Presentación sobre análogos del 5-Fluorouracilo, antimetabolito inhibidor de la Timidilato Sintasa para el tratamiento del cáncer. Incluye síntesis químicas, metabolismo, usos terapéuticos y contraindicaciones de los fármacos y profármacos nombrados: - Capecitabina - Doxifluridina - Tegafur - UFT - Eniluracilo - Flucitosina - Floxuridina

1. ANÁLOGOS DEL
5-FLUOROURACILO
MACARENA ACOSTA SÁNCHEZ
CARMEN GIMÉNEZ SABATER
MAR SÁNCHEZ MARCOS
MARI FERNÁNDEZ SORIANO
MIRI DEL VALLE ESCUDERO
MARTA BOTÍA SAINZ DE
BARANDA
LUCÍA BERNABÉ

2. 1. INTRODUCCIÓN
Historia del 5-Fluorouracilo
 5-Fluoropirimidina-2,4-diona
 Fue diseñado, sintetizado y
patentado por Charles
Heidelberger en 1957.
 Descubrió que inhibía
marcadamente los tumores en
ratones.
 Publicó su hallazgo en la revista
Nature ese mismo año.
2

3. 1. INTRODUCCIÓN
 Fluoronucleótido antimetabolito que imita al dUMP.
 Al ser reconocido por ARN polimerasas actúa como U
durante transcripción de ácidos nucleicos.
 Inhibe de forma irreversible Timidilato Sintasa (TS) 
detiene crecimiento células cancerosas (inhibidor
suicida).
 Al bloquear la TS, bloquea síntesis timidina.
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4. • Enzima metiltransferasa
homodimérica.
• Los inhibidores de la timidilato
sintasa intervienen en el mecanismo
de la reacción estabilizando alguna de
las etapas, impidiendo de este modo la
formación de productos.
• Estos compuestos son análogos al
dUMP o al ácido fólico.
1.2 TIMIDILATO SINTASA
4
1)

5. 5
2)

6. Cataliza reacción de síntesis del timidilato (dTMP). Esta reacción es un paso
fundamental en la formación de desoxitimidina 5'-trifosfato (dTTP), un metabolito
necesario para la correcta síntesis y reparación del ADN.
2. MECANISMO DE ACCIÓN
6
3)

7. 3.1 Síntesis 5-FU
7
4)

8. 3.2 Otra síntesis de 5-FU
8
5)

9. 4. Metabolismo 5-FU
 Dos rutas tras entrar en la célula
 Ruta anabólica  metabolitos activos.
 Ruta catabólica  eliminación fármaco.
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10. 4.1 Ruta anabólica
 Compleja, varias reacciones
paralelas
 3 alternativas:
1. Formación del 5-FdUMP en 2 etapas.
Menos importante cuantitativamente.
2. Formación 5-FUMP previa formación
5-Furd.
3. Formación directa 5-FUMP.
2. y 3. Pasan después al 5-FUDP y luego
el 5-FUTP puede incorporarse al ADN
por polimerasas o conjugarse con
azúcares.
10
6)

11. 4.2 Ruta catabólica (I)
 Por vía iv, 80% 5-FU se degrada por esta
ruta.
1ª etapa: rápida, dihidropirimidina
deshidrogenasa (DPD), reducción a 5-FUH2.
Limitante.
2ª: hidrólisis anillo 5-FUH2 por
dihidropirimidinasa para dar FUPA.
3ª: formación FBAL, catabolito mayoritario,
 Estudios recientes: otros metabolitos
como F–, CFBAL, conjugados del FBAL
con ácidos biliares y metabolitos del
FBAL por transaminación.
11
6)

12. 4.2 Ruta catabólica (II)
12
6)

