Sesión Académica del CRAIC "Hipersensibilidad a anticonvulsivantes"

1. Dr. Rodrigo Alejandro De la Cruz Cruz
Asesor: Dra. Rosa Ivett Guzmán Avilán
2 de septiembre de 2020
Hipersensibilidad a
anticonvulsivantes

2. Abreviaturas
PIFT: prueba de inmunofluorescencia de
plaquetas.
ELISA: Prueba inmunoabsorbente ligada a
enzimas.
WB: Western Blot.
ANA: anticuerpos antinucleares.
AHA: anticuerpos antihistona.
RHS: reacción de hipersensibilidad.
SSJ: síndrome de Stevens Johnson.
NET: necrólisis epidérmica tóxica.
DRESS: reacción a medicamentos con
eosinofilia y síntomas sistémicos.
AGEP: pustulosis exantemática generalizada
aguda.
HLA: antígeno leucocitario humano.
LTT: prueba de transformación de linfocitos.
VPP: valor predictivo positivo.
VPN: valor predictivo negativo.
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3. Introducción
• La epilepsia es uno de los problemas neurológicos más importantes
en el mundo.
• Alrededor de 50 millones a nivel mundial.
• 80% adultos.
• 20% niños.
• El tratamiento requiere de la selección de un medicamento apropiado
para el tipo de crisis convulsiva del paciente.
Kuyuku S, et al. Hypersensitivity Reactions to Antiepileptic Drugs in Children: Epidemiologic, Pathogenetic, Clinical, and Diagnostic Aspects. J Allergy Clin Immunol Pract. Nov-Dec 2018;6(6):1879-1891.
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4. Introducción
• A pesar de la toxicidad y el riesgo potencial de
hipersensibilidad, los anticonvulsivos convencionales
aún se utilizan por su eficacia y costo bajo.
• Se estima que algún efecto adverso sucederá en 1/3 a
1/2 de los pacientes que usan tratamiento
anticonvulsivo.
• De estas 10 a 30% serán reacciones de hipersensibilidad.
Kuyuku S, et al. Hypersensitivity Reactions to Antiepileptic Drugs in Children: Epidemiologic, Pathogenetic, Clinical, and Diagnostic Aspects. J Allergy Clin Immunol Pract. Nov-Dec 2018;6(6):1879-1891.
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5. Mukhopadhyay HK, et al. Epilepsy and its Management: A Review. Journal of PharmaSciTech 2012; 1(2):20-26
Hidantoínas
• Fenitoína
• Mefenitoína
Barbitúricos
• Fenobarbital
• Mefobarbitona
Iminoestilbenos
• Carbamazepina
• Oxcarbazepina
Succinimidas
• Etosuximida
Ácido carboxílico
alifático
• Ácido valproico
Benzodiazepinas
• Clonazepam
• Diazepam
Otros
• Gabapentina
• Lamotrigina
• Felbamato
Otros
• Levetiracetam
• Topiramato
• Acetazolamida
Clasificación por estructura química
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6. Estructuras
Mukhopadhyay HK, et al. Epilepsy and its Management: A Review. Journal of PharmaSciTech 2012; 1(2):20-26
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7. Química: estructura de hidrocarburos
Alifáticos Aromáticos
Hexano BencenoCiclohexano
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8. Química: aromaticidad
Resonancias del
benceno
1
2
34
5
61
2
34
5
6
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9. Química: aromaticidad
2,6,10,14…
Pares solitarios
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10. Anticonvulsivantes aromáticos
Carbamazepina
Fenitoína
Lamotrigina
Fenobarbital
Oxcarbazepina
Zonisamida
Felbamato
Primidona
Antiepilépticos
aromáticos
Kuyuku S, et al. Hypersensitivity Reactions to Antiepileptic Drugs in Children: Epidemiologic, Pathogenetic, Clinical, and Diagnostic Aspects. J Allergy Clin Immunol Pract. Nov-Dec 2018;6(6):1879-1891.e1
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11. Epidemiología
• Las reacciones adversas cutáneas son una de
las más frecuentes en los pacientes con uso de
anticonvulsivantes.
• Las reacciones cutáneas graves son más raras,
pero pueden poner en peligro la vida.
