Para estudiantes de medicina, Universidad CES

1. Mecanismos de acción de los
citostáticos en oncología
Lo básico

2. Temario
• Sitio de acción de los citostáticos
• Fase-especificidad (del ciclo celular) de los
citostáticos
• Ejemplos de mecanismos de acción de
citostáticos
– Alquilantes
– Antimetabolitos
– Antibióticos

3. Qué es la quimioterapia?
Drogas /
Medicamentos
Contra el cáncer
Oral
Venosa
Subcutánea, etc

4. En qué se diferencia la
quimioterapia de otras formas de
tratamiento que que los médicos
prescriben?
Drogas contra el
cáncer
Busca matar
células
tumorales
Citotoxicidad
También matan
células
normales
Toxicidad
Efectos secundarios
Altas dosis para
obtener efecto
Margen estrecho

5. Proteinas
DNA
RNA
Síntesis de Purinas Síntesis de Pirimidinas
Ribonucleótidos
Desoxiribonucleótidos
MicrotúbulosEnzimas

6. Proteinas
DNA
RNA
Síntesis de Purinas Síntesis de Pirimidinas
Ribonucleótidos
Desoxiribonucleótidos
MicrotúbulosEnzimas
Pentostatina
Mercaptopurina
Tioguanina
Metotrexate

7. Proteinas
DNA
RNA
Síntesis de Purinas Síntesis de Pirimidinas
Ribonucleótidos
MicrotúbulosEnzimas
Pentostatina
Mercaptopurina
Tioguanina
Metotrexate
PALA
Desoxiribonucleótidos

8. Desoxiribonucleótidos
Proteinas
DNA
RNA
Síntesis de Purinas Síntesis de Pirimidinas
Ribonucleótidos
MicrotúbulosEnzimas
Pentostatina
Mercaptopurina
Tioguanina
Metotrexate
PALA
Hidroxiúrea

9. Desoxiribonucleótidos
Proteinas
DNA
RNA
Síntesis de Purinas Síntesis de Pirimidinas
Ribonucleótidos
MicrotúbulosEnzimas
Pentostatina
Mercaptopurina
Tioguanina
Metotrexate
PALA
Hidroxiúrea
Metotrexate
Fluoruracilo
Citarabina
Fludarabina
Clorodesoxiadenosina
Gemcitabina

10. Proteinas
DNA
RNA
Síntesis de Purinas Síntesis de Pirimidinas
Ribonucleótidos
Desoxiribonucleótidos
MicrotúbulosEnzimas
Pentostatina
Mercaptopurina
Tioguanina
Metotrexate
PALA
Hidroxiúrea
Metotrexate
Fluoruracilo
Citarabina
Fludarabina
Clorodesoxiadenosina
Gemcitabina
Ciclofosfamida
Mitomicina
Cisplatino
Procarbazina
Dacarbazina
Bleomicina
Etopósido
Dactinomicina
Doxorubicina

11. Proteinas
DNA
RNA
Síntesis de Purinas Síntesis de Pirimidinas
Ribonucleótidos
Desoxiribonucleótidos
MicrotúbulosEnzimas
Pentostatina
Mercaptopurina
Tioguanina
Metotrexate
PALA
Hidroxiúrea
Metotrexate
Fluoruracilo
Citarabina
Fludarabina
Clorodesoxiadenosina
Gemcitabina
Ciclofosfamida
Mitomicina
Cisplatino
Procarbazina
Dacarbazina
Bleomicina
Etopósido
Dactinomicina
Doxorubicina
Asparaginasa

12. Proteinas
DNA
RNA
Síntesis de Purinas Síntesis de Pirimidinas
Ribonucleótidos
Desoxiribonucleótidos
MicrotúbulosEnzimas
Pentostatina
Mercaptopurina
Tioguanina
Metotrexate
PALA
Hidroxiúrea
Metotrexate
Fluoruracilo
Citarabina
Fludarabina
Clorodesoxiadenosina
Gemcitabina
Ciclofosfamida
Mitomicina
Cisplatino
Procarbazina
Dacarbazina
Bleomicina
Etopósido
Dactinomicina
Doxorubicina
Asparaginasa
Paclitaxel
Vincristina

