Aplicaciones inmunológicas farmacología

Aplicaciones de la inmunología en la farmacología
FARMACOLOGÍA INMUNOLOGÍA
Ac: Terapia y Dx
Ac:
Terapia
Dx
Ig totales
Ac específicos
Citocinas:
Terapia
IL-1
IFN 
 Concepto de Inmunología
 Objetivos

Objetivo
 Relacionar la estructura y función del sistema
inmunológico, señalando su participación en los
fenómenos de inflamación, alergias,
autoinmunidad, rechazo de trasplantes y cáncer.
 Identificar el papel de los mediadores
inmunológicos en el control de estos fenómenos
o en la inducción de los mismos.
 Analizar el uso de fármacos en la modulación
del sistema inmune

Tucidides
 430 AC
 Tucydides (460-400 AC)
describe una plaga en
Atenas y solo los que se
recuperaban no se volvían a
enfermar. Immunitas: (de in
y munus) 1. Exento de
pagar impuestos. 2.
Exención del servicio o
deber que los demás
ciudadanos debían cumplir.
8 de marzo de 20173

Antecedentes históricos
8 de marzo de 20174
 Siglo XVI
… Los chinos aspiraban
pústulas secas de viruela
maceradas (desde 1000 DC).
Variolización
 Siglo XVI
… Los turcos inoculaban “brazo a
brazo” o ID pústulas secas de
viruela benigna (Técnica de hilas
de la India).

Introducción de la variolización
 Lady Mary Wortly Montagu, esposa del embajador
británico en Turquía, en marzo de 1717 escribió a una
amiga en Inglaterra después de la variolización de su
hijo:
“La viruela, tan fatal y tan común entre nosotros, es
inofensiva aquí por la invención de un tipo de injerto…
Debo ser patriota y llevar esta invención a Inglaterra”.
 1721. Introduce en Inglaterra el proceso de variolación y
varioliza a su segunda hija en Inglaterra.
 1722. Se variolizan los hijos de los príncipes de Gales
(pero solo después de practicarlo en prisioneros y
huérfanos).
8 de marzo de 20175

Edward Jenner
 Primer médico que realizó experimentos
metódicos.
 Viruela en ubre de vacas (vaccinia)
manos de ordeñadoras  viruela leve y
NO contagio con viruela humana.
 1796. La viruela bovina o vaccinia induce
protección contra la viruela humana.
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Francisco Xavier Balmis (1753-1819)
Médico español de la corte de Carlos
IV. Su nombre está vinculado a la Real
Expedición Filantrópica de la Vacuna
(Expedición Balmis) que ha quedado
grabada en la historia de la medicina.
La expedición partió del puerto de La
Coruña el 30 de noviembre de 1803,
de allí viajó a Puerto Rico, Puerto
Cabello, Caracas, La Habana, Mérida,
Veracruz y la Ciudad de México.

Expedición Balmis
El navío María Pita llevaba a 22 niños huérfanos (de entre
8 y 10 años), Balmis y 2 médicos asistentes, 2 prácticos, 3
enfermeras y la rectora del orfanato Isabel López de
Gandalia.

Erradicación de la viruela (1979)
 26-octubre-1977, último
caso de viruela contraída
de manera natural, en
Merca, Somalia en un
varón de 23 años (Ali
Maow Maalin)
 Oficialmente sólo se
guardaron dos muestras
del virus: Una en USA y la
otra en Rusia.
 Actualmente el debate es
si destruir o no las últimas
cepas del virus.

Los microbiólogos
8 de marzo de 201710

 1879 Louis Pasteur
protegió gallinas
contra cólera aviar
inoculando patógeno
atenuado.
 GERMEN VIRULENTO
 GERMEN ATENUADO
 GALLINA INMUNE
 GALLINA SUCEPTIBLE

 En honor a Jenner, Pasteur llamó a este proceso
VACUNACION

La Respuesta Inmune Humoral
(RIH)
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Paul E. Roux (1853-1933) Francia
Alexandre Yersin (1863-1943) Suiza

Roux y Yersin
 1888. Instituto Pasteur.
 El filtrado de cultivo de bacterias de difteria
(Clostridium difteriae) contenía la exotoxina que
provocaba la enfermedad.

 Describen las toxinas. Toxina diftérica
 Suero anti-peste.
 1894: SEROTERAPIA para difteria.
DOSIS MÍNIMA
LETAL

Emil Adolf von Behring (1854-1917) Alemania
Shilsaburo Kitasato (1852-1931) Japón

SEROTERAPIA
 En 1890, Emil von Behring y Shibasaburo Kitasato
descubren en el suero de animales inmunizados
sustancias (ANTICUERPOS) que neutralizan la toxina
diftérica.

