hiperrcalcemia

1. HIPERCALCEMIA MALIGNA

2. CONTENIDO
 INTRODUCCIÓN
 DEFINICIÓN
 HISTORIA
 ASPECTOS FISIOLÓGICOS
 ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS
 MANIFESTACIONES CLINICAS
 EVALUACIÓN
 TRATAMIENTO

3. Introducción
 Representa el síndrome paraneoplásico más
frecuente, con una incidencia de 15 casos por cada
100.000 personas por año.
 Junto al hiperparatiroidismo primario representa el
90% de casos de hipercalcemia.
 El cáncer de pulmón, cáncer de mama y mieloma
tienen la mayor incidencia (representan más del 50%)
mientras que la enfermedad es rara en pacientes con
cáncer colorrectal y de próstata.

4. Introducción
 Salvo en los pacientes con mieloma múltiple y cáncer
de mama, el pronóstico es generalmente pobre, con
una supervivencia media de 2-3 meses.
 Más del 30% de los pacientes con mieloma
múltiple, 25% con carcinoma de células escamosas y el
20% de los pacientes con cáncer de mama pueden
desarrollar hipercalcemia maligna.

5. Historia
 En 1941 Albright propuso el termino hipercalcemia
humoral en pacientes con cáncer y la hipótesis de
que los diferentes mecanismos de resorción ósea
directa por las células tumorales pueden causar una
complicación.
N Engl J Med 1941; 225:789-791November 13, 1941

6. Definición
 La hipercalcemia maligna es un síndrome
clínico caracterizado por la elevación anormal del
calcio sérico, el cual habitualmente en la mayoría
de los laboratorios es del orden de 10.5 mg/dL,
por efecto de un proceso neoplásico.
 Se puede clasificar en
 Leve 10.5 – 11.9
 Moderada 12 – 13.9
 Severa > 14 mg/dl
Siempre corregir con albumina (calcio sérico)

7. Aspectos fisiológicos: Calcio
 1.200 gr en adulto medio.
Arthur C. Guyton. John E. Hall. Et al. Tratado de fisiología médica. Mc Graw Hill. 10 edición. 2005.
Intraoseo 99%
Intracelular 1%
Extracelular 0.1%

8. Aspectos fisiológicos: Calcio en
plasma
Calcio unido a proteinas
Calcio formando complejos
con aniones
Calcio Ionizado
41%
(1.0 mmol/L)
50%
(1.2 mmol/L)
9%
(0.2 mmol/L)
Arthur C. Guyton. John E. Hall. Et al. Tratado de fisiología médica. Mc Graw Hill. 10 edición. 2005.
Valores: Total: 8,8 - 10,3 mg/dl
Ionizado: 4-5 mg/dL
1gr Albúmina: 0.8mg Ca
1gr Globina: 1.16mcg Ca

9. Aspectos fisiológicos:Regulación
 Parathormona (PTH)
 Vitamina D (1,25-dihidroxicolecalciferol).
 Calcitonina
Claus Peter Schmitt, Tobias Odenwald, Eberhard Ritz, Calcium, Calcium Regulatory Hormones, and Calcimimetics: Impact on
Cardiovascular Mortality . J Am Soc Nephrol 17: S78–S80, 2006

10. Ingestión diaria: 1000mg
Absorbe 35%
90% elimina en heces
10% eliminado en orina
Túbulos reabsorben 99%
Arthur C. Guyton. John E. Hall. Et al. Tratado de fisiología médica. Mc Graw Hill. 10 edición. 2001.

11. Arthur C. Guyton. John E. Hall. Et al. Tratado de fisiología médica. Mc Graw Hill. 10 edición. 2001.

12. Aspectos fisiopatológicos:
Enfermedades asociadas
Endocrinas y metabólicas
• Hiperparatiroidismo primario
• Hipertiroidismo
• Feocromocitoma
• Osteoporosis
• Hiperfosfatema infantil
• Hipercalcemia familiar
Cáncer
Dieta o por fármacos
• Intoxicaciones
• Suplemento de calcio
• Litio
Hipercalcemia
Granulomatosas
• Sacoidosis
Infecciosas
• Tuberculosis
• Coccidiomicosis
• VIH
Insuficiencia renal
De Vita, V. et al. Principles and practice of oncology. 2011.

13. Aspectos fisiopatológicos
 Secreción de PTHrP
 Hipercalcemia osteolítica local
 Secreción de calcitriol
 Producción ectópica de PTH

14. Tipo % Metástasis óseas Causa Tipos de tumores
Osteolítica 20 Comunes
Extensas
Citoquinas
PTHrP
Mama
Mieloma múltiple
Linfoma
CA escamocelulares
Renal
Ovario
Linfoma asociado a HTLV
mama
Humoral 80 Mínimas
Ausentes
PTHrP
Tipos de hipercalcemia asociada al cáncer
Andrew F. Stewart. NEJM. 2005;352:373-9.