Hosohata K. Adverse Cutaneous Drug Reactions Associated with Old- and New- Generation Antiepileptic Drugs Using the Japanese Pharmacovigilance Database. Clin Drug Investig. 2019 Apr;39(4):363-368
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12. Epidemiología
Mockenhaupt M. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: assessment of medication risks with emphasis on recently marketed drugs. J Invest Dermatol. 2008 Jan;128(1):35-44.
4 de los 9 medicamentos más
asociados a SCAR por el estudio
EuroSCAR son anticonvulsivantes.
(350 pacientes/1,500 controles)
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13. MJ Brodie, et al. Comparison of levetiracetam and controlled-release carbamazepine in newly diagnosed epilepsy. Neurology. 2007 Feb 6;68(6):402-8
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14. Anderson M, et al. A prospective study of adverse drug reactions to antiepileptic drugs in children. BMJ Open 2015;5:e008298.
11 de 180 pacientes pediátricos incluidos
(6%) tuvieron efectos adversos cutáneos.
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15. La causa de 8 de los 23
pacientes que suspendieron
el tratamiento (35%) se
puede atribuir a reacciones
de hipersensibilidad.
Anderson M, et al. A prospective study of adverse drug reactions to antiepileptic drugs in children. BMJ Open 2015;5:e008298.
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16. Tipos de reacciones
Kuby immunologu 7th ed.
Las reacciones de
hipersensibilidad a
anticonvulsivos pueden ser
de cualquiera de los 4 tipos.
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17. Tipos de reacciones
Demoly P, et al. International Consensus on drug allergy (ICON). Allergy 2014; 69: 420–437.
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18. Tipos de reacciones
Kuby immunology 7th ed.
RHS
tipo IV
RHS
tipo I
RHS
tipo II
RHS
tipo III
Anderson M, et al. A prospective study of adverse drug reactions to antiepileptic drugs in children. BMJ Open 2015;5:e008298.
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19. Reacciones de hipersensibilidad
tipo I

20. Hipersensibilidad tipo I
• Las reacciones de hipersensibilidad
inmediata son infrecuentes en
comparación con las tardías.
• No existe una prevalencia establecida.
Kuyuku S, et al. Hypersensitivity Reactions to Antiepileptic Drugs in Children: Epidemiologic, Pathogenetic, Clinical, and Diagnostic Aspects. J Allergy Clin Immunol Pract. Nov-Dec 2018;6(6):1879-1891.
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21. Casi toda la
información es de
reportes o series
pequeñas de casos
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22. Hipersensibilidad tipo I
Piel Respiratorios Gastrointestinal Cardiovascular Neurológicos
Urticaria,
angioedema,
prurito, calor
local, eritema.
Tos, sibilancias,
disnea,
dolor/opresión
torácica, opresión
de garganta,
disfagia, disfonía,
congestión nasal,
rinorrea.
Nausea, dolor
abdominal,
cólicos, vómito,
diarrea.
Mareo, palidez,
cianosis, pulsos
débiles, lipotimia,
síncope, choque.
Ansiedad,
sensación de
muerte inminente,
cefalea
Otros
Cólicos uterinos
Anaphylaxis—a 2020 practice parameter update, systematic review, and Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation (GRADE) analysis
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23. Hipersensibilidad tipo I
World Allergy Organization anaphylaxis guidelines 2011
DiagnósticoDiagnóstico
¿Anafilaxia?
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24. Hipersensibilidad tipo I
Resumen de la actualización de sugerencias en anafilaxia (WAO 2020):
1. La administración de adrenalina es el tratamiento de primera línea para la anafilaxia unifásica y
bifásica. Nunca se debe retardar la administración.
2. Después del tratamiento, todos los pacientes se deben mantener en observación hasta que los
síntomas se resuelvan por completo. Si no hay datos de alarma, se puede egresar en 1 hora.
3. La anafilaxia grave y el uso de >1 dosis de adrenalina son los factores más relevantes para una
reacción bifásica. Aquí se sugiere vigilancia extendida (hasta 6 horas o más).
4. Los antihistamínicos y glucocorticoides no son intervenciones adecuadas para la prevención de
una anafilaxia bifásica, pero se puede considerar su uso como tratamiento de apoyo.
5. Los pacientes deben recibir educación para la prevención y tratamiento, así como consulta con
un alergólogo.
