Basado en el libro Medical Physiology, de Walter F. Boron y Emile L. Boulpaep.

1. Sebastián Lavanderos B. 2do. Medicina UDP
FUNCIÓN GÁSTRICA
El estómago tiene un papel importante en la antro. Las epiteliales superficiales tienen una
nutrición humana, y tiene funciones secretoras, estructura y función propia distinta, y secretan HCO 3-
motoras y humorales. Esas actividades no están y moco.
separadas ni son distintas, sino más bien representan
una función integrada que se requiere como un todo Existe una heterogeneidad celular marcada no sólo
para iniciar el proceso digestivo normal. en el mismo segmento, sino también entre
segmentos del estómago, por ejemplo, como se
El estómago tiene varios productos secretores discutirá después, la estructura y función de las
específicos, entre los cuales encontramos, aparte del células mucosales epiteliales en el antro y el cuerpo
conocido ácido, al pepsinógeno, moco, bicarbonato, son muy distintas. De la misma manera, aunque el
factor intrínseco y agua. Estas sustancias continúan la músculo liso de las porciones proximal y distal del
digestión que se inició en la boca, y además ayudan a estómago se ve similar estructuralmente, tiene
proteger al estómago de daños. función y propiedades farmacológicas diferentes.
También tiene importantes funciones motoras, que A MAYOR SECRECIÓN DE JUGO GÁSTRICO, MAYOR
regulan la ingesta de alimentos, su mezcla con las + +
CONCENTRACIÓN DE H Y MENOR DE NA
secreciones gástricas y reducción en tamaño, y la Las glándulas estomacales secretan ~2L/día de un
salida del material parcialmente digerido hacia el fluido que es más menos isotónico con el plasma
duodeno. sanguíneo. La secreción gástrica tiene 2
componentes de secreción: uno que proviene de las
Además, el estómago produce dos importantes
células parietales y otro que no. De acuerdo a esto, la
factores humorales, que son la gastrina y la
secreción gástrica consiste en:
somatostatina, y tienen acciones endocrinas y
paracrinas. Ambos son importantes en la regulación 1. Una secreción rica en Na+ que viene de las
de la secreción gástrica. células no parietales.
2. Una secreción rica en H+ que viene de las
Aunque estas funciones son importantes en la
células parietales.
mantención de una buena salud, el estómago no es
un órgano necesario para sobrevivir. De hecho, hay Este modelo ayuda a explicar la relación inversa que
personas que se remueven completamente su existe entre las concentraciones luminales de H+ y
estómago por razones no neoplásicas (i.e. cáncer), y Na+ como función de la tasa de secreción gástrica.
se pueden nutrir adecuadamente y alcanzar una Por ejemplo, cuando la gastrina o histamina
excelente longevidad. estimulan a las células parietales la [H+] intraluminal
es alta, mientras que la [Na+] intraluminal es
ANATOMÍA FUNCIONAL DEL ESTÓMAGO relativamente baja. A una secreción menor o en
LA MUCOSA ESTÁ COMPUESTA DE CÉLULAS EPITELIALES situaciones clínicas en donde la secreción máxima de
SUPERFICIALES Y GLÁNDULAS ácido se ve reducida (como en la anemia perniciosa) la
La estructura básica de la pared estomacal es similar [H+] intraluminal es baja pero la [Na+] es alta.
a la que vemos en otras regiones del tracto GI; por lo
LA PORCIÓN PROXIMAL DEL ESTÓMAGO SECRETA ÁCIDO,
cual decimos que la pared estomacal consiste de una
PEPSINÓGENOS, FACTOR INTRÍNSECO, BICARBONATO Y
capas mucosales y musculares. Como un todo, puede
ser dividido en 3 regiones: MOCO, MIENTRAS QUE LA PORCIÓN DISTAL LIBERA
GASTRINA Y SOMATOSTATINA
1. El cardias, justo distal a la unión
CUERPO
gastroesofágica, lleno de células parietales
Los principales productos de secreción de la parte
(secretoras de ácido).
proximal del estómago son ácido, pepsinógenos y
2. El cuerpo o corpus, que es la porción más
factor intrínseco. Cada uno de ellos es sintetizado por
grande, y a su vez su región más proximal
distintos tipos celulares que se agrupan en glándulas.
es el fondo del estómago o fundus.
Los dos tipos celulares principales en las glándulas
3. La porción distal o antro.
gástricas del cuerpo del estómago son las células
El área de superficie de la mucosa gástrica se parietales y las principales.
encuentra sustancialmente aumentada por la Las células parietales (u oxínticas) secretan ácido y
presencia de glándulas gástricas, que incluyen varios factor intrínseco, este último es necesario para la
tipos celulares, como las mucosas, parietales, absorción de la vitamina B12 en el íleon. Su
principales y endocrinas. Las células endocrinas se morfología es grande, de forma triangular con un
encuentran también presentes en el cuerpo y el núcleo central y abundancia de mitocondrias.
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Las células principales (o pépticas) secretan células G y D, que secretan gastrina y somatostatina,
pepsinógenos, pero no ácido. Morfológicamente, son respectivamente. La gastrina estimula la secreción de
más chicas que las parietales, y funcionalmente ácido gástrico vía 2 mecanismos, y es un factor
existe una relación entre el pH y la secreción y trófico principal para la proliferación celular epitelial
activación de la pepsina. La pepsina es una del tracto GI. La somatostatina tiene hartas
endopeptidasa (hidroliza enlaces peptídicos funciones, pero su principal en la fisiología gástrica es
interiores) e inicia la digestión proteica mediante la inhibir la liberación de gastrina y la secreción de ácido
hidrólisis de enlaces peptídicos específicos. El pH de parte de las células parietales.
luminal basal del estómago oscila en un rango que va
de 4 a 6, pero, con estimulación, el pH de las Además de las células que componen a las glándulas,
secreciones gástricas baja usualmente a menos de 2. el estómago también contiene células epiteliales
A valores de pH < 3, los pepsinógenos se activan superficiales que cubren los hoyos gástricos y las
rápidamente a pepsinas. Un bajo pH gástrico también superficies entre estos. Estas células secretan HCO3-.