SEROTERAPIA
 “En los humores viaja algo que no esta presente en un
animal normal, y que aparece después de inmunizar ,
que es capaz de conferir protección”
Descubren los anticuerpos
Inmunidad activa
Inmunidad pasiva
Behring aplica el suero de manera terepeútica.

von Behring y Kitasato
 Premio Nobel en 1901 (von Behring).
 En 1890 obtienen anti toxina tetánica en el
Instituto Koch.
 Acuñan el término de Anticuerpo:
antídotos específicos que el organismo
sintetiza.
 SEROTERAPIA.
 INMUNIDAD PASIVA.

Seroterapia para tétanos

 En 1894, Roux y Martin inmunizan
caballos para producir suero
antidiftérico a gran escala.
 En 1897, Ehrlich establece la
normalización de la toxina diftérica.
 En 1923, Alexander Glenny y
Barbara Hopkins demuestran que
el formol puede hacer perder su
virulencia a la toxina diftérica
(TOXOIDE). Las vacunas se
preparan con toxoide.

En 1894 Pfeiffer demuestra que los anticuerpos son
específicos

Jules Bordet
 En 1893 Hans Buchner descubre el efecto bactericida del suero de
animales inmunizados y que desaparece al calentar a 56°C
 En 1895 Jules Bordet estudia la ALEXINA, a la que después Ehrlich
llama COMPLEMENTO
 En 1919 obtiene el premio Nobel

 Durham y Gruber describen en 1896 la AGLUTINACION
bacteriana y en 1897 Kraus describe la PRECIPITACION.
 Se sugiere entonces que los anticuerpos y otras sustancias
presentes en la sangre son los responsables de la inmunidad
(TEORIA HUMORAL DE LA INMUNIDAD)

La Respuesta Inmune Celular (RIC)

Ilya Metchnikoff
 Premio Nobel en 1908.
 1884. Descubre la fagocitosis observando larva
de estrella de mar: Armonía del organismo.
 La fagocitosis es la primera línea de defensa
contra infecciones agudas en la mayoría de los
animales, incluyendo a los humanos.

Ilya Metchnikoff
 Teoría celular de la Inmunidad (Escuela francesa)
 Filogenia: fagocitosis de la cola del renacuajo = fagocitosis de
bacterias.
 Preservación de la integridad y definición de la identidad del
individuo.

Robert Koch
 Descubre el bacilo de la tuberculosis
(peste blanca).
 Intenta crear una vacuna contra la TB
(tuberculina) y demuestra el proceso de
Hipersensibilidad retardada.
 Premio Nobel 1906.

 .
 1876. Descubre el Bacillus
anthracis.
 Cultivos puros con medios
sólidos.
 Uso de colorantes para observar
microorganismos.
 Postulados de Koch para la
etiología de las enfermedades.
1) Aislar el germen del sujeto enfermo
2) Reproducir la enfermedad en animales
de laboratorio
3) Aislar de nuevo el germen

HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA
 En 1890 Robert Koch describe la hipersensibilidad a la
tuberculina (Hipersensibilidad retardada)
 En 1940 Landsteiner y Chase transfieren la
hipersensibilidad retardada con células (linfocitos) y no
con suero.

 Sir Almroth Wright descubre el fenómeno de la
OPSONIZACIÓN, lo que concilia las teorías celular y
humoral de la inmunidad.

La RI es CELULAR y HUMORAL y
PROTEGE
+

Charles Richet (1850-1935) Francia
Paul Portier (1866-1962) Francia

ANAFILAXIA
 Con su colaborador el zoólogo Paul Portier, en 1901 el fisiólogo
Charles Richet descubrió la anafilaxia al estudiar las propiedades
tóxicas de la medusa Physalia physalis. Su objetivo era desarrollar un
suero protector para bañistas o buceadores en el caso de que fueran
inoculados accidentalmente.

 Premio Nobel en 1913 (Richet).
 1902. El SI también ocasiona daño.
 Acuñan el término Anafilaxia.
Medusa Physalia
Anémona Actinaria

 Observa que al inocular localmente un antígeno en un animal
hiperinmunizado se produce necrosis (reacción de Arthus)
 Se describe una reacción severa a causa de la seroterapia
(enfermedad del suero)
Maurice Arthus
(1862-1945) Francia

ALERGIA
 El pediatra australiano Clemens von
Pirquet explica la enfermedad del suero
como una reacción inmune al suero
administrado.
 Acuña el término ALERGIA (del griego
ϛ otro y  = trabajo) para
nombrar enfermedades causadas por
reacciones inmunológicas, como asma,
enfermedad del suero y la reacción de
Arthus.
Clemens von Pirquet(1874-1929) Austria

Otto Prausnitz(1876-1963) Alemania
Heinz Küstner
 El bacteriólogo alemán Prausnitz
(1861-1933), transfiere
pasivamente una reacción
alérgica con el suero de Kustner
(1897-1931) un ginecólogo
alemán que era alérgico al
pescado (reacción de Prausnitz-
Kustner)
 Transferencia local pasiva (PCA)

¡¡NO TODO ES DAÑO!!
VACUNAS

Albert Calmette (1863-1933) Francia y Camille
Guerin (1872-1961) Francia
 1908-1921 (213 pases)
atenuación de M. bovis.
 Vacuna BCG
 Vacuna más empleada
en el mundo