15. Aspectos fisiopatológicos

16. Aspectos fisiopatológicos

17. Aspectos fisiopatológicos

18. Aspectos fisiopatológicos

19. Factores activadores de osteoclastos
G David Roodman, et al. NEJM. 2004;350:1655-64.

20. Hipercalcemia maligna
Clínica
 Amplia variedad de síntomas
 La severidad no se correlaciona con los niveles de calcio
 Influyen otros factores como edad, lugar de las
metástasis, disfunción renal o hepática
De Vita, V. et al. Principles and practice of oncology. 2011.

21. Neuromuscular
Debilidad, hiporreflexia
Psicosis, convulsiones, coma
Cardíacas
Bradicardia
Prolongación PR, acortamiento QT
Arritmias auriculares y ventriculares
Gastrointestinales y genitourinarias
Naúseas, emesis, ileo
Puliuria, insuficiencia renal
Manifestaciones Clínicas de la hipercalcemia maligna

22. Evaluación
 HISTORIA CLÍNICA.
 Niveles de albúmina (Ca=Ca sérico + 0.8 *( albumina
normal- albumina medida))
 Niveles de PTH
 Función renal, ionograma (fosforo y mg)
 EKG
 Otros …

23. Consideraciones terapéuticas
 Es una terapia temporal
 El tratamiento optimo incluye el manejo de su causa
 Tener en cuenta posible mecanismo fisiopatológico
 Identificar síntomas de gravedad
 Se puede clasificar en
 Leve 10.5 – 11.9
 Moderada 12 – 13.9
 Severa > 14 mg/dl
Andrew F. Stewart. NEJM. 2005;352:373-9.

24. Consideraciones terapéuticas
Medidas generales
 Descontinuar suplementos de calcio IV-VO
 Suspender medicamentos que lleven a
hipercalcemia
 Suspender sedantes y analgésicos en lo posible
 Manejo de hipofosfatemia (2.5 – 3 mg/dl)
Andrew F. Stewart. NEJM. 2005;352:373-9.

25. Tratamiento
 Los pacientes con hipercalcemia asintomáticos o
ligeramente sintomáticos (calcio <12 mg / dl [3 mmol /
L]) no requieren tratamiento inmediato.
 Sin embargo, deben ser advertidos de evitar los factores
que pueden agravar la hipercalcemia (diurético
tiazidicos y carbonato de litio, depleción de
volumen, reposo prolongado en cama o la inactividad y
una dieta alta en calcio > 1000 mg / día).

26. Tratamiento
 Los individuos asintomáticos o ligeramente
sintomáticos con hipercalcemia moderada (calcio
crónico entre 12 y 14 mg / dl [3 a 3,5 mmol / L]) pueden
no requerir tratamiento inmediato.
 Sin embargo, una elevación aguda de estos niveles
puede causar efectos secundarios gastrointestinales y
cambios en el sensorio, que requiere tratamiento como
se describe para la hipercalcemia grave.

27. Tratamiento
 Los pacientes con grave o hipercalcemia sintomática
(calcio> 14 mg / dl [3,5 mmol / L]) estan generalmente
deshidratados y requieren hidratación salina como
terapia inicial.
 Un régimen razonable es la administración de solución
salina isotónica a una velocidad inicial de 200 a 300 ml/h
que se ajusta entonces para mantener gasto urinario en
100 a 150 ml / h.

28. Tratamiento
En pacientes con hipercalcemia que reciben hidratación
salina, sugerimos no utilizar rutinariamente un diurético del
asa (Grado 2C).
Sin embargo, en las personas con insuficiencia renal o
insuficiencia cardiaca, el monitoreo cuidadoso y el uso
juicioso de diuréticos de asa puede ser necesario para
prevenir la sobrecarga de líquidos.
AcuteTreatment of Hypercalcemia with Furosemide
W. N. Suki, M.D., J. J.Yium, M.D., M.Von Minden, M.D., C. Saller-Hebert, M.D., G.
Eknoyan, M.D., and M. Martinez-Maldonado, M.D.
N Engl J Med 1970; 283:836-840

29. No utilizar rutinariamente un diurético
del asa:

30. Tratamiento
 Para control inmediato, a corto plazo de la
hipercalcemia, se sugiere la administración de
calcitonina (además de la hidratación salina) sólo en
pacientes con calcio> 14 mg / dl (3,5 mmol / L) o si son
sintomáticos (Grado 2B).
 Reducir la concentración de calcio sérico mediante el
aumento de la excreción renal de calcio y, más
importante, por la disminución de la resorción ósea a
través de la interferencia con la maduración de los
osteoclastos

31. Tratamiento
 Calcitonina :
 La calcitonina de salmón (4 UI / kg) se administra
generalmente por vía intramuscular o subcutánea
cada 12 horas, las dosis se puede aumentar hasta 6
a 8 unidades internacionales / kg cada seis horas.
 Aplicación nasal de calcitonina no es eficaz para el
tratamiento de la hipercalcemia

32. Tratamiento
 Calcitonina : Funciona rápidamente, disminuyendo la
concentración de calcio sérico de un máximo de 1 a 2
mg / dl (0,3 a 0,5 mmol / L) a partir del plazo de cuatro
a seis horas.
 Por lo tanto, es útil en combinación con hidratación
para el tratamiento inicial de la hipercalcemia grave.
[Human calcitonin in neoplastic hypercalcemia.
Results of a prospective randomized trial].
Chevallier B, Peyron R, Basuyau JP, Bastit P, Comoz M.
Presse Med. 1988;17(45):2375.