ayuda a prevenir la colonización bacterial del
intestino delgado. EL ESTÓMAGO ACOMODA LA COMIDA, LA MEZCLA CON
LAS SECRECIONES GÁSTRICAS, LA MUELE Y VACÍA EL
Además de las células parietales y principales, las QUIMO HACIA EL DUODENO
glándulas del cuerpo contienen también células Además de sus funciones de secreción, el estómago
secretoras de moco que se ubican en el cuello de la tiene múltiples funciones motoras. Estas son el
glándula, y 5 o 6 células endocrinas. Entre estas resultado de la actividad muscular lisa gástrica,
últimas se encuentran las células similares a integrada por señales neurales y humorales, e
enterocromafina, que liberan histamina. incluyen tanto movimientos propulsivos y
retrógrados de la comida y líquidos, así como un
ANTRO movimiento no propulsivo que aumenta la presión
Las glándulas del antro del estómago no tienen intragástrica.
células parietales. Entonces, el antro no secreta ni
ácido ni factor intrínseco. Las glándulas de la mucosa Se observa una diversidad considerable en la
antral contienen en cambio células principales y regulación y contractilidad del músculo liso gástrico.
células endocrinas. Las endocrinas incluyen a las El estómago tiene al menos 2 áreas de actividad
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motora; las porciones distal y proximal de este se UNA BOMBA H-K ES RESPONSABLE DE LA SECRECIÓN DE
comportan como entidades distintas, pero ÁCIDO GÁSTRICO POR LAS CÉLULAS PARIETALES
coordinadas. Se identifican al menos 4 eventos en el La bomba H-K de la célula parietal es miembro de la
proceso de llenado y vaciamiento gástrico: familia de ATPasas tipo P, que incluyen a la bomba
Na-K presente en la membrana basolateral de
1. Recepción y almacenamiento temporal de
virtualmente todas las células epiteliales de un
la comida y líquidos de la dieta.
mamífero y en la membrana plasmática de células no
2. Mezcla de la comida y agua con los
polarizadas. Esta bomba requiere 2 subunidades para
productos de la secreción gástrica, incluidos
funcionar. Una α, en donde reside su actividad
la pepsina y el ácido.
catalítica, y una β, que la ancla a la membrana apical.
3. Molienda de la comida para que se reduzca
el tamaño de las partículas y de esta forma La actividad de esta ATPasa es afectada por
estimular la digestión y permitir su paso por inhibidores con importancia clínica en el control de la
el píloro. secreción de ácido gástrico:
4. Regulación de la salida del material retenido
desde el estómago hacia el duodeno en 1. Los benzimidazoles, como el omeprazol,
respuesta a varios estímulos. que se unen covalentemente a cisteínas en
la superficie extracitoplasmática.
Los mecanismos mediante los cuales el estómago 2. Sustancias que actúan como inhibidores
recibe y vacía líquidos y sólidos son significativa- competitivos del sitio de unión del K+.
mente distintos. El vaciamiento de los líquidos es
principalmente función del músculo liso de la parte
proximal del estómago, mientras que el vaciamiento
de los sólidos es regulado por el músculo liso antral.
SECRECIÓN DE ÁCIDO
LA CÉLULA PARIETAL TIENE UNA ESTRUCTURA TÚBULO-
VESICULAR ESPECIALIZADA QUE AUMENTA EL ÁREA
APICAL DE MEMBRANA CUANDO LA CÉLULA ES
ESTIMULADA PARA SECRETAR ÁCIDO
En estado basal, se secreta poco ácido. Esta
secreción ocurre gracias a una bomba H-K (o H,K-
ATPasa) que se encuentra en las membranas
tubulovesiculares de la porción apical de las células
parietales en reposo. Al ser estimuladas, un re arreglo
del citoesqueleto hace que las membranas
tubulovesiculares que contienen a la bomba H-K se
Cuando la célula parietal es estimulada, bombas H-K
fusionen con la membrana canalicular, lo que hace
(alimentadas por la hidrólisis de ATP), mandan H+
que el área de superficie de la membrana apical de la
hacia el lumen de la glándula gástrica haciendo entrar
célula parietal aumente de 50 a 100 veces, y que
K+ en el proceso. El K+ se recicla y vuelve al lumen por
aparezcan microvellosidades. Además, las bombas H-
canales de K+. Sale Cl- a través de canales en la
K y canales de K+ y Cl- se insertan en la membrana
membrana luminal, completando de este modo la
canalicular. La excreción de ácido, además, requiere exceción neta de HCl. El H+ requerido para el
ATP, por lo cual existe un alto número de
funcionamiento de la bomba H-K es provisto por la
mitocondrias en la célula parietal.
entrada de CO2 y H2O, que son convertidos en H+ y
HCO3- por la anhidridasa carbónica. El HCO3- sale a
través de la membrana basolateral a través de un
intercambiador Cl-HCO3. El intercambiador Na-H
basolateral puede participar en la regulación
intracelular del pH, especialmente en estado basal.
3 SECRETAGOGOS (ACH, GASTRINA E HISTAMINA)
INDUCEN, TANTO DIRECTA COMO INDIRECTAMENTE, LA
SECRECIÓN DE ÁCIDO POR LAS CÉLULAS PARIETALES
La acción de los secretagogos en la secreción de
ácido gástrico ocurre a través de al menos 2
mecanismos paralelos y quizás redundantes:
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1. La ACh, gastrina e histamina se unen enzima adenil ciclasa, lo que genera cAMP,
directamente a sus receptores de aumentando su concentración intracelular. Esto hace
membrana respectivos en la célula parietal, que se active la PKA, que lleva a la fosforilación de
y estimulan la secreción de ácido gástrico ciertas proteínas específicas de la célula parietal,
sinérgicamente. incluyendo a la bomba H-K.
La ACh es liberada desde las terminaciones
nerviosas del vago, la gastrina de las células
G. La histamina se sintetiza a partir de la
histidina.