Paul Ehrlich (1854-1915) Polonia

Paul Ehrlich
 1890 asistente de Koch, antitoxinas (ricino) y
difteria.
 Considera la reacción antígeno-anticuerpo como
una reacción química
 Teoría de la llave en la cerradura
 Teoría de las cadenas laterales
 1897. Teoría de las cadenas laterales o Teoría del
receptor para la producción de Ac (antikörper)

Paul Ehrlich
 Teoría humoral de la inmunidad.
 Los procesos inmunológicos son reacciones
químicas
 Toxina = haptóforo (se une a anti-toxina) y toxóforo
(toxicidad).
Toxina + calor = Toxoide
 Quimioterapia (Salvarsán)

Karl Landsteiner (1868-1943) Austria

Karl Landsteiner
 1900. Haptenos
 Rechazó la teoría de las cadenas laterales
 La reacción Ag-Ac es específica

Karl Landsteiner
 1901. Grupos AB0.
 1910. El sistema AB0 es heredable.
 1927. Grupos MNP (+ Philip Levine en USA).
 1940. Factor Rh (+ Albert Wiener)
 Premio Nobel en 1930

Wilhelm Tiselius (1902-1971) Suecia
Elvin Kabat (1914-2000) USA

Tiselius y Kabat
 Premio Nobel en 1948 (Tiselius, Pp de coloides).
 Electroforesis de proteínas.
 Los Ac’s son gamma globulinas.

Michael Heidelberger (1888-1991) USA

Michael Heidelberger
 Padre de la Inmunología Moderna
 Los polisacáridos son antígenos
 Reacción Ag-Ac cuantitativa (1950)
8 de marzo de 2017
Polisacárido
puro
Anticuerpos
Reacción Ag-
Ac
N 54

La RI y los trasplantes
8 de marzo de 2017
55

 Ray Owen describe en 1945
que terneros que
compartieron placenta
durante la gestación
presentan TOLERANCIA a
transplantes provenientes de
su gemelo

 F. McFarlane Burnet propone la TEORIA DE LA
SELECCIÓN CLONAL para explicar la producción de
anticuerpos

 Rodney Porter,
Gerald Edelman y
otros dilucidan la
estructura de los
anticuerpos

Frank M Burnet (1899-1985) Australia
Joshua Lederberg (1925-2008) USA

Burnet y Lederberg
 Premio Nobel en 1960 (Burnet).
 Premio Nobel en 1958 (Lederberg).
 Tolerancia inmunológica adquirida.
 1959. Teoría de la Selección Clonal.
 La interacción del Ag con los receptores en la
membrana celular estimula la producción de
Ac y la proliferación de la célula seleccionada.
 VIDEO:
 Teoría de la selección clonal:
 https://youtu.be/HUSDvSknIgI
MCML

Burnet y Lederberg

Rolf Zinkernagel (1944- ) Suiza
Peter Doherty (1940- ) Australia

Zinkernagel y Doherty
 El reconocimiento de los Ac por los Lc T está
restringido a las moléculas MHC.

Los modernos

César Milstein (1927-2002) Argentina
George Köhler (1946-1995) Alemania

Milstein y Köhler
 Producción de Ac monoclonales.

Susumu Tonegawa (1939-) Japón
•Premio Nóbel 1987
•Generación de
diversidad
• Mecanismos de
rearreglo de genes VDJ

Teorías de la inmunidad
Polly Matzinger
1995
Charles Janeway 1989
Receptores para Patrones
asociados a Patógenos

Robert Horvitz (1947- ) USA,
Sydney Brenner (1927- ) Sudáfrica y
John Sulston (1942- ) RU
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72

Horvitz, Brenner y Sulston
 Regulación genética de la organogénesis.
 Muerte celular programada, apoptosis.

Bruce Beutler (1947- ) USA,
Jules Hoffmann (1941- ) Luxemburgo,
Ralph Steinman (1943-2011) Canadá

BEUTLER, HOFFMANN Y
STEINMAN
 Beutler y Hoffmann por la activación del
sistema inmune innato (TLR)
 Steinman por el papel de las células
dendríticas en el sistema inmune adaptativo
(memoria)

John B. Gurdon (1933-) United Kingdom, Shinya
Yamanaka (1962-) Japón
 Premio Nobel en 2012.
 Clonación y reprogramación de las células madre para
convertirlas en pluripotentes

Gurdon y Yamanaka

Diferentes clases de patógenos
• Microorganismos:
• Organismos metazoarios:

Entrada de patógenos

Mecanismos de daño de
patógenos

1. Reconocer un variado y extenso conjunto de
patógenos
2. Activarse y destruir estos patógenos una vez que han
sido detectados
3. Llevar a cabo esta destrucción resguardando la
integridad de los tejidos propios (el sistema debe tener
tolerancia a lo propio) y desactivarse al finalizar la
respuesta
Requisitos básicos que debe tener el sistema inmune