13. 5. Farmacocinética (I)
 Administración por vía tópica (gel o crema 2,5-5%) o parenteral, y en
pocos casos oral.
 Amplia distribución del fármaco en el organismo. Atraviesa la barrera
hematoencefálica.
 Tras administración intravenosa, semivida de eliminación de 16
minutos dosis-dependiente.
 Farmacocinética no lineal: a mayor dosis i.v., menor captación hepática
y mayor F y AUC; Cl reducido por saturación metabolismo.
 Eliminado inalterado por bilis y orina junto a metabolitos.
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14. 5. Farmacocinética (II)
 Administración intraperitoneal: fármaco absorbido primariamente por
circulación porta; pasa por hígado antes de llegar a circulación
sistémica.
 No requieren ajuste de dosis pacientes con IR y actividad normal
dihidropirimidina deshidrogenasa.
 Reducir dosis en pacientes con IH (bilirrubina en suero > 5 mg/dL).
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15. 6. Uso terapéutico
• Adenocarcinoma de tubo digestivo
• Cáncer de mama
• Cáncer de ovario
• Cáncer de cuello uterino
• Cáncer de vejiga urinario
• Cáncer de piel (cabeza y cuello)
• Queratosis actínicas
• Enfermedad de Bowen
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16. 6.1 Combinaciones terapéuticas
 5-FU + leucovorina/ácido fonílico: estabiliza complejo 5-FU—TS
 Aporta folinatos reducidos.
 Aumenta la eficacia al aumentar citotoxicidad 5-FU.
 Puede aumentar efectos adversos  reducción de dosis.
 Contraindicado en casos de mielosupresión severa o lesiones del tracto
gastrointestinal graves.
16

17. 17
7)
(levoleucovorina)

18. 6.1 Combinaciones terapéuticas
 5-FU + brivudina o sorivudina:
 La brivudina/sorivudina inhibe la DPD (dihidropiridina deshidrogenasa:
implicada en el metabolismo del 5-FU).
 Aumenta concentración plasmática del 5-FU  Aumenta toxicidad
 Riesgo de muerte  evitar esta combinación.
BRIVUDINA
18

20. 7.1 Capecitabina
 Usos: Cáncer de mama, colon y gástrico.
Pacientes que no responden a paclitaxel
o antraciclinas. Vía i.v. u oral.
 Mecanismo de acción: Profármaco del
5-FU. Bioactivación en tres pasos.
 Contraindicaciones: ancianos,
insuficiencia renal.
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21. 7.1 Capecitabina
(a) Hidrólisis por
carboxilesterasa hepática
(b) Desaminación por
citidina desaminasa
(c) Liberación específica
por timidnina fosforilasa
Bioactivación
21
7)

22. 7.1 Capecitabina
Síntesis
22
8)

23. 7.2 Doxifluridina
 Usos: en monoterapia o en combinación para
el cáncer de mama, colorrectal, gástrico, de
pulmón no microcítico y carcinoma de ovarios.
 Mecanismo de acción: Profármaco que se
activa por la acción de la timidina fosforilasa.
23
9)

24. 7.2 Doxifluridina
 Contraindicaciones: en casos de
hipersensibilidad a doxifluridina o 5-
fluorouracilo
 Precaución en casos de: varicela,
infecciones, afecciones neurológicas
como convulsiones, leucopenia o
trombocitopenia, con agentes alquilantes
y radioterapia previa habrá que ajustar
posología.
 En IR: evitar tratamiento o ajustar dosis.
24

25. 7.3 Tegafur
Usos: Cáncer colorrectal, carcinoma gástrico,
de pulmón, y de piel en cabeza y cuello.
Mecanismo de acción: profármaco del 5-FU,
bioactivación hepática por CYP2A6.
Contraindicaciones: hipersensibilidad,
embarazo y lactancia, disfunción hepática
severa, déficit de CYP2A6.
25
10)

