Clase pseudomonas aeruginosa_dram_gomez
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Pseudomonas aeruginosa es un patógeno oportunista que causa infecciones pulmonares, del tracto urinario e infecciones de piel en pacientes hospitalizados e inmunocomprometidos. Sus factores de virulencia incluyen adhesinas como fimbrias y flagelo, así como exotoxinas y exoenzimas que dañan el epitelio y evaden el sistema inmune. P. aeruginosa puede formar biofilms que le permiten persistir crónicamente en personas con fibrosis quística. Su adaptación al microambiente pulmonar contribuye a la pat
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- 1. Patogénesis de las infecciones causadas por Pseudomonas aeruginosa Dra. Marisa Gómez Dpto. de Microbiología, Parasitología e Inmunología Facultad de Medicina, UBA-CONICET Pseudomonas aeruginosa Bacilo gram negativo no fermentador Aerobio estricto Ambiental ubicuo -- Patógeno Oportunista Tamaño y complejidad del genoma Versatilidad metabólica Capacidad de adaptación al microambiente 1
- 2. P. aeruginosa – Infecciones Neumonía Nosocomial Comunidad – Condición predisponente (EPOC) Infecciones del Tracto Urinario Infecciones de piel y partes blandas (Heridas, quemaduras) Sepsis P. aeruginosa – Grupos de riesgo Pacientes hospitalizados (ARM, sondas) Individuos inmunosuprimidos (neutropénicos) Personas con quemaduras graves extensas Individuos con condiciones predisponentes EPOC Pacientes Fibroquísticos 2
- 3. P. aeruginosa – Factores de Virulencia Adherencia – Flagelo y fimbrias (o pili), matriz exopolisacárida Daño e invasión – Acción directa de Toxinas y exoenzimas – Mediado por la respuesta inflamatoria Persistencia – Biofilms / Adaptación al microambiente P. aeruginosa – Factores de Virulencia FIMBRIA FLAGELO FILAMENTO FLAGELINA MEMBRANA EXTERNA FIMBRINA PILINA GANCHO PEPTIDOGLICANO PERIPLASMA MEMBRANA CITOPLASMÁTICA FUNCION ESTRUCTURAL FUNCION EN RECONOCIMIENTO MOTILIDAD Unión a TLR2/TLR5 ADHERENCIA Unión a aGM1 3
- 4. P. aeruginosa Unión a receptores del epitelio respiratorio Células polarizadas Uniones estrechas Producción de mucus Epitelio ciliado ADHERENCIA Fimbria (Pili) – asialoGM1 (aGM1) Flagelina – Toll Like Receptor 5 (TLR5) Neuraminidasa – Exposición de aGM1 Neuraminidasa – Acción sobre receptores del epitelio y consecuencias en patogénesis Expresión de aGM1 PAO1: P. aeruginosa ∆2794: NanA- 4
- 5. Fimbria (Pili) – asialoGM1 (aGM1) Flagelina – Toll Like Receptor 5 (TLR5) Implicancias en la inducción de respuesta inflamatoria Pseudomonas aeruginosa Reconocimiento por TLRs TLR: Toll Like Receptor Reconocimiento de Patrones Moleculares Conservados en Microorganismos Pilina - Flagelina– aGM1-TLR2 Moléculas adaptadoras Flagelina – TLR5 Proteínas Quinasas LPS – TLR4 – Efecto sistémico Factores de transcripción Citoquinas y Quimioquinas Pro-inflamatorias (IL-1, TNF-α, IL-6, IL-8) Expresados por células epiteliales, endoteliales y macrófagos Gómez MI, Curr Opin Pharmacol, 2007 Reclutamiento de neutrófilos – Rol dual durante la infección 5
- 6. Pseudomonas aeruginosa Respuesta Inflamatoria 24 h luego del desafío con P. aeruginosa Macrófagos Flagelina intranasal Células Epiteliales 40 30 20 10 0 Media ** ** 350 300 250 200 150 100 50 0 Flagella * C 0.01 0.1 1 ** 10 Flagella (µg/ml) % PMN IL-6 (pg/ 150 µg protein) % IL-6 positive cells 50 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Control Flagelina P. aeruginosa Daño e invasión del epitelio respiratorio Exoenzimas (Elastasa, hialuronidasa, neuraminidasa) Exotoxina A - Citotoxina Exo T, Exo S, Exo U, Exo Y – Funciones diversas Expresadas en >80% aislamientos de infecciones agudas Ruptura de la barrera epitelial 6
- 7. P. aeruginosa Cómo se libera la Exotoxina A? Sistema de Secreción de tipo II SECRETINA SECRETOMA P. aeruginosa – Exotoxina A Endocitosis B: unión al receptor ADP-R: ADP-Ribosila al factor E2 Muerte celular Dominio T se inserta en la membrana de la vacuola A: alcanza el citoplasma 7
- 8. P. aeruginosa Cómo se liberan las toxinas Exo? Sistema de Secreción de Tipo III (TTSS) Joanne Engel – University of California, San Francisco P. aeruginosa - Toxinas Exo Exo U – Fosfolipasa – Expresada en 1/3 aislamientos Exo Y - Adenilato Ciclasa - AMPc – Rearreglos del citoesqueleto 8
- 9. P. aeruginosa - Toxinas Exo Toxinas bi-funcionales – Presentes en la mayoría de los aislamientos Acción sobre citoesqueleto y proteínas de las uniones intercelulares Inhibe internalización de bacterias – Evasión Induce apoptosis – Evasión y daño P. aeruginosa – Rol de ExoSTY en patogénesis PAK: P. aeruginosa ∆STY Mutante que no expresa ExoS, ExoT, ExoY Proteínas que forman las uniones intercelulares estrechas ZO-1, Occludin, Ezrin Invasión celular T3SS ExoS ExoT Muerte celular 9
- 10. P. aeruginosa P. aeruginosa aGM1/TLR2/TLR5 Occludin ZO-1 Ezrin IL-1, IL-6, IL-8, TNF P. aeruginosa - Infección Aguda Respuesta inflamatoria - Daño Ruptura de barrera epitelial - Daño Formación de Biofilms – Desarrollo de infección crónica 10
- 11. P. aeruginosa - Biofilms P. aeruginosa Adaptación - Persistencia Fibrosis Quística Enfermedad hereditaria autosómica recesiva CFTR (Canal de Cloro dependiente de AMPc) no funcional Menor secreción de cloro y mayor reabsorción de sodio Mayor viscosidad de mucus que recubre el epitelio respiratorio Menor funcionalidad de las cilias Persistencia bacteriana Intensa pero ineficiente respuesta inflamatoria Daño pulmonar progresivo 11
- 12. Fibrosis Quística Modelos de estudio in vivo FQ - Modelos de estudio in vivo 12
- 13. Fibrosis Quística Modelos de estudio in vivo ENaC Tg WT ENaC Tg P. aeruginosa Persistencia en Pacientes Fibroquísticos Adaptación al microambiente del pulmón Implicancias en patogénesis y diagnóstico 13
- 14. Patogénesis de las infecciones pulmonares por P. aeruginosa Algunos nombres para mencionar… Joseph Barbieri P. aeruginosa Carol Bausbam Células epiteliales Pamela Davis Joanne Engel Barbara Iglewski Rol en inmunidad innata Alice Prince MUCHAS GRACIAS! 14