RESPUESTA INMUNE INNATA Y
ADQUIRIDA

RESPUESTA INMUNE
RESISTENCIA INNATA
➢ Presente desde el
nacimiento
➢ Sin memoria
➢ Respuesta rápida
➢ Reconocimiento y activación
por componentes comunes a
diversos patógenos
➢ Consiste en barreras físicas
y químicas, fagocitosis,
inflamación, citotoxicidad
RESPUESTA ADQUIRIDA
➢ Inducible por la presencia
del agente extraño
➢ Con memoria
➢ Respuesta más lenta
➢ Reconocimiento por
receptores específicos
➢ Respuesta concertada por
linfocitos T y B, directamente
o a través de otras células

DAMP: Damage-associated
molecular patterns
Origen Categoría Ejemplo
Exógenos
Microbianos Bacterias G(-) y G(+)
LPS
Lipopéptidos
Ácido lipoteicoico
DNA y RNA bacteriano
No microbianos Alergenos
Compuestos tóxicos
Endógenos Moléculas de estrés
(alarminas)
Productos de muerte celular
HMGB-1
HSP
Proteínas S100
Adenosina
Alta relación ADP/ATP
Cristales de urato
Fibrinógeno

Características de las inmunidades innata y
adaptativa

Inmunidad innata
 Barreras anatómicas.
 Barrera física: Piel, mucosas.
 Barrera mecánica: Cilios, lavado, tos.
 Barrera química: Sebo.
 Barrera biológica: Flora normal.
 Barreras fisiológicas.
 Temperatura.
 pH.
 Factores solubles.
❖Barreras fagocítica.
o Fagocitosis
o Citotoxicidad inespecífica
❖Barreras inflamatoria.
o Inflamación

Barreras anatómicas: Barreras físicas
 Piel
 Epidermis
 Queratina
 Dermis
 Tejido conectivo
 Vasos sanguíneos
 Folículo piloso
 Glándula sebácea
 Glándula sudorípara
 Terminaciones nerviosas

Barreras anatómicas: Barreras
físicas

Barreras anatómicas: Barreras físicas
 Membranas mucosas
 Capa epitelial externa
 Subcapa de tejido conectivo
 Tipos de mucosa:
 Oral
 Del tracto respiratorio
 Del intestino delgado
 De la vejiga urinaria
 Vaginal

 Cilios
 Movimiento ciliar
 Movimiento peristáltico
 Lavado
 Moco
 Lágrimas
 Saliva
 Sudor
 Orina y heces
 Semen
 Tos
 Estornudo
 Descamación
mecánicas

químicas
 Sebo. pH 3-5 en piel
 Ácido láctico
 Ácidos grasos saturados
 Caprílico (8C)
 Undecílico (11C)
 Ácido grasos no saturados
 Oleico (8C)
 Anti seborreicos:
 Ácido salicílico (Efluvium®)

químicas
 Sudor
 1-10 L/día. 600 gland/cm2
 Factor de hidratación natural (FHN)
 Compuestos nitrogenados (amoníaco)
 Aminoácidos
 Ácidos (acético, propiónico, caproico, caprílico, urocánico (filtro
de radiación solar)); diácidos (succínico); hidroxiácidos (láctico)
 pH 5.5
 Hiperhidrosis: Exceso de sudor
 AlCl3, bloqueador de conductos sudoríparos.
 Iontoforesis, corriente eléctrica que coagula proteínas de la piel
y bloquea los poros
 Otros: Botox, cirugía de simpatectomía, bromuro de
glycopirronium.

Barreras anatómicas: Barrera biológica
❖Biota normal

Barreras anatómicas: Barrera biológica
97
❖Factores que contribuyen a la biota en piel entre individuos
8 de marzo de 2017

II: COMPONENTES DE LA
RESPUESTA INMUNOLÓGICA
MCML

MCML
Granulocitos: Neutrófilo/Eosinófilo/Basófilo/
Célula cebada

Neutrófilos
 12-18 m
 Células fagocíticas profesionales de la sangre
 Núcleo multilobulado
 Se quedan 5 días en la mo como reserva
 Corresponden al 50-70% de todos los leucocitos circulantes
 5 x 1010 PMN totales, 60% de hematopoyesis
 No se replica
 Viven de 7-12 h
 Gránulos con sustancias bactericidas: hidrolasas, MPO,
lisozimas, defensinas, etc.
 Leucocitosis = infección
MCML

Eosinófilos
 12-17 m
 Fagocitos con núcleo bilobulado
 1-3% de los leucocitos en sangre, pero en tejidos hay 500
veces más
 200 gránulos/célula
 Proteína básica mayor que se tiñe con colorantes ácidos: eosina (rojos)
(MBP)
 Proteína catiónica (ECP)
 Peroxidasa de eosinófilos (EPO)
 Poseen FcRIII , FcRII.
 Elevados en alergias y parasitosis causando su desgranulación
MCML