2. La ACh y la gastrina inducen la secreción de
ácido gástrico indirectamente estimulando
a las células ECL de la lámina propia para
que liberen histamina, y esto último induce
directamente el aumento de secreción.
Existen antagonistas del receptor H2 (de histamina)
como la cimetidina y la ranitidina, que no sólo
bloquean la acción directa de la histamina en las
células parietales, sino que además inhiben a la
secreción de ácido gástrico estimulada por la ACh y
gastrina, lo que los hace un tratamiento efectivo para
tratar úlceras pépticas activas.
LA GASTRINA ES LIBERADA POR LAS CÉLULAS G
ANTRALES Y DUODENALES, Y LA HISTAMINA ES LIBERADA
LOS 3 SECRETAGOGOS PARA ÁCIDO ACTÚAN A TRAVÉS DE
POR LAS CÉLULAS SIMILARES A ENTEROCROMAFINA EN EL
CA+2/DIACILGLICEROL O CAMP
La estimulación de la secreción de ácido gástrico por CUERPO DEL ESTÓMAGO
la ACh, gastrina e histamina es mediada por una serie La gastrina tiene 3 efectos principales en las céls. GI:
de procesos de transducción de señal intracelulares.
1. Estimula la secreción de ácido gástrico por
Los 3 se unen a GPCRs (Receptores acoplados a
parte de las células parietales.
proteína G) en la membrana de la célula parietal.
2. Hace que las células ECL liberen histamina.
La ACh se une al receptor muscarínico M3, que se 3. Regula el crecimiento mucosal en el cuerpo
asocia a una proteína Gαq, que activa a la PLC, que del estómago y en el intestino delgado y
convierte PIP2 en IP3 y DAG. El IP3 hace que se libere grueso.
Ca+2 desde los reservorios internos celulares que
La gastrina existe en muchas formas, pero las 2
probablemente actúa luego vía una quinasa de
principales son la G-17 o “gastrina pequeña” y la G-34
proteínas dependiente de calmodulina y el DAG
o “gastrina grande”. Tiene un residuo de tirosina, el
activa a la PKC. Además, el receptor M3 activa un
cual puede estar sulfatado (la llamada gastrina II) o
canal de Ca+2 de membrana.
sin sulfatar (la llamada gastrina I). Ambas formas son
La gastrina se une a un receptor específico de la igualmente activas y se encuentran en cantidades
célula parietal identificado como receptor de iguales en condiciones normales. La gastrina y la CCK,
gastrina-colecistoquinina B (CCKB). 2 receptores una hormona relacionada a esta tiene secuencias C-
relacionados de CCK han sido identificados: CCKA y terminales idénticas. La G-17 es más activa que la G-
CCKB. Sus secuencias de aminoácidos son idénticas en 34, pero la última se degrada a una velocidad menor
un ~50%, y ambos son GPCRs. El receptor CCKB tiene que la G-17, por lo tanto, una infusión de cantidades
la misma afinidad por la gastrina y la CCK, mientras iguales de G-17 o G-34 produce aumentos similares en
que el receptor CCKA tiene una afinidad 3 órdenes de la secreción de ácido gástrico.
magnitud mayor por la CCK que por la gastrina. Esto
Células endocrinas especializadas (células G) en el
explica los efectos paralelos pero a veces opuestos
antro y el duodeno sintetizan ambas gastrinas. Las
de la CCK y la gastrina en la función GI. El receptor
células G antrales son la fuente principal de G-17,
CCKB se une a Gαq y activa la vía de la PLC,
mientras que las células G duodenales lo son de G-34.
produciendo un [Ca+2]i y activación de la PKC.
Las células G antrales responden a estímulos tanto
El receptor de histamina en las células parietales es luminales como basolaterales, y tienen
un receptor H2, que se encuentra unido a una microvellosidades en su superficie apical, por lo que
proteína Gas de unión a GTP. La activación de este nos referimos a ellas como células endocrinas de tipo
receptor por parte de la histamina estimula a la abierto. Éstas liberan gastrina en respuesta a
péptidos y aminoácidos luminales, así como a
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péptido liberador de gastrina (GRP), que es liberado secreción de ácido gástrico. La grasa, ácido y
por las terminaciones vagales. La liberación de la soluciones hiperosmolares en el duodeno son
gastrina es inhibida por la somatostatina, que es potentes inhibidores se la secreción de ácido
liberada de las células D adyacentes. gástrico. De ellos, los lípidos son el más potente, pero
el ácido también es muy importante. Se han
LA SOMATOSTATINA, LIBERADA POR LAS CÉLULAS D propuesto varias hormonas que podrían mediar esta
GÁSTRICAS, ES EL MECANISMO PRINCIPAL PARA LA inhibición, como la CCK, secretina, péptido YY, VIP,
INHIBICIÓN DE LA SECRECIÓN DE ÁCIDO GIP y la neurotensina. Ninguno de ellos ha podido ser
La secreción de ácido gástrico es controlada por vías identificado como la “enterogastrona” única, todos
estimulantes y vías inhibitorias. La inhibitoria inhiben la secreción de ácido después de su
principal es a través de somatostatina, que es administración.
sintetizada por las células D del antro y el cuerpo del
estómago. También es sintetizada por las células δ de Hay evidencia que sugiere que la secretina, que es
los islotes pancreáticos y por neuronas liberada por las células S duodenales, tendría un rol
hipotalámicas. Existe en 2 formas, SS-28 y SS-14, y la fundamental en inhibir la secreción de ácido gástrico
SS-28 es la predominante en el tracto GI. luego de la entrada de grasa y ácido al duodeno. Esto
lo haría a través de al menos 3 mecanismos:
La somatostatina inhibe la secreción de ácido
gástrico a través de 2 mecanismos: uno directo y 2 1. Inhibición de la liberación de gastrina antral.
indirectos: 2. Estimulación de la liberación de SS.
