL
AR
CEL.
DENDRITI
CA
FOLICUL
AR
CEL.
DENDRITI
CA
FOLICUL
AR
CEL.
DENDRITI
CA
FOLICUL
AR
CEL.
DENDRITI
CA
FOLICUL
AR
CEL.
DENDRITI
CA
FOLICUL
AR
CEL.
DENDRITI
CA
FOLICUL
AR
CEL.
DENDRITI
CA
FOLICUL
AR
CEL.
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CA
FOLICUL
AR
CEL.
DENDRITI
CA
FOLICUL
AR
CEL.
DENDRITI
CA
FOLICUL
AR
CEL.
DENDRITI
CA
FOLICUL
AR
CEL.
DENDRITI
CA
FOLICUL
AR
CEL.
DENDRITI
CA
FOLICUL
AR
CEL.
DENDRITI
CA
FOLICUL
AR
β
α
α
β
C
X
C
R
5
R
B
A
A
F
C
D
4
0
β
α
α
β
C
X
C
R
5
R
B
A
A
F
C
D
4
0
β
α
α
β
C
X
C
R
5
R
B
A
A
F
C
D
4
0
β
α
α
β
C
X
C
R
5
R
B
A
A
F
C
D
4
0
β
α
α
β
C
X
C
R
5
R
B
A
A
F
C
D
4
0
β
α
α
β
C
X
C
R
5
R
B
A
A
F
C
D
4
0
β
α
α
β
C
X
C
R
5
R
B
A
A
F
C
D
4
0
β
α
α
β
C
X
C
R
5
R
B
A
A
F
C
D
4
0
β
α
α
β
C
X
C
R
5
R
B
A
A
F
C
D
4
0
β
α
α
β
C
X
C
R
5
R
B
A
A
F
C
D
4
0 β
α
α
β
C
X
C
R
5
R
B
A
A
F
C
D
4
0
β
α
α
β
C
X
C
R
5
R
B
A
A
F
C
D
4
0
β
α
α
β
C
X
C
R
5
R
B
A
A
F
C
D
4
0
β
α
α
β
C
X
C
R
5
R
B
A
A
F
C
D
4
0
β
α
α
β
C
X
C
R
5
R
B
A
A
F
C
D
4
0
β
α
α
β
C
X
C
R
5
R
B
A
A
F
C
D
4
0
β
α
α
β
C
X
C
R
5
R
B
A
A
F
C
D
4
0
β
α
α
β
C
X
C
R
5
R
B
A
A
F
C
D
4
0
β
α
α
β
C
X
C
R
5
R
B
A
A
F
C
D
4
0
β
α
α
β
C
X
C
R
5
R
B
A
A
F
C
D
4
0
β
α
α
β
C
X
C
R
5
R
B
A
A
F
C
D
4
0
β
α
α
β
C
X
C
R
5
R
B
A
A
F
C
D
4
0
β
α
α
β
C
X
C
R
5
R
B
A
A
F
C
D
4
0
β
α
α
β
C
X
C
R
5
R
B
A
A
F
C
D
4
0
β
α
α
β
C
X
C
R
5
R
B
A
A
F
C
D
4
0
β
α
α
β
C
X
C
R
5
R
B
A
A
F
C
D
4
0
β
α
α
β
C
X
C
R
5
R
B
A
A
F
C
D
4
0
β
α
α
β
C
X
C
R
5
R
B
A
A
F
C
D
4
0
β
α
α
β
C
X
C
R
5
R
B
A
A
F
C
D
4
0
β
α
α
β
C
X
C
R
5
R
B
A
A
F
C
D
4
0
β
α
α
β
C
X
C
R
5
R
B
A
A
F
C
D
4
0
β
α
α
β
C
X
C
R
5
R
B
A
A
F
C
D
4
0
β
α
α
β
C
X
C
R
5
R
B
A
A
F
C
D
4
0
β
α
α
β
C
X
C
R
5
R
B
A
A
F
C
D
4
0
β
α
α
β
C
X
C
R
5
R
B
A
A
F
C
D
4
0
IL-7
IL-7
IL-7
IL-7
SELECCIÓN
CLONAL Y
MADURACION
DE LA AFINIDAD
CXCL-13

11.  La reacción del centro germinal incluye:
 La maduración de la afinidad.
 El cambio de isotipo.
 La generación de linfocitos B de memoria y
células plasmáticas.