33. Tratamiento
 Para control a largo plazo de la hipercalcemia en
pacientes con (calcio> 14 mg / dL) o hipercalcemia
sintomática debido a la reabsorción ósea excesiva, se
sugiere la adición de un bisfosfonato en lugar de
nitrato de galio (Grado 2B).
 Entre los bisfosfonatos intravenosos, sugerimos ácido
zoledrónico o pamidronato (Grado 2B).

34. Tratamiento
 Bifosfonatos: son análogos no hidrolizables de
pirofosfato inorgánico que se adsorben a la superficie e
inhibe la resorción ósea mediada por osteoclastos.
 Son mas potentes que la calcitonina y menos tóxicos
que otros compuestos. Su inicio de acción es entre 24-
72 horas y su acción dura de 2-4 semanas.

35. Tratamiento
 Bifosfonatos: Los mas usados y con
eficacia comprobada son: 1) Acido zoledronico que se
usa a dosis de 4 mg IV en infusión de al menos 15
minutos.
 2) Ibandronato usado a una dosis de 6 mg IV en bolo
de 15-30segundos sin mezclar con soluciones que
contengan calcio. Los dos medicamentos requieren
ajustes de acuerdo a la función renal.

36. Tratamiento
Efficacy and safety of ibandronate in the treatment of
hypercalcemia of malignancy: a randomized multicentric
comparison to pamidronate.
Pecherstorfer M, Steinhauer EU, Rizzoli R, Wetterwald M, Bergström B
Support Care Cancer. 2003;11(8):539.
El ibandronato es tan eficaz como el pamidronato en el tratamiento de la
hipercalcemia maligna.
Además, en los pacientes con mayor nivel de Ca, ibandronato parece ser
más eficaz que el pamidronato.
La duración de la respuesta es
ibandronato que con pamidronato
significativamente más larga con

37. Tratamiento
Conclusión, el ácido zoledrónico IV proporciona un tratamiento
más eficaz y más conveniente para HM que el
pamidronato, manteniendo un perfil de seguridad similar.
Teniendo en cuenta que el pamidronato ha sido el estándar de
cuidado para HM hasta ahora, es probable que el ácido
zoledrónico lo reemplazará como terapia de primera línea.

38. Bifosfonatos e hipercalcemia en cáncer: 11 estudios
J R Ross, et al. BMJ. 2003;327:469.

39. Bifosfonatos e hipercalcemia en cáncer: 11 estudios
J R Ross, et al. BMJ. 2003;327:469.

40. Terapia farmacológica
Nitrato de galio
Potente inhibidor de la reabsorción ósea, actuando sobre la
ATPasa de los osteoclastos
 Incrementa la formación de colágeno e incorporación ósea de
calcio
 Su mayor efecto se alcanza unos días luego de suspenderlo
 Es nefrotóxico
 La necesidad de infusión continua por 5 días limita su uso
De Vita, V. et al. Principles and practice of oncology. 2011

41. Terapia farmacológica
Corticoesteroides
 Disminuyen la producción de calcitriol por las células
mononucleares (linfoma, sarcoidosis)
 Los glucocorticoides son eficaces en el tratamiento de la
hipercalcemia debida a algunos linfomas, sarcoidosis, u otras
enfermedades granulomatosas
 Inhiben in vitro la reabsorción ósea por osteoclastos
 Más útiles en tumores que responden a esteroides
 Prednisona (20 a 40 mg/día) usualmente es efectiva
Andrew F. Stewart. NEJM. 2005;352:373-9.

42. Denosumab: en hipercalcemia maligna severa refractaria a
bifosfonatos.
Dosis 60 mg s/c. Efecto entre el 2° y 4° día.
Reiterar dosis según respuesta (luego de 1 semana).
Reportes de casos de buena respuesta a denosumab como monoterapia en hipercalcemia
maligna en pacientes con insuficiencia renal severa en la cual el uso de bifosfonatos es
riesgoso. Asegurar niveles suficientes de vit D para evitar hipocalcemia

43. Tratamiento
 Diálisis:
La hemodiálisis se debe considerar, además de los
tratamientos anteriores, en pacientes que tienen
concentraciones séricas de calcio en el intervalo de
18 a 20 mg / dl (4,5 a 5 mmol / L) y síntomas
neurológicos pero una circulación estable.
 El principal predictor para uso de diálisis es la
oliguria que no mejora con el manejo inicial de
hidratación.

44. Denosumab (maligna,
refractaria a bifosfonatos)
Solo si I Renal o Cardíaca

45. GRACIAS….