3. Downregulation directa del proceso
En la vía directa la somatostatina se une a un
secretor de H+ de las céls. parietales.
receptor Gai (SST) en la membrana basolateral de la
célula parietal e inhibe a la adenil ciclasa. El efecto
La presencia de ácidos grasos en el lumen hace que
neto es antagonizar la acción de la histamina y de
las células enteroendocrinas del duodeno liberen GIP
esta manera inhibir la secreción de ácido gástrico. La
y CCK. El GIP reduce la secreción de ácido gástrico
somatostatina puede ser paracrina (céls. D del
directamente inhibiendo la secreción de las células
cuerpo) o endocrina (céls. D del antro). Mecanismos
parietales e inhibiendo la liberación antral de
neurales y hormonales estimulan a las células D del
gastrina. La CCK participa en la inhibición por
cuerpo (que no sensan pH), mientras que las células
feedback de la secreción de ácido reduciendo
D del antro son estimuladas por un pH intraluminal
directamente la secreción de ácido de las células
bajo.
parietales.
La somatostatina actúa también a través de 2 vías
indirectas, ambas son paracrinas. En el cuerpo del La Prostaglandina E2 (PGE2) inhibe la secreción de
estómago, las células D liberan somatostatina que ácido gástrico desde las células parietales,
inhibe la liberación de histamina de las células ECL, y probablemente inhibiendo la activación por
como la histamina es secretagogo de ácido gástrico histamina de las células parietales distal a su
esto inhibe su secreción. La otra vía consiste en la receptor. La PGE2 parece unirse a un receptor EP3 en
liberación de somatostatina en el antro del estómago la membrana basolateral de la célula parietal lo que
por las células D, lo que inhibe la liberación de estimula una proteína Gai, que inhibe la adenil ciclasa.
gastrina de las células G. Como la gastrina también es También inhiben la secreción indirectamente a través
un secretagogo de ácido gástrico, esto también de la reducción de la liberación de histamina de las
inhibe su secreción. La gastrina liberada por las células ECL y la liberación de gastrina de las células G
células G se hace feed back a si misma estimulando antrales.
las células D para que liberen somatostatina.
COMER GATILLA 3 FASES DE SECRECIÓN DE ÁCIDO
La presencia de múltiples mecanismos mediante los
cuales la somatostatina inhibe la secreción de ácido
ESTADO BASAL
es otro ejemplo de las vías regulatorias redundantes La secreción de ácido gástrico ocurre día y noche.
que controlan este proceso. Aunque es un campo Después de comer aumenta, y entre comidas es baja
aún en investigación, parece ser que la gastrina (en la fase intedigestiva). Este periodo interdigestivo
estimula la liberación de somatostatina, mientras que sigue un ritmo circadiano; la secreción de ácido es la
agonistas colinérgicos la inhiben. más baja en la mañana antes de despertar y es la más
alta en la noche. La secreción es, también, función del
MUCHAS HORMONAS ENTÉRICAS “ENTEROGASTRONAS” número de células parietales, lo que se ve
Y PROSTAGLANDINAS INHIBEN LA SECRECIÓN DE ÁCIDO influenciado por el peso. Entonces, los hombres
tienen tasas de secreción basal de ácido mayores que
GÁSTRICO
las de las mujeres. El pH intragástrico varía de 3 a 7 en
Múltiples procesos en el duodeno y yeyuno
descanso, y depende no sólo de la secreción de
participan en el feedback negativo que inhibe la
ácido, sino también del poder de tamponamiento
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que tiene la comida que se ingiere y de la velocidad Además, produciría un retraso en el vaciamiento
en que se vacíe el ácido y material parcialmente gástrico y diarrea. Para minimizar estos efectos
digerido al duodeno. colaterales, se han realizado vagotomías selectivas,
en donde se cortan sólo las fibras que van hacia las
La regulación de la secreción de ácido durante una células parietales.
comida puede ser mejor caracterizada si la
separamos en 3 fases separadas pero FASE GÁSTRICA
interrelacionadas: la cefálica, la gástrica y la intestinal. La entrada de comida al estómago inicia los 2
Las fases cefálica y gástrica son de mayor estímulos principales para la fase gástrica de
importancia. La regulación de la secreción de ácido secreción de ácido:
involucra tanto estimulación como inhibición. La ACh,
gastrina e histamina promueven la secreción de 1. La comida distiende la mucosa gástrica, lo
ácido, mientras que la SS inhibe la secreción de ácido que activa un reflejo vagovagal y reflejos
gástrico. Existe superposición de las fases. locales del SNE.
2. Proteínas parcialmente digeridas estimulan
FASE CEFÁLICA las células G antrales.
La fase cefálica se inicia al oler, sentir, probar, pensar
y tragar comida. Es mediada principalmente por el La distensión de la pared gástrica (en el cuerpo y en
nervio vago, que al sensar los estímulos, activa el el antro) luego de la entrada de comida hace que el
núcleo dorsal motor del vago en la médula, y activa estómago invoque 2 vías mediadas neuralmente:
los nervios pregangliónicos parasimpáticos
1. Activación de un reflejo vagovagal, en que
eferentes. Hipoglicemia inducida por insulina también
la distensión de la pared gástrica activa una
estimula el vago, y al hacer esto promueve la
vía aferente vagal, que, a su vez, estimula
secreción de ácido. La estimulación del vago resulta
una respuesta vagal eferente en el núcleo
en 4 eventos fisiológicos distintos:
dorsal del vago. La estimulación de la
1. En el cuerpo del estómago, los nervios secreción de ácido ocurre a través de las 4
muscarínicos vagales postgangliónicos vías paralelas que se activan con el vago.
liberan ACh que estimula directamente la 2. La distensión de la pared gástrica activa
secreción de H+ en las células parietales. también una vía local del SNE que libera
2. La ACh liberada por las terminaciones ACh, que, a su vez, estimula la secreción de
nerviosas vagales induce la liberación de ácido gástrico por las células parietales.
histamina por parte de las células ECL de la
La presencia de proteínas parcialmente digeridas o
lámina propia del cuerpo del estómago, lo
aminoácidos en el antro estimula directamente a las
que estimula la secreción de ácido.