Basófilos
 5-7 m
 Granulocitos no fagocíticos
 <1% de leucocitos circulantes
 Poseen ~270,000 FcRI/cél
 Gránulos ricos en histamina (alergias)
 En inflamación se acumulan en:
 Piel: respuesta alérgica tardía
 Intestino delgado: enfermedad de Crohn
 Riñón: rechazo de aloinjerto
 Mucosa nasal: rinitis alérgica
 Ojos: conjuntivitis alérgica
MCML

Célula cebada/Mastocitos
 10-15 m
 Núcleo redondo u oval acéntrico
 Mastocitos que terminan su diferenciación en el tejido
 Piel: 104 CC/mm3
 Alveolos pulmonares: 106 CC/g tejido
 Mucosa gastrointestinal
 Mucosa nasal
 50-200 gránulos ricos en histamina (alergias), heparina,
TNF, que se tiñen de morado
 Poseen FcRI
MCML

Monocitos
 12-20 m
 Núcleo en forma de riñón
 Circulan en sangre durante 8 h y salen a los tejidos
 1-6% de las células sanguíneas nucleadas
 Fagocito con gránulos ricos en lisozima
 Son CPA
MCML

Macrófagos
 Fagocitos profesionales de los tejidos
 Se llaman:
 Histiocito: tejido conectivo
 Mf intestinales: intestino
 Mf alveolares: pulmón
 Histiocitos: tejido conectivo
 Células de Kupffer: hígado
 Células mesangiales: riñón
 Células microgliales: tejido neuronal
 Osteoclastos: hueso
 No se replican, lentos en moverse
 Agregados de Mf: Granuloma
MCML

Macrófagos
MCML
 Son CPA y al activarse :
 Secretan más de 100 sustancias:
 Enzimas: lisozima, hidrolasas, elastasa
 Mediadores: IFN, IFN, GM-CSF, M-CSF, IL1, IL6, IL8, IL12, TNF, PAF,
TGF, NO
 componentes del C: C1-C9, properdina, factores B, D, I y H
 Factores de coagulación: factores V, VII, IX y X, protrombina,
tromboplastina
 Sustancias dependientes de O2: H2O2, 1O2, NO, O2
, OH

Células dendríticas
 Fagocitos profesionales de los tejidos
 Categorías:
 DC de Langerhans (piel)
 Intersticiales (espacio intersticial de todos los órganos excepto
encéfalo)
 Derivadas de monocitos
 Plasmocitoides
 Linfoides (veliformes)
 Foliculares
 Pueden viajar por la linfa
 Son CPA profesionales
MCML

Linfocitos
 LcT
 LcB
 Células NK
 Células NKT
MCML

Linfocitos T
 5-12 m
 Núcleo casi del tamaño celular
 70-80% de los Lc en sangre, maduran en el timo
 Presente en órganos linfoides
 Expresan TCR
 TCR 
 TCR 
 Marcador CD3
 Se dividen en:
 LcTh LcTh9 LcTreg
 LcTc Lc Th22 LcTh3
 LcTh17 LcTr1
MCML

MCML
Linfocitos Th
 Los Lc Th se dividen en:
 Lc Th1: Sintetizan IFN,
IL2, IL3
 (DTH, RIC)
 Lc Th2: Sintetizan IL4, IL5,
IL6, IL10, IL13
 (Cooperación TB, RIH)
 Los LcTh17 secretan IL17
 Los LcTh9 secretan IL9
 Los LcTreg, LcTh3 y LcTr
son reguladores

Linfocitos Tc
 Los Lc Tc se dividen en:
 Lc Tc1: Sintetizan IFN, IL-2
 (Citotoxicidad celular)
 Lc Tc2; Sintetizan IL-4, IL-10
 (Regulación. ¿Supresión?)
MCML

Linfocitos B
 Maduran en la médula ósea
 Marcadores CD19, CD20, CD22
 Poseen BCR (1.5 x 105/cel)
 Se diferencían a LcB de memoria o a células
plasmáticas, productoras de Ac
 Coopera con los LcT a través de la proteína
CD40
MCML

Subpoblaciones de Lc B
 Lc B1: CD5+ Producen autoAc’s e IL10. Están en
peritoneo y cavidad pleural
 LcB1a: Reconocen autoAg (inhiben LcT y APC)
 LcB1b: Reconocen PS extraños
 Lc B2: Lc B convencionales. CD5 95% de los LcB de la
sangre y ganglios
 Lc BZM: LcB de la zona marginal del bazo. 5-10% de los LcB del
bazo. Respuesta primaria rápida (IgM)
 LcB foliculares: 80% de los LcB. Hacen el switch a otras Ig’s
MCML

MCML
Otras células linfoides
 Además de los Lc T y los Lc B existen:
 Células NK (CD16+ CD56+)
 Células NKT (CD3+ CD16+ CD56+)

Células NK
 CD16+ CD56+
 Parte de la respuesta innata
 Reconocen la disminución de MHC-I y/o las células infectadas
con virus o células tumorales
 Matan por dos vías:
 Citotoxicidad directa: Desgranulación
 ADCC
MCML

