15. • Ácido débil: mol neutral q se puede disociar
reversiblemente en un anión ( - ) y un protón (H+).
• Base débil: mol neutral que puede formar un catión ( + )
al combinarse con un protón (H+).
• LA FORMA SIN CARGA (neutral) ES LA MAS
LIPOSOLUBLE!
16. Biodisponibilidad
• Fracción del fármaco sin cambios que llega
a la circulación sistémica después de la
administración por cualquier vía.
34. Free…
pH de Orina:
• Ácido ↑ ionización de bases débiles ↑
eliminación renal.
• Álkali ↑ ionización de ácidos débiles ↑
eliminación renal.
35. Vida media
• Es el tiempo necesario para reducir a la mitad la
cantidad de fármaco en el cuerpo durante la
eliminación (o durante la administración
constante).
• El cuerpo puede considerarse como un solo
compartimiento de igual tamaño al volumen de
distribución.
36.
37. • Indica el tiempo necesario para alcanzar un edo
de equilibrio de 50%, o para disminuir a un edo
de equilibrio de 50%, después de un cambio en
la velocidad de administración del medicamento.
38.
39.
40. Biotransformación
• Evolución de plantas (toxinas para
sobrevivir).
• Generación de un sistema “detoxificador”
(sust int/ext).
• Hígado (centro principal metabólico).
• Otros organos poseen funx metabólica.
41.
42. • Hay variabilidad entre grupos étnicos.
• Depende de exposición a estresores locales.
• Variabilidad genotípica es menos predecible
actualmente.
• Puede significar un obstáculo (impredecible).
43. Fase I
• Convierten al fármaco original en un metabolito
más polar mediante la introducción o exposición
de un grupo funcional (-OH, -NH2, -SH), a
menudo inactivos.
• Sustancia polar excreción facilitada.
• Retículo endoplásmico (citocromo p450 o
CYP450, otras enzimas como
OHdeshidrogenasa, Flavina monoxigenasa,
esterasa, amidasa, MAO).
44.
45.
46.
47.
48. • El CYP450 es multifuncional y metaboliza
indiscriminadamente alimentos y fármacos.
• 40 variaciones se han descubierto.
• 6 enzimas = 90% oxidación de fármacos.
• 1A2, 3A4, 2C9, 2C19, 2D6, and 2E1
(Guengerich 1997).
56. Fase II (conjugación) – orina y heces.
• Realizan un enlace covalente entre el
metabolito de la Fase I y un derivado
endógeno.
• Ácido glucorónico, ac acético, ac sulfúrico
o un aa al gpo funx (conjugado polar).
• Citosol.
63. Antagonistas
•Al unirse con un receptor compiten
con otras moléculas e impiden su
unión con dicho receptor.
•Pueden contrarrestarse con aumento
de dosis del Agonista.
•Uniones muy fuertes con el receptor a
veces irreversibles (no depende de la
dosis del Agonista).
64. Agonistas
•Se unen al receptor y lo activan de
alguna manera, lo cual induce el
efecto en forma directa o indirecta.
65. Alostéricos
•Se unen con la misma molécula
receptora, pero no impiden la unión
del agonista.
• Intensifican,
• Inhiben (No dependen de dosis del
Agonista).
81. • La mayor parte de la señalización
transmembrana se realiza mediante unos
cuantos mecanismos moleculares distintos.
• Cada mecanismo está mediado por familias de
proteínas.
• Receptores de superficie.
• Receptores intracelulares.
• Enzimas.
Generar, Amplificar,
Coordinar, Terminar
mediante segundos
mensajeros químicos
en el citoplasma.
85. Ligando liposoluble
• Esteroides:
• Glucocorticoides.
• Mineralocorticoides.
• Hormonas sexuales.
• Vitamina D.
• Hormona tiroidea.
• Estimulan la transcripción de genes al
unirse con secuencias específicas de
ADN cercanas al gen cuya expresión
debe regularse.
86.
87.
88. • Efectos en >30min (hrs) síntesis
proteinas (no alivian síntomas agudos).
• Efectos persisten horas o días después
que el agonista se reduce a cero.
89. Proteina receptora transmembrana
• Estos receptores son polipéptidos con un dominio
extracelular para unión con la hormona y un dominio
enzimático citoplásmico, que puede ser una proteína
tirosina cinasa, una serina cinasa o una ciclasa de guanililo.
Hormonas polipeptídicas:
Insulina.
Factor de crecimiento epidérmico (EGF).
Factor de crecimiento derivado de las
plaquetas (PDGF).
Pértido auricular natriurético (ANP).
Factor transformador de crecimiento P
(TGF-P)
Otras hormonas tróficas.