Anaphylaxis—a 2020 practice parameter update, systematic review, and Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation (GRADE) analysis
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25. Reacciones de hipersensibilidad
tipo II y III

26. Hipersensibilidad tipo II
Visentin GP. Drug Induced Thrombocytopenia. Hematol Oncol Clin North Am. 2007 August; 21(4): 685–vi.
Anticuerpos dependientes de fármaco
GPIb/IX,
GPV,
GPIIb/IIIa
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27. Hipersensibilidad tipo II
Trombocitopenia
autoinmuneinducidapor
fármacos
Es una enfermedad relativamente común.
Existe creación de anticuerpos que se unen a glicoproteínas de las plaquetas en la
presencia de un fármaco (dependiente de epítopos compuestos).
Cientos de medicamentos se han asociado a esto, incluyendo algunos
anticonvulsivos.
El diagnóstico generalmente es empírico, pero se pueden usar algunos métodos
para detectar la presencia de anticuerpos unidos a plaquetas (PIFT, ELISA y WB).
Tratamiento: descontinuar el fármaco.
Visentin GP. Drug Induced Thrombocytopenia. Hematol Oncol Clin North Am. 2007 August; 21(4): 685–vi.
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28. Hipersensibilidad tipo II y III
Lupus inducido por fármacos: puntos relevantes
• No tiene una definición clara.
• Hay más de 100 medicamentos asociados.
• Se estima una incidencia 15,000 a 30,000 por año en EEUU.
• Usualmente hay ANA y AHA.
• No tiene criterios diagnósticos definidos.
Libro: Dooley MA. Systemic Lupus Erythematous. Basic, applied and clinical aspects 2016. Pg 473-479, chapter 54: drug induced lupus
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29. Hipersensibilidad tipo II y III
Libro: Dooley MA. Systemic Lupus Erythematous. Basic, applied and clinical aspects 2016. Pg 473-479, chapter 54: drug induced lupus
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30. Libro: Dooley MA. Systemic Lupus Erythematous. Basic, applied and clinical aspects 2016. Pg 473-479, chapter 54: drug induced lupus
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31. Hipersensibilidad tipo II y III
Libro: Dooley MA. Systemic Lupus Erythematous. Basic, applied and clinical aspects 2016. Pg 473-479, chapter 54: drug induced lupus
Borchers et al, 2007:
1. Exposición previa, continua y suficiente (1 mes) a un
fármaco para poder desarrollar el desorden.
2. Al menos una característica de LES.
3. Ausencia de manifestaciones de lupus o autoinmunidad
previos al fármaco.
4. Resolución de la enfermedad semanas o meses después
de suspender.
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32. Hipersensibilidad tipo II y III
• Es primordial identificar y retirar el
medicamento causante.
• El resto del tratamiento debe ser igual
a un paciente con lupus, dependiendo
de las características individuales.
Libro: Dooley MA. Systemic Lupus Erythematous. Basic, applied and clinical aspects 2016. Pg 473-479, chapter 54: drug induced lupus
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33. Reacciones de hipersensibilidad
tipo IV

34. Mecanismo
• Se desconoce exactamente.
• Por su estructura, deberían de ser poco
inmunogénicos.
• Se piensa que los que contienen anillos aromáticos
pueden formar intermediarios químicos que sean
inmunogénicos por su interacción con otras
moléculas (óxido de areno).
• Aún no se han detectado estos intermediarios.
Guvenir H. The Frequency and Clinical Features of Hypersensitivity Reactions to Antiepileptic Drugs in Children: A Prospective Study. J Allergy Clin Immunol Pract. Nov-Dec Comprehensive
Romano A. Hypersensitivity to Aromatic Anticonvulsants: In Vivo and In Vitro CrossReactivity Studies. Current Pharmaceutical Design, 2006, 12, 3373-3381
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35. Schynder B. Approach to the patient with drug allergy. Med Clin North Am. 2010 Jul;94(4):665-79
Demoly P, et al. International Consensus on drug allergy (ICON). Allergy 2014; 69: 420–437
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36. Prevalencia por anticonvulsivo
Karimzadeh P. Antiepileptic Drug-Related Adverse Reactions and Factors Influencing These Reactions. Iran J Child Neurol. 2013 Summer; 7(3): 23- 27
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37. Guvenir H. The Frequency and Clinical Features of Hypersensitivity Reactions to Antiepileptic Drugs in Children: A Prospective Study. J Allergy Clin Immunol Pract. Nov-Dec 2018;6(6):2043-2050
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38. Factores de riesgo
Edad:
• Los niños tienen más RHS que los
adultos.