Células NKT
 CD16+CD56+CD3+
 Potente capacidad de producción de citocinas Th1/Th2
 Desde su descripción se postuló que serían puente entre la
inmunidad innata y la específica.
 TCR con cadena a invariante V14 y cadena  V8.2, V2 y
V7 en ratón
 TCR V24-V11 en el humano
 Restringidas por CD1d
 Reactividad a antígenos glicolipídicos
 Expresan marcadores de células NK (NK1.1)
 CD4+ y DN
MCML

Inmunidad innata
 Barreras anatómicas.
 Barrera física: Piel, mucosas.
 Barrera mecánica: Cilios, lavado, tos.
 Barrera química: Sebo.
 Barrera biológica: Flora normal.
 Barreras fisiológicas.
 Temperatura.
 pH.
 Factores solubles.
❖Barreras fagocítica.
o Fagocitosis
o Citotoxicidad inespecífica
❖Barreras inflamatoria.
o Inflamación

Barreras fisiológicas: Temperatura

Antipiréticos
 Medicamentos que disminuyen la fiebre
activando ciertos mecanismos del hipotálamo.
 Ácido acetil salicílico (Inhibe COX)
 Ibuprofeno
 Paracetamol
Ácido acetilsalicílico
Ibuprofeno
Paracetamol

Barreras fisiológicas: pH
 pH
 acidez del estómago (HCl)
 acidez en la vagina (ácido láctico)
 Glicolípidos en saliva
 Lactoperoxidasa-SCN-H2O2 en saliva y leche

Barreras fisiológicas: Factores
solubles
 Factores solubles: Mediadores químicos
 Lisozima
 Interferones y otras citocinas
 Péptidos antimicrobianos
 Proteínas de fase aguda:
 Proteína C reactiva
 Proteína unidora a manosa (MBL, MBP)
 Proteína P amiloide sérica
 Proteína C3
 Complemento

Factores solubles: Lisozima
 Presente en secreciones
 Saliva
 Sudor
 Lágrimas
 Semen
 Rompe la pared bacteriana
 Péptido glicana

INTERFERONES TIPO I:
IFNα E IFNβ

Citocinas de respuesta innata

Citocinas: IL-12

Péptidos antimicrobianos
 Péptidos anfipáticos producidos en
mucosas y en los gránulos de algunas
células
Cathelicidin

Factores solubles: Péptidos
antimicrobianos
Péptido Especie productora Actividad microbiana
Familia de defensinas
- Defensina 
- Defensina 
- Defensinas 
Humanos (células
panosas del intestino y
PMN)
Humanos (epitelio)
Antibacteriana
Catelicidinas Humanos, bovinos Antibacteriana
Magaininas Rana Antibacteriana, antimicótica
Cercopinas Mariposa de la seda Antibacteriana
Drosomicina Mosca de la fruta Antibacteriana
Espinigerina Termitas Antibacteriana, antimicótica

Péptidos antimicrobianos:
Defensinas
Moléculas anfipáticas

 Incremento de concentración de proteínas de
fase aguda (proceso inflamatorio) en el hígado
 Fiebre
 Aumento de la síntesis de hormonas como
ACTH e hidrocortisona
 Leucocitosis
151
Reacción de fase aguda
8 de marzo de 2017

Proteína C Reactiva
 Aumenta hasta 1000 veces
su concentración
 Cinco polipéptidos idénticos
 Se une a los oos y activa el
C

OSM: Oncostatin
LIF: Leukaemia inhibitory factor

Factores solubles: Complemento
 Sistema del Complemento (respuesta innata)
 Vía de la lectina
 Vía alterna

Definiciones
8 de marzo de 2017
Activación de C: Alteración que sufren las proteínas C para
que puedan interactuar con el siguiente componente
Fijación del C: Utilización de C por complejos Ag-Ac
Unidades hemolíticas: Dilución del suero que es capaz de
lisar una proporción (50%) de GRC- Ac
Inactivación de C: Desnaturalización (por calor) de los
primeros C dando una actividad hemolítica por C
Convertasa/esterasa: Alteración de las proteínas C que
actúan como enzimas para otro componente
155

Proteínas del Sistema del
Complemento: Nomenclatura
8 de marzo de 2017
C1qrs, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9
Factores B, D, H e I, properdina (P)
Lectina unidora a manosa (mannose binding
lectin) (MBL), Ser proteasa asociada a MBL
(MASP-1 MASP-2)
Inhibidor de C1 (C1-INH, serpina), Proteína
unidora de C4 (C4-BP), Factor acelerador de
degradación (DAF).
Receptor para C1 (CR1), proteína S (vitronectina)
156

Productos de activación de
proteínas del complemento
8 de marzo de 2017
Cuando se rompe enzimáticamente, el
fragmento grande se une al complejo de
activación o a la membrana y el péptido
pequeño se libera al microambiente
La letra “b” se añade generalmente al fragmento
grande unido a la membrana. La letra “a” al
péptido pequeño (C3b/C3a, C4b/C4a, C5b/C5a),
EXCEPTO C2 (el fragmento grande que se une
a la membrana es C2a; y el pequeño es C2b)
157