16.  Las respuestas humorales frente a antígenos
proteicos precisan del reconocimiento del
antígeno por los linfocitos Th y su
cooperación posterior con los linfocitos B.
 Los linfocitos Th son CD4+ y reconocen
antígenos peptidicos presentados por
moléculas de MCH II
 Los linfocitos Tfh:
 Estimulan la expansión clonal de los linfocitos B.
 El cambio de isotipo.
 La maduración de la afinidad.
 Producción de linfocitos B de memoria.

17.  1- Captación y presentación de antígenos por
células dendríticas.
 2- Activación de los linfocitos Th.
 3- Migración de los linfocitos Th al folículo
linfoide.
 4- Activación de los linfocitos B.
 5- Procesamiento y presentación de
antígenos por linfocitos B.(licenciamiento)
 6-Migracion de los linfocitos B a la zonas de
linfocitos T.

18.  7- Interacciones linfocitos T y B.
 8- Interacciones CD40-CD40L.
 9- Migración del Linfocito B activado al
folículo linfoide.
 10- Reacción del centro germinal.
 11- Formación de células plasmáticas y de
memoria.

19.  Al cabo de 4-7 días de la exposición al
antígeno, los linfocitos B específicos inducen
a los linfocitos T activados a diferenciarse en
Tfh que expresan CXCR5 e ICOs,IL-21,Bcl-6.
 La diferenciación de linfocitos Tfh exige dos
pasos:
 Activacion inicial por células dendríticas
presentadoras de antígeno
 La activación posterior por los linfocitos B.
 La selección del destino de via depende de la
fuerza de interraccion inicial de los
complejos péptido-MHC-II con el TCR.

20.  La activación fuerte del TCR por células
dendríticas induce la expresión del Bcl-6 y
cantidades bajas de la cadena α del receptor
para la Il-2.
 Esta expresión inicial de cantidades moderadas
de Bcl-6 combinadas con señales débiles de IL-2,
inhibe la adquisición de un destino Th1. Th2,
Th17; el toque final lo da la activación por parte
de los linfocitos B foliculares proveyéndoles
activación y señales por ICOSL.
 La citosinas definitoria de los linfocitos T fh es la
Il-21 pero también se secretan otras como Il-4,
INF γ, TGF-β, BAFF y APRIL.

21.  Las células presentadoras de antígenos
presentan péptidos procedentes de antígenos
peptidicos, y las muestran junto a moléculas
MHC II, B7-1,B7-2; a los linfocitos Th.
 Una vez activados expresan CD40L,secretan
citocinas, alteran su perfil de receptores de
quimiocinas, aumentando la expresión del
CXCR5.

22.  A continuación salen de las zona de linfocitos
T y migran al folículo.
 La CXCL13 cuyo receptor es CXCR5,es
secretado por las células dendríticas
foliculares y del estroma folicular
fomentando su migración.

23.  Los linfocitos B que entran en contacto con
el antígeno, son activados inicialmente por el
BCR; interiorizan el antígeno, lo acoplan a
moléculas de MCH II, alteran su patrón de
expresión de receptores de quimiocinas,
expresando CCR7, y se dirigen por gradiente
químico a la zona de linfocitos T.

25.  Se activa una secuencia de segundas señales:
 1-La cooperación de linfocitos Th solo
procederá de aquellos que hayan sido
activados por CD expresando B7,y por
presentación de los Linfocitos B.
 2-Los linfocitos B detectan la presencia directa
de patógenos activándose por los BCR.
 3- Los linfocitos B activados inhiben a CXCR5
que los unen a los folículos y expresan CCR7
que los atraen a los linfocitos T dirigiéndose a
la interface T-B via CCL-19 y CCL-21.

26.  4- Solo los linfocitos B que expresa moléculas
de Ig de membrana que se unen
específicamente a antígenos, reciben las
señales de activación.
 5- Los linfocitos B de los conjugados linfocitos
T-B están expuestos a señales de CD40-CD40L y
otras moléculas de superficie de los linfocitos T
a concentraciones locales elevadas.

28.  Los linfocitos Th activados por el antígeno y con
la coestimulacion por B7 expresan en su
superficie CD40L que se une a su receptor CD40
en el linfocito B provocando su interacción;
estimulando así la proliferación de los linfocitos
B, la diferenciación temprana y la formación de
centros germinales.
 La unión CD40/CD40L induce además la
asociación de proteínas citosolicas denominadas
TRAF con la activación de cadenas enzimaticas,
que dan lugar a la transcripción de factores
nucleares como NF-kB y AP-1.