• Los menores de 5 años tienen 3 a 5
veces mas riesgo de desarrollar
SCAR.
• El exantema asociado a lamotrigina
es 10 veces más común en niños.
Kuyuku S, et al. Hypersensitivity Reactions to Antiepileptic Drugs in Children: Epidemiologic, Pathogenetic, Clinical, and Diagnostic Aspects. J Allergy Clin Immunol Pract. Nov-Dec 2018;6(6):1879-1891.e1
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39. Factores de riesgo
Infecciones virales:
• Reactivación de virus de la familia herpes.
Kuyuku S, et al. Hypersensitivity Reactions to Antiepileptic Drugs in Children: Epidemiologic, Pathogenetic, Clinical, and Diagnostic Aspects. J Allergy Clin Immunol Pract. Nov-Dec 2018;6(6):1879-1891.e1
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40. Factores de riesgo
Dependientes del fármaco:
• Dosis de inicio.
• Aumento de la dosis.
• Otros medicamentos: anticonvulsivos, antifúngicos, macrólidos.
Kuyuku S, et al. Hypersensitivity Reactions to Antiepileptic Drugs in Children: Epidemiologic, Pathogenetic, Clinical, and Diagnostic Aspects. J Allergy Clin Immunol Pract. Nov-Dec 2018;6(6):1879-1891.e1
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41. Factores de riesgo
Genéticos en adultos:
• HLA A*24:02:
• SSJ/NET: por anticonvulsivos aromáticos (chinos han).
• HLA A*31:01:
• RHS inducida por carbamazepina (Corea, Japón, Europa).
• HLA B*15:02:
• SSJ/NET inducida por carbamazepina (chinos Han o sureste de Asia).
• SSJ/NET por anticonvulsivos aromáticos (chinos Han).
• SSJ/NET inducida por oxcarbazepina (China y Tailandia).
Kuyuku S, et al. Hypersensitivity Reactions to Antiepileptic Drugs in Children: Epidemiologic, Pathogenetic, Clinical, and Diagnostic Aspects. J Allergy Clin Immunol Pract. Nov-Dec 2018;6(6):1879-1891.e1
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42. Factores de riesgo
Genéticos en niños:
• HLA A*01:01:
• RSH a fenobarbital (niños tailandeses).
• HLA A*31:01:
• RSH a fenobarbital (niños tailandeses).
• HLA B*13:01:
• DRESS y exantema maculopapular por carbamazepina
(Norteamérica).
• HLA B*15:02:
• SSJ inducido por carbamazepina (Norteamérica).
• SCAR inducido por carbamazepina (Singapur y Malasia).
Kuyuku S, et al. Hypersensitivity Reactions to Antiepileptic Drugs in Children: Epidemiologic, Pathogenetic, Clinical, and Diagnostic Aspects. J Allergy Clin Immunol Pract. Nov-Dec 2018;6(6):1879-1891.e1
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43. Exantema maculopapular
• Características clínicas:
• Ocurre a partir de 1 día de la última
administración, pero generalmente 7 a 14
días de que se inició.
• Maculas y pápulas eritematosas que
pueden ser confluentes.
• Puede haber fiebre de grado bajo, pero
no suele haber involucro sistémico.
Pinto Gouveia M. Overlap between maculopapular exanthema and DRESS among cutaneous adverse drug reactions in a Dermatology ward. British Journal of Dermatology, April 2016
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44. Exantema maculopapular
• Características histológicas:
• Infiltrado mononuclear (CD3 40 a 70%)
superficial y principalmente perivascular
con algo de eosinofilia.
• Queratinocitos muertos con
degeneración hidrofóbica.
Pichler W. Delayed Drug Hypersensitivity Reactions. Ann Intern Med. 2003;139:683-693
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45. SCAR
Estudio EuroSCAR (2008) DRESS
y NET/SSJ:
1. Lamotrigina.
2. Carbamazepina.
3. Fenitoína.
4. Fenobarbital.
Mockenhaupt M. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: assessment of medication risks with emphasis on recently marketed drugs. J Invest Dermatol. 2008 Jan;128(1):35-44.