células G para que liberen gastrina. Proteínas intactas
3. En el antro, neuronas peptidérgicas
no tienen efecto.
postgangliónicas parasimpáticas vagales
junto a otras neuronas del SNE inducen la
La secreción de ácido y la activación de pepsinógeno
liberación de GRP, que induce la liberación
se encuentran relacionados por un loop de feedback
de gastrina desde las células G antrales, lo
positivo, en donde un pH bajo estimula la conversión
cual hace que se estimule la secreción de
de pepsinógeno a pepsina. La pepsina digiere
ácido tanto directamente como
proteínas a péptidos, que promueven la liberación de
indirectamente a través de histamina (ECL).
gastrina. Finalmente, la gastrina promueve la
4. En el antro y el cuerpo del estómago, el
secreción de ácido, lo que cierra el loop.
nervio vago inhibe a las células D, haciendo
que liberen menos SS. Además de las 2 vías estimulatorias que actúan
durante la fase gástrica, hay una tercera vía que
Entonces, la fase cefálica estimula la secreción de
inhibe la secreción de ácido gástrico vía un
ácido directa e indirectamente actuando sobre la
mecanismo de feedback negativo clásico. Un pH
célula parietal. En la fase cefálica se secreta un ~30%
intragástrico bajo estimula a las células D antrales
de la secreción total de ácido, y ocurre antes de la
para que liberen somatostatina. Ya que la
entrada de comida al estómago.
somatostatina inhibe la liberación de gastrina por las
células G, el efecto neto es una reducción en la
Uno de los enfoques quirúrgicos para el tratamiento
secreción de ácido gástrico. La efectividad de un pH
de la úlcera péptica es cortar los nervios vagos (una
bajo en la inhibición de la liberación de gastrina se
vagotomía), para inhibir la secreción de ácido. Es muy
enfatiza en la siguiente observación: Aunque
poco frecuente, y poco preferida, debido al alto
péptidos normalmente son un estímulo potente para
número de opciones farmacológicas poco invasivas
liberar gastrina, ellos no logran estimular la liberación
que existen para el tratamiento de la enfermedad.
de gastrina ni cuando el pH intraluminal del antro se
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mantiene en 1,0 o cuando se infunde SS. La fase normales, es probablemente removida, en parte, por
gástrica de la secreción de ácido, que ocurre el hígado antes de alcanzar su blanco, el cuerpo del
principalmente como resultado de la liberación de estómago. Aproximadamente de un 5 a un 10% de la
gastrina, cuenta por el 50-60% de la secreción total de secreción total de ácido gástrico ocurre como
ácido gástrico. resultado de la fase intestinal.
SECRECIÓN DE PEPSINÓGENO
LAS CÉLULAS PRINCIPALES, GATILLADAS POR LAS VÍAS
DEL CAMP Y CA+2, SECRETAN MÚLTIPLES
PEPSINÓGENOS, QUE INICIAN LA DIGESTIÓN PROTEICA
FASE INTESTINAL Las células principales de las glándulas gástricas, así
La presencia de aminoácidos y péptidos parcialmente como las células mucosas secretan pepsinógenos,
digeridos en la porción proximal del intestino que son proenzimas proteolíticas (o zimógenos) que
delgado estimula la secreción de ácido por 3 pertenecen a la familia de proteasas aspárticas. Estos
mecanismos: se activan a pepsinas cuando se les rompe un péptido
N-terminal. Las pepsinas son endopeptidasas que
1. Los péptidos estimulan las células G inician la hidrólisis de las proteínas ingeridas en el
duodenales para secretar gastrina, justo estómago.
como estimulan a las células G antrales en la
fase gástrica. La secreción de pepsinógeno en estado basal es un
2. Los péptidos estimulan una célula ~20% de su secreción máxima luego de estimulación.
endocrina desconocida para que libere una La liberación de pepsinógeno a través de la
señal humoral adicional que ha sido referida membrana apical es resultado de exocitosis
como entero-oxintina. compuesta, en donde gránulos secretores se
3. Aminoácidos absorbidos por la parte fusionan con la membrana plasmática y otros
proximal del intestino delgado estimulan la gránulos. Esto permite la secreción rápida y sostenida
secreción de ácido por mecanismos sin de pepsinógeno. Después de la estimulación, el peak
definir. inicial en la secreción de pepsinógeno es seguido de
una tasa de secreción menor, lo que nos indica que
La secreción de ácido gástrico mediada por la fase primero se libera el pepsinógeno preformado seguido
intestinal es estimulada después de un shunt de la liberación del pepsinógeno que está siendo
portacaval. Dicho shunt, usado en el tratamiento de sintetizado.
la hipertensión portal causada por enfermedad
crónica del hígado, desvía la sangre portal que drena 2 grupos de agonistas estimulan a las células
el intestino delgado alrededor del hígado en su vuelta principales para que secreten pepsinógeno. Un grupo
al corazón, entonces, la señal liberada por el intestino actúa a través de la adenil ciclasa y cAMP, mientras
delgado durante la fase intestinal, en individuos que el otro grupo actúa a través de [Ca+2]i.