 Espontáneo y se acelera por:
 Polianiones:
 DNA
 Ácido poli inosínico
 Sulfato de dextrán
 poli vinil sulfato
 Carregina
 Sulfato de celulosa
159
Activadores de vía alterna
8 de marzo de 2017

 Componentes de microorganismos
 LPS
 Ácido teicoico
 Peptidoglicana
 Zimosán
 Complejos inmunes
 IgA, IgE, IgG
 Factor de veneno de cobra (CVF, actúa como C3b)
 Eritrocitos heterólogos
 Carbohidratos puros (agarosa, inulina)
160
Activadores de vía alterna
8 de marzo de 2017

Vía alterna. Inicio

Vía alterna

Activadores vía de la lectina
 MBL es una proteína (colectina) de fase aguda
 Manosa
 Superficie bacteriana

Estructura de MBL

Vía de la lectina

C3 convertasa de las dos vías
Lectin

C3b C3b
C5-convertasa de la Vía
Alterna
C4b
C3b
C5-convertasa de las
Vías Clásica y de
Lectina
C5 convertasa de las dos vías

Regulación de las vías alterna y de
la lectina
Proteína Tipo de
proteína
Función
Proteína unidora a C4b
(C4bBP)
Soluble Bloquea la formación de C3 convertasa;
cofactor para la escisión de C4b por factor
I
Factor I Soluble Serin proteasa; escinde C4b o C3b
mediante C4bBP, CR1 o factor H como
cofactor
Factor acelerador de la
degradación (DAF o
CD55)
Soluble Acelera la disociación de C4b2a y C3bBb
Receptor de
complemento tipo 1
(CR1 o CD35)
Unida a
membrana
Bloquea la formación de C3 convertasa
uniéndose a C4b o C3b; cofactor de factor
I

Regulación de las vías alterna y de
la lectina

La generación de C5
convertasa permite la activación
de la
Vía Lítica
Vía lítica

Activación de C5

C3b
C4b
b
Activación de C5

Ensamble de MAC

Vía lítica: MAC
inserción del complejo lítico en la membrana celular
b
C6
C7
C
9
C
9
C
9
C
9C
9
C
9 C
9
C
9
C
9
n=10-17
70-100 Å

Efectos biológicos del C

Barreras fagocíticas/endocíticas

Macrófagos
Tejido
 Conjuntivo
 Riñón
 Hueso
 Cerebro
 Bazo, ganglios, timo
 Hígado
 Pulmón
 Peritoneo
Macrófago
 Histiocitos
 Células mesangiales
 Osteoclastos
 Microglia
 Mf sinusiales
 Células de Kupffer
 Mf alveolares
 Mf peritoneales

 Quimiotaxis
 Adhesión o marginación
 Diapedesis o extravasación
 Opsonización
 Ingestión
 Desgranulación
 Destrucción
 Exocitosis
Fagocitosis

 Productos de tejidos lesionados:
 Fragmentos de fibrina, colágeno
 Factores de la sangre:
 C5a, C3a, C4a
 Sustancias generadas por PMN y CC:
 PAF, leucotrienos, prostaglandinas
 Productos bacterianos:
 formilmetionina
Quimiotaxis

Adhesión

Leucocito
Atracción
Adhesión
Rolling
lento
Adhesión
firme
Diapedesis
SELECTINAS
INTEGRINAS
Activación
Leucocito
Endotelio
Quimiotácticos en
células del endotelio
Quimiotácticos en
tejido
Adhesión/quimiotaxis
Rolling

Opsonización
 Opsoninas
 Ac
 C3b
 iC3
 C4b

Interacción moo-fagocito

BACTERIA
PAMPS
PRRs

PAMP y DAMP
Patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) Microorganismo
Ácido nucleico ssRNA Virus
dsRNA Virus
CpG Virus, bacteria
Proteínas Pilina Bacteria
Flagelina Bacteria
Lípidos de pared celular LPS Bacteria Gram -
Ácido lipoteicoico Bacteria Gram -
Carbohidratos Manana Hongos, bacteria
Glucanos Hongos
Patrones moleculares asociados a daño (DAMP)
Proteínas inductoras de estrés HSPs
Cristales Urato monosódico
Proteínas nucleares HMGB1
CpG: cytidine-guanine dinucleotide; dsRNA: double-stranded RNA; HMGB1: high-mobility group box 1; HSPs: heat shock proteins; ssRNA: single-stranded RNA

PRR: Pattern-recognition
receptors
Familia Localización
TLR: Toll-like receptors Proteínas transmembranales
Receptores para azúcares Proteínas transmembranales
NOD: nucleotide-binding oligomerization
domain
Citosólico
LRR: Leucine-rich repeat proteins Citosólico
RIG-I: Retinoic acid inducible gene I Citosólico
MDA5: Melanoma differentiation-
associated gene 5
Citosólico