26. 7.3 Tegafur
Bioactivación
26

27. Síntesis
27
11)
7.3 Tegafur

28. 7.4 UFT
 Usos: cáncer de mama, gastrointestinal,
páncreas e hígado. Vía oral, o en bolus i.v.
 Mecanismo de acción: el tegafur se
transforma en 5-FU y el uracilo inhibe
competitivamente a DPD  eleva las
concentraciones del fármaco en célula.
 Contraindicaciones: embarazo, IH,deficiencia
CYP2A6 y deficiencia del DPD.
uracilo tegafur
Proporción 4 :1
28

29. 7.5 Eniluracilo
 Usos: tratamiento de cáncer colorrectal o de
mama.
 Mecanismo de acción: inhibidor enzimático de
la DPD.
 Contraindicaciones: pacientes con deficiencia
endógena de DPD. Vigilar dosis para evitar
toxicidad y permitir que niveles de DPD se
regeneren. Tratamiento concomitante con
otras fluoropiridinas.
29

30. 7.5 Eniluracilo
Síntesis
30
12)

31. 7.6 Flucitosina
 Usos: sintetizado como antitumoral, sólo ha demostrado
efectos antifúngicos en infecciones sistémicas por
Candida spp. y Cryptococcus neoformans. Vía oral.
 Mecanismo de acción: Interfiere con la síntesis de ADN
fúngico tras desaminación in vivo. Pasa a monofosfato de
ácido 5-fluorodesoxiuridílico, que inhibe TS de forma no
competitiva.
 Contraindicaciones: hipersensibilización a la flucitosina.
31

32. 7.6 Flucitosina
Síntesis
32
Δ

33. 7.7 Floxuridina
 Usos: Profármaco del 5-FU usado en cáncer
gastrointestinal, metastásico en riñón o hígado.
Vía parenteral.
 Mecanismo de acción: inhibe TS (inhiben
metilación del ácido timidílico desoxiuracilo).
 Contraindicaciones: desnutrición, depresión de
médula ósea, infecciones sistémicas.
33
13)

34. 8. Esquema general
34
14)

35. 35
 C. Avendaño - Introducción a la química farmacéutica, 2ª ed.
(McGraw-Hill, 2001).
 C. Avendaño, J. C. Menéndez - Medicinal chemistry of anticancer
drugs (Elsevier, 2008).
 Q. Ashton Acton - Issues in Cancer Drugs and Therapies, pág. 453
(ScholarlyEditions, 2013).
 C.J. van Boxtel, B. Santoso - Drug Benefits and Risks: International
Textbook of Clinical Pharmacology, 2ª ed. (IOS Press, 2008).
 C. Webster - Clinical Pharmacology (Teton NewMedia, 2001).
 A. Delgado. Introducción a la Química Terapéutica (2ª ed.).
 A. Abad Esteve. Lo que hay que saber sobre el cáncer de colon y recto.
 http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/f035.htm
9. Referencias bibliográficas

36. 10. Créditos imágenes
36
 1) Wikipedia: Timidilato Sintasa.
 2) y 7) Spectrum Pharmaceuticals. Fusilev: Mechanism of action (2014).
 3) V. González Núñez (USAL). Biosíntesis de nucleótidos pirimidínicos (2010).
 4) R. H. Hesse et al. Convenient synthesis of 5-fluorouracil. J. Org. Chem., 1972, 37 (2), pp 329–330
 5) e-compounds: 5-FU Key Synthesis.
 6) M. Malet-Martino. Clinical Studies of 3 Oral Prodrugs of FU (Capecitabine, UFT, S-1): A Review
(2002).
 8) S. Cabrera, A. Díez-Torrubia. Profármacos: Pasado, presente y futuro
 9) J. B. Rodríguez et al. Procedimiento para la preparación de capecitabina e intermediarios utilizables
en dicho procedimiento (2009).
 10) Micromedex Solutions - Drug details.
 11) Clinical cancer research.
 12) Steffen 962: Synthesis of Tegafur, Wikimedia Commons. (2010)
 13) Chem24h: Floxuridine Drug Synthesis
 14) Nature reviews: 5-Fluorouracil: mechanisms of action and clinical strategies.