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AGONISTAS QUE ACTÚAN A TRAVÉS DE CAMP Los péptidos generados por la pepsina estimulan la
Las células principales tienen receptores para secreción de ácido gástrico requerida para la
secretina/VIP, adrenérgicos β2 y EP2 para PGE2. Todos activación y acción de la pepsina. Entonces, los
estos receptores activan la adenil ciclasa. A péptidos que libera la pepsina son importantes para
concentraciones más bajas que las requeridas para iniciar una respuesta coordinada a una comida.
estimular la secreción de pepsinógeno, la PGE2
También se encuentran en el estómago productos
también puede inhibir la secreción de pepsinógeno,
digestivos de carbohidratos y lípidos, aunque la
presumiblemente al unirse a otro subtipo de
secreción de sus enzimas digestivas respectivas no
receptor.
ocurre o no es función principal de las células
epiteliales gástricas. La digestión de carbohidratos es
AGONISTAS QUE ACTÚAN A TRAVÉS DEL CA+2 iniciada en la boca por la amilasa salival. Sin
Las células principales también tienen receptores embargo, luego de que nos tragamos esta enzima, el
muscarínicos M3 para la ACh, así como receptores estómago se vuelve un sitio más importante para la
para la familia de péptidos gastrina/CCK. La hidrólisis del almidón que la boca. De la misma
secreción de pepsinógeno es estimulada por el manera, aunque la digestión de lípidos también se
receptor CCKA, que tiene una afinidad mucho mayor inicia en la boca por la lipasa lingual, ocurre una
por la CCK que por la gastrina. La activación de digestión bastante significativa de lípidos en el
ambos receptores hace que se libere Ca+2 de los estómago como resultado de la lipasa lingual
reservorios intracelulares vía IP3 y por tanto produce tragada y de la lipasa gástrica, ambas con pH de
un aumento en la [Ca+2]i. acción óptimos ácidos.
De estos agonistas, el más importante para la PROTECCIÓN DEL EPITELIO DE LA SUPERFICIE
secreción de pepsinógeno es la ACh liberada en
GÁSTRICA Y NEUTRALIZACIÓN DEL ÁCIDO EN EL
respuesta a la estimulación vagal. La ACh no sólo
estimula a las células parietales para que liberen DUODENO
pepsinógeno, sino que también a las parietales para Cuando las células parietales secretan H+ a su
que liberen ácido. El ácido gástrico produce una capacidad máxima, el pH intraluminal del estómago
secreción aumentada de pepsinógeno vía 2 puede llegar a valores tan bajos como 1 o incluso
mecanismos distintos. Primero, en el estómago, una menos por largos periodos de tiempo. El epitelio
caída en el pH invoca un reflejo colinérgico local que gástrico debe mantener gradientes de concentración
resulta en la estimulación incrementada de las células de H+ hasta un millón de veces mayores que su
principales para que liberen pepsinógeno. Entonces, contraparte intracelular, ya que este pH en las células
la ACh que estimula a las células principales puede epiteliales es de 7,2 y el del plasma es de 7,4. Lo
venir del vago o del reflejo local. Segundo, en el mismo se observa con el Na+. ¿Cómo el estómago es
duodeno, el ácido gatilla la liberación de secretina capaz de mantener estos gradientes?, ¿Cómo las
desde las células S. Esta estimula por vía endocrina a células epiteliales no se destruyen con esta acidez?, y
las células principales para que liberen más ¿Cómo las pepsinas no digieren a las mismas células
pepsinógeno. El rol exacto de la histamina y la epiteliales si están en el lumen gástrico? Todo se
gastrina en la secreción de pepsinógeno permanece responde gracias a la barrera de difusión gástrica.
poco claro. Aunque definirla es complejo, se sabe que esta
barrera es tanto anatómica como fisiológica, y que
SE REQUIERE UN BAJO PH PARA LA ACTIVACIÓN DEL tiene 3 componentes:
PEPSINÓGENO Y LA ACTIVIDAD DE LA PEPSINA 1. La membrana apical y las tight junctions
El pepsinógeno es inactivo, y requiere su activación a epiteliales en las glándulas gástricas, que
pepsina, su estado de proteasa para iniciar la proporcionan una impermeabilidad relativa
digestión de proteínas. Esta activación ocurre por el al ácido de la membrana apical.
clivaje espontáneo de un pequeño fragmento 2. Una capa de gel mucosa de grosor variable
peptídico N-terminal, pero sólo a un pH menor a 5. (50-200 µm) sobre las células epiteliales
Entre un pH 3 y 5, la activación es lenta, pero se superficiales.
vuelve extremadamente rápida a pH <3. Además, el 3. Un microclima con HCO3- adyacente a las
pepsinógeno se autoactiva, esto es, la pepsina células epiteliales superficiales que
formada cliva pepsinógenos a pepsina. mantiene un pH local relativamente alto.
Una vez que la pepsina se forma, su actividad LA ESTIMULACIÓN VAGAL Y LA IRRITACIÓN ESTIMULAN A
también es pH-dependiente. Su pH óptimo se LAS CÉLULAS MUCOSAS GÁSTRICAS PARA QUE SECRETEN
encuentra entre 1,8 y 3,5. Valores de pH > a 3,2 MUCINA, UNA GLICOPROTEÍNA PARTE DE LA BARRERA
inactivan reversiblemente a la pepsina, y valores de La capa mucosa está compuesta de mucina,
pH > a 7,2 inactivan irreversiblemente a la enzima. fosfolípidos, electrolitos y agua. La mucina es la
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glicoproteína de alto peso molecular que contribuye EL MOCO PROTEGE AL EPITELIO DE LA SUPERFICIE
a formar la capa de protección sobre la mucosa -
GÁSTRICA ATRAPANDO UN FLUIDO RICO EN HCO3 CERCA
gástrica. La mucina gástrica es un tetrámero de 4 DEL BORDE APICAL DE ESTAS CÉLULAS
péptidos iguales, a los cuales se les unen Las células mucosas de la superficie estomacal y de
polisacáridos largos resultando en un carbohidrato, al las glándulas gástricas secretan moco y HCO3-. Pero,
cual se debe la viscosidad del moco, lo que explica, ¿Qué es lo que hace a esta barrera tan efectiva?
en su mayoría, su rol de protección en fisiología Primero, el moco secretado forma una capa mucosa
gástrica. de gel que es relativamente impermeable a la
difusión de H+ desde el lumen gástrico hacia las
El moco es secretado por 3 células mucosas distintas:
células. Segundo, bajo esta capa de moco hay un
las de superficie, las mucosas del cuello y las mucosas
microclima que contiene fluido con alto pH y alta
glandulares, que secretan distintos tipos de moco. El
[HCO3-], que neutraliza a la mayoría del ácido que
sintetizado y secretado en las células glandulares es
difunde por la capa de moco. La integridad mucosal
una glicoproteína neutra, mientras que las células
es mantenida además por la PGE2, que estimula la
mucosas de la superficie y del cuello secretan
secreción de HCO3-.