TLR
TIR: Toll/IL1 receptor
CpG: Citosina-fosfato-Guanina

TLR
GPI: Glicosil fosfatidil inositol

Ingestión/Neutrófilos
TLR4

Ingestión - Desgranulación

Gránulos en neutrófilos
BPI: Bactericidal permeability increasing

NADPH oxidasa (NOX)

Destrucción: Estallido respiratorio

Reacciones Dependientes de Oxígeno
Glucosa +NADP+
G-6-P-deshidrogenasa
Pentosa-P
+ NADPH
NADPH (4e-) + 4O2
NADPH oxidasa (NOX)
NADP+
+ 4O2
-
4O2
-
+ 4H+
SOD
2H2O2 + 1O2
2O2
-
+ H2O2
•OH + OH
-
+ 1O2

H2O2 + 1O2
2O2
-
+ 2H+
SOD
2H2O2 + 2Cl
-
MPO
2HOCl + 2OH-
2H2O + O2
2 H2O2
Catalasa
OCl
-
+ H2O
1
O2 + Cl
-
+ H2O
202EVASIÓN DE LOS MICROORGANISMOS
8 de marzo de 2017
H2O2 + 2H+
Peroxidasa
H2O

Arginina + O2  Citrulina + NO
NO  OONO-  NO2
- + OH-
iNOS
O2
-
Esp.
Peroxinitrito

Destrucción
Molécula efectora Función
Proteínas catiónicas (catepsina) Daño a membrana bacteriana
Lisozima Hidroliza mucopéptido de
pared celular
Lactoferrina Quelante de hierro
Enzimas hidrolíticas (proteasas) Digiere moos muertos
pH
Defensinas Daño a membrana bacteriana
Reacciones Independientes de Oxígeno

 Peroxidación de lípidos de membrana
 Halogenación de proteínas
 Descarboxilación de aminoácidos
 Formación de aldehídos reactivos
 Inactivación de enzimas
 Interferencias metabólicas (quelatos de Fe)
Mecanismos de muerte

 Competencia
 SOD
 Catalasa
 Glucosidasas
 Mecanismo de regulación de degradación de
lípidos, de vías de las pentosas, etc.
Evasión de muerte

Citotoxicidad inespecífica
 Células:
 NK y NKT
 Macrófagos activados
 Neutrófilos y eosinófilos
 Poseen actividad para eliminar agentes
externos y propios alterados

Citotoxicidad inespecífica:
Células NK
 Pertenecientes a las células linfoides innatas
(ILC)
 Defensa frente a patógenos intracelulares
(p.ej. Virus)

Células NK

 Se genera al dañarse una barrera anatómica.
 Descrita en 1600 por los Egipcios.
 Siglo I. Celsius. Signos cardinales de la inflamación.
 Rubor (enrojecimiento).
 Tumor (hinchazón).
 Calor.
 Dolor.
 (Pérdida de la función)
Barrera inflamatoria

Barrera inflamatoria

 1. Iniciación
 Daño o invasión del tejido (microorganismo, herida,
quemadura, etc.)
 2. Respuesta del tejido
 Vasodilatación de los capilares cercanos (rubor) con
incremento de temperatura (calor).
 Incremento de la permeabilidad vascular con salida de
exudado, provocando el edema (tumor).
 Liberción de sustancias químicas activas (histamina,
prostaglandinas, etc.).
 3. Respuesta leucocitaria
 Migración de fagocitos y plaquetas del capilar hacia el tejido
con la subsecuente fagocitosis de microorganismos y
fragmentos de tejido dañado.
 Formación de pus. Formación de abscesos.
 4. Reparación del tejido dañado (cicatrización)
 5. Curación
Proceso de la inflamación

Mediadores de inflamación
 Proteínas de fase aguda
 Aumentan hasta 1000 veces su concentración en un
proceso inflamatorio
 Proteína C reactiva
 Proteína amiloide sérica
 MBP
 Proteínas del complemento
 Histamina
 Cininas
 Fibrina

Mediadores derivados de ácido
araquidónico
Ácido araquidónico

Citocinas proinflamatorias

Reacción inflamatoria aguda local

OSM: Oncostatin
LIF: Leukaemia inhibitory factor
ACTH: Hormona adreno corticotropina

Resumen

Fármacos anti inflamatorios
 Medicamentos o procedimiento médico
usados para prevenir o disminuir la
inflamación de los tejidos
 Los fármacos anti inflamatorios generalmente
inhiben la síntesis de los mediadores,
principalmente los eicosanoides o derivados
del ácido araquidónico
 Los procedimientos anti inflamatorios son
medidas físicas como reposo e inmovilización,
hipotermia o criotermia localizada, elevación y
compresión de la extremidad afectada.

 Drogas adrenérgicas
 Inducen broncodilatación y relajación de músculo
liso
 Esteroides: Análogos de colesterol
 Glucocorticoides o Corticoesteroides
 Inhiben la adhesión
  actividad fagocítica de fagocitos
  receptores para opsoninas
 Inhiben expresión de citocinas pro inflamatorias
  Ac araquidónico por lipomodulina

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