29.  También la interacción CD40L-CD40, da pie a
la activación de CD y de los macrófagos que
se unen a los linfocitos T.
 Las citocinas producidas en este proceso
desempeñan dos funciones:
 Aumentan la proliferación y diferenciación de los
linfocitos B (IL-2,IL-4,IL-6,IL-21,BAFF, APRIL,(su
receptor BCMA), factor genético BLIMP-1)
 Favorecen el cambio de isotipo de las cadenas
pesadas.(IL-4 para Ig E,INFγ Ig G2a,TGF-β a Ig A).

30.  La activación de los linfocitos B por los
linfocitos T y las citocinas contribuyen a la
formación de focos extrafoliculares de
linfocitos B activados, sobretodo en zonas de
las vainas periarteriolares ricas en linfocitos
T.
 En estos focos se forman inmunocomplejos
(antígeno, anticuerpo, complemento) que
son atrapados por CD foliculares provocando
la producción de citocinas que atraen a
algunos linfocitos B activados de regreso al
folículo linfoide a fin de iniciar la reacción
del centro germinal.

31.  La reacción del centro germinal incluye:
 La maduración de la afinidad.
 El cambio de isotipo.
 La generación de linfocitos B de memoria y
células plasmáticas.
 En un plazo de unos 4-7 dias después de la
exposición al antígeno, algunos linfocitos B
activados migran por gradiente químico a las
zonas profundas del folículo, proliferando y
formando el centro germinal, con un tiempo
de duplicación de 6-12 hrs con progenies de
hasta 5000 de cada una.

33.  Cada centro germinal contiene linfocitos
derivados de solo uno o varios clones de
linfocitos B específicos de antígeno.
 Por otro lado las CD foliculares, solo se
encuentran en los folículos linfoides
(expresan gran cantidad de receptores para
complemento CR1,CR2,CR3, y R fc) cuyo rol
es la selección de los linfocitos B que mejor
reconocen antígenos.

34.  El cambio de isotipo se verifica en linfocitos
B que son activados en los bordes de los
folículos y centro germinales requiriendo
interraciones CD40-CD 40L, la cual induce a
la desaminasa AID con la posterior inducción
por citocinas de factores de transcripción
que identifican el locus de la cadena pesada
de Ig que será objeto del cambio de isotipo.
 El principal mecanismo molecular de cambio
de isotipo se denomina Recombinación de
Cambio AID.

35.  Este ultimo consiste en que el segmento VDJ
reorganizado se recombina con un gen de la
región C en dirección 3’ y se elimina el ADN
interpuesto.
 Esta contiene secuencias denominadas
regiones de cambio con secuencias en tatem
de ADN ricas en GC que codifican a los
llamados transcritos de la línea germinal.
 Su transcripción se acompaña de la
accesibilidad del gen C a las roturas y
reparaciones del ADN.

36.  La enzima fundamental del proceso es la AID o
deaminasa inducida por la activación, la cual
desamina citidinas de los moldes de ADN
convirtiendo la C en U.
 Posteriormente la N-glucosilasa elimina los U
dejando puntos abasicos.
 La endonucleasa Ape-1 escinde estos puntos
abasicos generando muescas en cada posición e
introduccion de repuestos en estas muescas.
 La producción de estas muescas da lugar a la
eliminación del ADN interpuesto y a la fusión de
las dos uniones de cambio rotas por las ligasas.

37. Deaminasa AID
CACAGTG
V D J
V D J
V D J
Ligasa
Gen VDJ r
U U U
N-glucosilasa
U
U U
CACAGTG
Endonucle
asa APE-1
C C C
C
C
C
U
CACAGTG
CACAGTG
CACAGTG
Gen VDJ original

38.  La respuesta inmunitaria de las bacterias
con capsula ricas en polisacáridos esta
mediada por Ig M.
 La respuesta a muchos virus y bacterias
supone la union con Ig G que bloquea la
entrada de los microorganismos a la célula
huésped y favorece la fagocitosis por
macrófagos.
 La respuesta inmunitaria frente a parásitos
helmínticos esta mediada por Ig E que
reconocen los eosinofilos y median
reacciones de hipersensibilidad.

39.  Los linfocitos B de los tejidos mucosos usan
la Ig A que se transporta con mayor eficacia
por los epitelios y secreciones mucosas.