glicoproteínas neutras y ácidas. La mucina forma la
capa de gel mucosa junto a fosfolípidos, electrolitos y En la profundidad de la glándula gástrica, donde no
agua. Ésta provee protección contra lesiones. La hay una capa mucosa protegiendo las células
mucina también lubrica a la mucosa gástrica, para parietales, principales ni ECL, la impermeabilidad de
minimizar los efectos abrasivos de la comida. la misma barrera apical celular parece impedir el paso
de H+ aún incluso a valores de pH < 1. La paradoja de
La barrera mucosa no es estática, y abrasiones
cómo el HCl secretado por las células parietales
pueden remover pedazos de moco. Cuando el moco
emerge de la glándula hacia el lumen puede
toca soluciones con pH muy bajo, el moco precipita y
explicarse por un proceso conocido como digitación
se muda, entonces, las células mucosas están
viscosa. Ya que el líquido que secretan las glándulas
constantemente secretando moco. Hay 2 estímulos
es extremadamente ácido y presumiblemente se
que inducen la secreción de moco: la estimulación
encuentra bajo presión, puede atravesar como un
vagal y la irritación (física o química) de la mucosa
túnel a través de la capa mucosa que cubre el orificio
gástrica por la comida ingerida. El modelo actual
de la glándula gástrica hacia la superficie del
sugiere que la estimulación vagal induce la liberación
estómago. Sin embargo, este chorro de líquido no
de ACh, que produce un [Ca+2]i y estimula la
parece distribuirse a lateral, sino que emerge hacia la
secreción. El cAMP no parece estar involucrado.
superficie como un “dedo”, sin neutralizar entonces
el HCO3- en el microambiente entre la superficie
LAS CÉLULAS DE LA SUPERFICIE GÁSTRICA SECRETAN
epitelial y la capa mucosa.
HCO3- AL SER ESTIMULADAS POR ACH, ÁCIDOS Y PGS
Las células epiteliales superficiales del cuerpo y el La capa de gel mucosa y la solución alcalina rica en
antro del estómago secretan HCO3-. Aunque la HCO3- atrapada protegen a las células epiteliales
secreción es poca, es muy importante, ya que es superficiales no sólo del H+ sino también de la
parte del mecanismo de defensa mucosal gástrico. La pepsina. El moco per sé actúa como una barrera de
capa de gel mucosa es una capa sin movimiento, en difusión de la pepsina. La alcalinidad de la solución
donde el HCO3- secretado permanece ahí y mantiene rica en HCO3- inactiva cualquier pepsina que logre
un pH local de ~7,0 vs. Un pH intraluminal de 1 a 3. Un penetrar el moco. Recordemos que la pepsina se
cotransportador electrogénico Na/HCO3- media el inactiva reversiblemente a pH > ~3,5 e
ingreso de HCO3- a través de la membrana basolateral irreversiblemente a pH > ~7,2, entonces, la capa
de las células epiteliales superficiales. Cómo sale el mucosa HCO3- tiene un rol importante en prevenir la
HCO3- fuera de la célula hacia la capa mucosa apical autodigestión de la mucosa gástrica.
no es sabido, pero se cree que es vía un canal.
LA ENTRADA DE ÁCIDO AL DUODENO INDUCE LA
Al igual que con la secreción de moco, poco se sabe
LIBERACIÓN SE SECRETINA DESDE LAS CÉLULAS S,
sobre cómo se regula la secreción de HCO3-. El -
GATILLANDO ENTONCES LA SECRECIÓN DE HCO3 POR EL
modelo actual postula que la estimulación vagal
PÁNCREAS Y DUODENO, QUE, A SU VEZ, NEUTRALIZA EL
mediada por ACh hace que [Ca+2]i que a su vez
estimula la secreción de HCO3-. La alimentación en ÁCIDO GÁSTRICO
falso es un estímulo potente de secreción de HCO3- La regulación de la secreción de ácido gástrico
por esta vía. Un segundo estímulo potente para la involucra procesos estimulantes e inhibitorios, y
secreción de HCO3- es el ácido intraluminal. también de neutralización del ácido gástrico que pasa
Finalmente, hay evidencias que sugieren que un desde el estómago hacia el duodeno. La cantidad de
factor humoral se encontraría implicado en la ácido gástrico secretada se refleja en un descenso en
inducción de la secreción de HCO3- por ácido. el pH intragástrico. Esto hace que las células D
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antrales liberen SS gatilladas por esta baja en el pH
para inhibir la secreción de más ácido, completando
un loop de feedback negativo. De la misma manera,
un bajo pH en el duodeno sirve como señal para la
secreción de álcalis para neutralizar esto.
El factor clave en este proceso de neutralización es la
secretina (la misma que inhibe la secreción de ácido
gástrico y promueve la secreción de pepsinógeno por
las células principales). Un pH duodenal bajo, con un
umbral de 4,5; gatilla la liberación de secretina desde
las células S duodenales. Sin embargo, estas células
no son sensibles a pH, pero responden a señales
emitidas por células que sí lo son. Altas tasas de
secreción de ácido gástrico gatillan la liberación de
altas cantidades de secretina, que estimula al
páncreas para que libere HCO3-, para que, a su vez,
neutralice la carga ácida en el duodeno.
Además del HCO3- pancreático, la carga ácida
duodenal se ve parcialmente neutralizada por la
secreción de HCO3- duodenal. Esta secreción ocurre
en la parte proximal pero no distal del duodeno, bajo
la influencia de prostaglandinas. Esta secreción
involucra un intercambiador Cl- HCO3 y el canal CFTR
apical. Pacientes con úlceras duodenales tienden a
tener secreción de ácido gástrico aumentada y
secreción duodenal de HCO3- disminuida. Entonces, la
carga ácida aumentada en el duodeno es sólo
parcialmente neutralizada, por lo que la mucosa El patrón de actividad muscular lisa es distinto en los
duodenal se ve expuesta en demasía a una solución estados de ayuno y alimentación. Durante el ayuno se
de bajo pH. conoce como MMC, conectado al intestino delgado.