92. • Usos antineoplásicos (señalización excesiva por
factores de crecimiento)
• Inhibidores de la tirosin cinasa: anticuerpos
monoclonales (trastuzumab, etuximab) se unen con el
dominio EC e interfieren con la unión del factor.
• Compuestos químicos de “molecula pequeña”
permeables en la membrana (gefitinib, erlotinib) inhiben
act de tirosincinasa.
95. Conducto iónico transmembrana
• Muchos de los fármacos
más útiles en la medicina
clínica actúan mediante
simulación o bloqueo de
las acciones de los
ligandos endógenos que
regulan el flujo de iones a
través de los conductos
de la membrana
plasmática.
96. • Ligandos endógenos son ACh, serotonina, GABA
y glutamato.
• Son transmisores en las sinapsis (↑conductancia
transmembr).
• Los conductos iónicos activados por voltaje no se
unen en forma directa con neurotransmisores,
sino que se controlan por el potencial de
membrana (verapamilo en canales de Ca++
mediados por voltaje – corazón).
97.
98. Proteinas G.
• Ligando EC en receptor de superficie celular.
• Se desencadena la activación de una proteína G situada
en la cara citoplásmica de la membrana plasmática.
• La proteína G activada cambia la actividad de un
elemento efector (enzima o conducto iónico).
• Cambia [segundo mensajero] IC.
99. • Prot acopladas a prot G “siete-transmembr”
(7-TM) o “serpentinos”
100.
101. • Usan un mecanismo molecular que implica
unión e hidrólisis de GTP.
• Este mecanismo permite que se amplifique
la señal transmitida (no depende de la
unión del ligando-receptor, depende de la
vida de GTP)
GC = Gasto cardiaco
Hígado – riñones – cerebro mayor parte del med.
Musculos, mayor parte de visceras, piel y grasa menor parte o llegada lenta.
Effect of drug binding on volume of distribution. Drug A diffuses freely between the 2 compartments and does not bind tomacromolecules (heavy wavy lines) in the vascular or the extravascular compartments of the hypothetical organism in the diagram. With20 units of the drug in the body, the steady-state distribution leaves a blood concentration of 2 units. Drug B, on the other hand, binds avidly toproteins in the blood. At equilibrium, only 2 units of the total are present in the extravascular volume, leaving 18 units still in the blood. In eachcase, the total amount of drug in the body is the same (20 units), but the apparent volumes of distribution are very different. Drug C is avidlybound to molecules in peripheral tissues, so that a larger total dose (200 units) is required to achieve measurable plasma concentrations. Atequilibrium, 198 units are found in the peripheral tissues and only 2 units in the plasma, so that the calculated volume of distribution isgreater than the physical volume of the system.
Dpnde del estado del paciente (hipoalbuminemia en hepatopatias o sx nefrótico; reaccion de fase aguda incrementa glucoprot ac a1, cmo cancer, artritis, IAM).
fluorosis
Fluorosis - hiperostosis
Filtración glomerular, secreción tubular activa y resorción tubular pasiva.
Solo se filtra (glomerulo) el med libre y ionizado (el no ionizado cruza membranas por lo que se reabsorbe modificación tubular)
The clearance of the great majority of drugs is relatively constant over a broad range of plasma concentrations. Since elimination rate is equal to clearance times plasma concentration, the elimination rate will be rapid at first and slow as the concentration decreases.
Regalito!
¿en que consiste la fase II de metabolismo hepático?
Conjugacion
Polarizacion de substancias
Metabolismo de primer paso
Ninguna de las anteriores
Rx receptor interaction at molecular level.
Conforme aumenta la dosis, el ↑ en la resp ↓; al final, pueden alcanzarse dosis con las q no se obtenga ↑ alguno de respuesta.
EC50 (concentracion del farmaco que produce el 50% del efecto maximo) y Kd (constante de disociacion de equilibrio) pueden variar!
Emax: efecto max
Bmax: farmaco unido a receptores ([total]
Mismo efecto pero a mayor dosis de antagonista la curva se arrastra a la derecha (necesidad de mayor dosis de agonista).
***Dosis de agonista que no llene TODOS los lugares disponibles
Potencia vs Eficacia.
Propanolol – antagonista competitivo de adrenorreceptores β.
Fenoxibenzamina (feocromocitoma) –antagonista no competitivo de los adrenorreceptores α.
En antagonistas irreversibles o no competitivos (sobredosis) metodo neutralizador fisiológico (modulador alosterico).
Prot G: prot transductora de señal para la union con GTP que modula la prod de un segundo mensajero intracel.
Muchas poblaciones celulares
calmodulina; ésta regula la actividad de olras enzimas, incluidas cinasas proteínicas dependientes de calcio
Poblaciones celulares mas especificas.
mucosa intestinal y el músculo liso vascular, el mecanismo de transducción basado en GMPc se parece mucho al mecanismo de señalización mediado por AMPc.