40.  La maduración de la afinidad, es el proceso que
da lugar a un aumento de la afinidad de los
anticuerpos por un antígeno particular.
 Esta es consecuencia de la mutación somática de
los genes Ig seguida de la supervivencia selectiva
de los linfocitos B que producen los anticuerpos
con mayores afinidades.
 En los Linfocitos B del centro germinal los genes
Ig V experimentan mutaciones puntuales con una
frecuencia muy elevada (1 por cada 10³ pares de
bases) para producir segmentos Fab específicos
de antígeno.

41.  Los linfocitos B de los centros germinales que
han experimentado hipermutacion somática
migran a la zona clara del centro germinal
ricas en CD foliculares, muriendo por
apoptosis a menos que sean rescatados por el
reconocimiento de antígenos.
 Los linfocitos B con afinidad elevada serán
mas capaces de unirse a los antígenos y
presentar sus péptidos a los linfocitos T
siendo los receptores preferentes de su
cooperación.

42.  A medida que se sintetizan mas anticuerpos,
se eliminara mas antígeno siendo este menos
disponible; por tanto los linfocitos B que se
unen con mayor especificidad y fuerza a ellos
serán los rescatados de la apoptosis.
 Estos linfocitos B (centrocitos) pueden
experimentar un cambio adicional de isotipo
y se diferencian en células plasmáticas o de
memoria.

43.  Las células plasmáticas secretoras de
anticuerpos se encuentran principalmente en
localizaciones extrafoliculares como:
 Pulpa blanca del bazo.
 Medula de los ganglios linfáticos.
 Medula ósea.
 Su desarrollo depende de la inducción de un
factor de transcripción llamado BLIMP-1 y la
disminución de otro llamado IRF4.

44.  Hay dos tipo de células plasmáticas:
 CPL de vida corta- que se genera durante las
respuestas iniciales dependientes de linfocitos T
en los focos de linfocitos B, en órganos linfáticos
secundarios y tejidos periféricos.
 CPL de vida larga- que son producidas después
de la reacción del centro germinal, alojándose
preferentemente en medula ósea donde se
mantienen por interacciones BAFF y APRIL /
receptor BCMA.

45.  La diferenciación de los linfocitos B a células
plasmáticas supone alteraciones en los
componentes del retículo endoplasmico, el
cambio de la expresión de la cadena pesada
de las Ig a una forma secretora y no de
membrana vía ajuste alternativo del ARN:
 La forma secretada- difiere en su extremo
carboxilo la cual tras su cadena pesada es
seguida de una cola de aminoácidos polares.
 La forma de membrana- su porción Fc es seguida
de un espaciador corto,26 residuos hidrófilos, y
una cola citoplasmica de lis-val-lis.

46.  Algunos linfocitos activados por anticuerpos
que salen de los centros germinales se
constituyen en linfocitos de memoria,
permaneciendo en los órganos linfoides
,otros recirculan entre el bazo y los ganglios
linfaticos.
 Estos linfocitos poseen receptores del
antígeno con afinidad elevada y moléculas de
Ig de isotipos cambiados.

47.  Muchos antígenos no proteicos como los
polisacáridos y lípidos estimulan la
producción de anticuerpos sin linfocitos Th.
 Los anticuerpos producidos son generalmente
de baja afinidad de tipo predominante Ig M,
con escaso cambio de isotipo a algunos
subtipos de Ig G.
 Los antígenos que son reconocidos son
polisacáridos, glucolipidos, y ácidos
nucleicos.
 Estos no pueden ser procesados ni
presentados asociados a MCH II.

48.  Son polivalentes formados por múltiples
epitopos antigénicos idénticos que son
capaces de estimular al BCR.
 Además muchos activan al sistema de
complemento por la vía alternativa
,generando C3d que es reconocido por el
receptor CD21 activando al linfocito B.
 Las respuestas se producen en localizaciones
anatómicas especificas bazo, medula ósea,
cavidad peritoneal, y mucosas por estimulo
de los linfocitos de la zona marginal y los B
B-1.

49.  Si clasificamos el tipo de antigenos serian de
dos grupos:
 Antigenos Tl-1 que corresponden a LPS que son
reconocidos por receptores de tipo innato como
TLR4
 Antigenos Tl-2 polisacaridos bacterianos
capsulares o flagelina polimerica, que se unen a
complemento y activan CD 21 produciendo BAFF.