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46. NET/SSJ
Borrelli EP. Stevens‐Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis with antiepileptic drugs: An analysis of the US FDA Adverse Event Reporting System. Epilepsia. 2018;59:2318–2324
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47. Conclusiones:
• Mas del 90% de las
reacciones ocurrieron
dentro de los primeros 2
meses del inicio.
• Los 3 fármacos más
relevantes fueron
carbamazepina,
lamotrigina y fenitoína.
• No hubo ninguna con
fenobarbital, es posible
que la causa sea la
disminución de su uso en
los último años.
Borrelli EP. Stevens‐Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis with antiepileptic drugs: An analysis of the US FDA Adverse Event Reporting System. Epilepsia. 2018;59:2318–2324
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48. NET/SSJ
-
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49. McPherson. British Association of Dermatologists’ guidelines for the management of Stevens–Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis in children and young people, 2018. BJD.
Creamer D. U.K. guidelines for the management of Stevens–Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis in adults 2016. BDJ.
Recomendaciones específicas para anticonvulsivos
1. Los medicamentos involucrados con mas frecuencia son los anticonvulsivos y
antibióticos y deben de retirarse tan pronto como se sepa de su uso.
2. Los estudios en que se usaron pruebas de parche para detectar NET/SSJ por
anticonvulsivos tienen resultados muy variables y con sensibilidad tan baja como 0%.
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50. DRESS
Abhishek MR. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms: An Update and Review of Recent Literature. Indian J Dermatol. 2018 Jan-Feb; 63(1): 30–40.
Riesgo a daño a
órgano interno
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51. Diagnóstico
• El diagnóstico de las RHS tardías es
clínico, pero se puede apoyar en
estudios como las pruebas de
parche.
• Son útiles para la mayoría de las
reacciones tardías.
Pillips EJ, et al. Controversies in Drug Allergy: Testing for Delayed Reactions. J Allergy Clin Immunol. 2019 Jan;143(1):66-73.
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52. Pruebas de parche
Pillips EJ, et al. Controversies in Drug Allergy: Testing for Delayed Reactions. J Allergy Clin Immunol. 2019 Jan;143(1):66-73.
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53. -Pillips EJ, et al. Controversies in Drug Allergy: Testing for Delayed Reactions. J Allergy Clin Immunol. 2019 Jan;143(1):66-73.
Pruebas de parche
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54. Reactividad cruzada
Romano A. Hypersensitivity to aromatic anticonvulsants: in vivo and in vitro cross-reactivity studies. Curr Pharm Des. 2006;12(26):3373-81.
Carbamazepina
Fenitoína
Lamotrigina
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55. Reactividad cruzada
Romano A. Hypersensitivity to aromatic anticonvulsants: in vivo and in vitro cross-reactivity studies. Curr Pharm Des. 2006;12(26):3373-81.
Inmunológica
Se puede evaluar por LTT o prueba de
parche, pero con VPP y VPN bajos.
Clínica
RC muy variable (desde menos de 20
hasta mas de 80%).
Reacciones entre fenobarbital,
carbamazepina y fenitoína.
Tóxica
No se detectan por parche.
No suele haber RC.
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56. Reactividad cruzada
Seitz C. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: crossreactivity with tricyclic antidepressant agents. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006 Nov;97(5):698-702.
Recomendaciones generales:
1. Los pacientes con RHS tardía a un anticonvulsivo
aromático idealmente deben evitar el resto (sobre
todo los 4 más relevantes).
2. No suele haber reacciones con antidepresivos
tricíclicos a pesar de ser compuestos aromáticos,
pero existen reportes de caso.
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57. Reactividad cruzada
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58. Desensibilización
Sólo se puede usar en:
• Hipersensibilidad inmediata.
• Hipersensibilidad tardía, no SCAR.
Pillips EJ, et al. Controversies in Drug Allergy: Testing for Delayed Reactions. J Allergy Clin Immunol. 2019 Jan;143(1):66-73.
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59. Conclusiones personales
• Los anticonvulsivantes son uno de los principales medicamentos
causantes de hipersensibilidad tardía.
• Las reacciones que pueden casuar involucran cualquier tipo de
reacción de hipersensibilidad.
• Debemos conocer los compuestos aromáticos y sus características
para dar mejores recomendaciones.
-
Dr. De la Cruz
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60. Dr. De la Cruz
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