Este patrón se termina al comer, donde se reemplaza
LLENADO Y VACIAMIENTO DEL ESTÓMAGO por el llamado patrón alimentado. Justo como las
regiones proximal y distal del estómago difieren en
LA ACTIVIDAD MOTORA GÁSTRICA PARTICIPA EN EL su función secretora, también difieren en su función
LLENADO, MEZCLA Y VACIAMIENTO motora, responsable de almacenar, procesar y vaciar
La actividad motora gástrica tiene 3 funciones. líquidos y sólidos. La parte proximal del estómago es
Primero, al recibir el material ingerido se representa el lugar principal donde se almacenan líquidos y
la función de reservorio del estómago, y ocurre sólidos. La parte distal es el lugar donde se agitan los
cuando se relaja el músculo liso. Esto ocurre sólidos y se genera un material más pequeño y fluido,
principalmente en la porción proximal del estómago que sale del estómago como los líquidos. Entonces, el
(en el fundus). Segundo, el material ingerido es vaciamiento gástrico de líquidos y sólidos se
mezclado, y modificado entonces a una forma que le encuentra muy integrado.
permite salir rápidamente del estómago a través del
EL LLENADO DEL ESTÓMAGO SE FACILITA POR LA
píloro hacia el duodeno, y facilita también la
RELAJACIÓN RECEPTIVA Y LA ACOMODACIÓN GÁSTRICA
digestión y absorción yeyunal normal. Entonces,
junto a las enzimas y ácido gástrico, la actividad Incluso el tragar sin tener nada en la boca relaja el
motora del estómago ayuda a iniciar la digestión. LES y la parte proximal del estómago. Obviamente lo
Tercero, el antro pilórico, el píloro y la parte proximal mismo sucede cuando tragamos comida. La
del duodeno funcionan como unidad para vaciar el relajación en el fundus se regula principalmente vía
quimo (consistente en los contenidos gástricos un reflejo vagovagal y se le ha llamado relajación
modificados, que son la comida parcialmente receptiva. El volumen intragástrico aumenta
digerida y las secreciones gástricas) hacia el entonces sin que aumente la presión intragástrica.
duodeno. El llenado y vaciamiento gástrico son Además de la relajación receptiva del estómago, que
alcanzados por la actividad coordinada del músculo lo prepara para la llegada de comida después de
liso en el esófago, LES y porciones proximal y distal tragar, el estómago se puede relajar también en
del estómago, así como en el píloro y duodeno. respuesta al llenado gástrico per sé. Entonces, el
aumento del volumen intragástrico por comida o
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secreción gástrica no produce entonces un aumento El movimiento de sólidos a través del antro se
marcado en la presión intragástrica. En su lugar, alcanza por la interacción entre contracciones
pequeños aumentos en el volumen no causan gástricas propulsivas y la oclusión del píloro, proceso
aumentos en la presión intragástrica hasta que se llamado propulsión. Las contracciones gástricas son
alcanza un umbral, luego del cual la presión iniciadas por el marcapasos gástrico, que se
intragástrica aumenta marcadamente. Esta dilatación encuentra en la curvatura mayor. Estas contracciones
activa del fundus ha sido llamada acomodación propulsan los contenidos luminales a través del
gástrica. Una vagotomía abole este fenómeno en su píloro, que se encuentra parcialmente cerrado por la
mayoría, por lo que aumentos en el volumen contracción de la musculatura pilórica antes de la
intragástrico producen mayores aumentos en la llegada del bolo. Una vez que el bolo llega cerca del
presión intragástrica. Sin embargo, el rol del vago es antro, es agitado para ayudar a que se reduzca el
de modulación, el SNE es el regulador principal que tamaño de sus partículas, proceso llamado molienda.
permite el almacenamiento de los sólidos y líquidos Sólo una pequeña porción del material gástrico, que
en la parte proximal del estómago sin que aumente la contiene partículas más pequeñas que 2 mm, pasa a
presión intragástrica. través del píloro hacia el duodeno. De esta manera, la
mayoría de los contenidos gástricos se devuelven al
cuerpo del estómago para la pulverización y esquileo
de sus partículas sólidas, proceso conocido como
retropulsión. Estos 3 procesos se repiten hasta que el
estómago se vacía. Las partículas más grandes de 2
mm que no son digeridas se quedan en el estómago
pero son vaciadas al duodeno por los MMCs en el
periodo interdigestivo que empiezan ~2 horas
después de comer.
A medida que pequeños chorros de fluido gástrico
dejan el estómago, quimio y mecanorreceptores,
ubicados principalmente en la parte proximal pero
también distal del intestino delgado, sensan bajo pH,
alto contenido calórico, lipídico o algunos aás (como
el triptófano), o cambios en la osmolaridad. Todas
estas señales bajan la velocidad de vaciamiento
gástrico mediante una combinación de señales
neurales y hormonales, que incluyen al vago,
secretina, CCK y GIP liberado de la mucosa duodenal.
EL ESTÓMAGO AGITA SUS CONTENIDOS HASTA QUE LAS
PARTÍCULAS SON LO SUFICIENTEMENTE PEQUEÑAS PARA
SER VACIADAS GRADUALMENTE AL DUODENO
La solución salina isotónica y el agua son las
sustancias vaciadas más rápido por el estómago. El
vaciamiento de estos líquidos ocurre casi sin retraso y
es más rápido a mayor volumen de fluido. Los fluidos
ácidos y los con alto contenido calórico dejan el
estómago más lentamente, mientras que los
materiales grasosos lo dejan aún más lentamente.
Los sólidos no salen del estómago (en su mayoría).
Primero tienen que ser reducidos en su tamaño a
menos de 2 mm, ya que partículas de más de 2 mm
no pueden pasar a través del píloro en el periodo
digestivo postprandial inmediato. Al ser reducidos de
tamaño, dejan el estómago como los líquidos.
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