13. Proteinas
DNA
RNA
Síntesis de Purinas Síntesis de Pirimidinas
Ribonucleótidos
Desoxiribonucleótidos
MicrotúbulosEnzimas
Pentostatina
Mercaptopurina
Tioguanina
Metotrexate
PALA
Hidroxiúrea
Metotrexate
Fluoruracilo
Citarabina
Fludarabina
Clorodesoxiadenosina
Gemcitabina
Ciclofosfamida
Mitomicina
Cisplatino
Procarbazina
Dacarbazina
Bleomicina
Etopósido
Dactinomicina
Doxorubicina
Asparaginasa
Paclitaxel
Vincristina
Anticuerpos monoclonales
Inhibición de proteasomas
TKIs

14. Sites of Antineoplastic Action
PALA = N-phosphonoacetyl-L-aspartate; TMP = thymidine monophosphate.

15. S Fase Específicos
Citarabina
Hidroxiúrea
Mercaptopurina
Metotrexate
S
Síntesis de DNA
G2
Intervalo Premitótico
M
Mitosis
G0
Fase de Reposo
M Fase Específicos
Vincristina
Paclitaxel
G1
No Fase Específicos
Ciclofosfamida
Doxorubicina
Bleomicina
Etopósido
Cisplatino
Dacarbazina
Procarbazina

16. Agentes alquilantes

17. Agentes alquilantes
La clase más numerosa de antineoplásicos
Propidades generales/mecanismo:
• Son moléculas electrofílicas que producen modificaciones
covalentes en moléculas nucleofílicas en las células
– Al aducto más importante es el DNA (N7 y O6 de la
Guanina) para sus propiedades anticáncer
N
NNH
N
O
NH2
6
7
R+

18. Agentes alquilantes
Tipos generales de medicamentos alquilantes:
• Monofuncionales
– Causan daño en una cadena del DNA
• Bifuncionales
– Inhiben la replicación y la transcripción de DNA al
crear uniones intercatenarias
Subtipos:
• Mostazas nitrogenadas
• Nitrosoureas
• Derivados del platino

19. H3C N
CH2 CH2 Cl
CH2 CH2 Cl
δ + δ -
H3C N
CH2
CH2
+
CH2 CH2 Cl
+ Cl-

20. N
N
N
N
O
NH2
H3C N
CH2
CH2
+
CH2 CH2 Cl
H3C N
CH2 CH2 Cl
CH2 CH2
+
N
N
N
N
O
NH2

21. N
CH2-CH2-Cl
CH2-CH2-Cl
R
Mostazas nitrogenadas
Mecloretamina
Clorambucilo
CH3- (CH2)3
HOOC
R
PN
O
OH
Cyclophosphamide
CH2-CH2-Cl
PO
N
N
H
CH2
-CH2
-ClO
Ifosphamide

22. Bioactivation of Cyclophosphamide
O
P
N
N
O
Cl
Cl
H
CH CH CH2
O
OH P
NH2
N
O
Cl
Cl
O
P
N
N
O
Cl
Cl
HOH
O
P
NH2
N
O
Cl
Cl
H
O
H
B: Acrolein
Phosphoramide mustard
Cyclophosphamide
Cytochrome P450

23. Nitrosoureas
-CH2CH2Cl -CH2CH2Cl
-CH2CH2Cl
R R'
O
N
N R
R'
N O
Carmustina y Lomustina

24. Mecanismo de activación: Nitrosoureas
Cl CH2
+ N2
OH
_
R N C O
H2O
Carbamoilación
de grupos amino
de proteínas
Alquilación de DNA
Cl
N N
H
R
O
N
O
Cl
N
N
OH
Isocianato
Ion Carbonium

25. Otros alquilantes
• Estreptozotocina, una nitrosourea
• Procarbazina
• Dacarbazina (DTIC)
• Temozolamida

26. Platinos en el DNA
El platino es reactivo y
se une al DNA
interfiriendo con su
función.

27. Pt ClH3
N
NH3
Cl
Pt OH2H3N
NH3
Cl
N
N NH
N
O
NH2
Sugar
+ 7
Pt
H3N
NH3
Cl
N
N NH
N
O
NH2
Sugar
+
Pt
H3
N
NH3
N
N NH
N
O
NH2
Sugar
H2
O
N
N
NHN
O
NH2
Sugar
Mecanismos de alquilación: Cisplatino
H2O
H2O
Pt
H3N
NH3
N
N NH
N
O
NH2
Sugar
N
N
NHN
O
NH2
Sugar
DNA Adduct
DNA Crosslink

28. Compuestos de Platino
ClO
O
O
O
Pt
Cl
Cisplatino
Carboplatino
Oxaliplatino
Pt ClH3
N
NH3
Cl

29. Antimetabolitos

30. Metabolitos y sus antimetabolitos
Propiedades generales / mecanismo:
• Los antimetabolitos se parecen a metabolitos celulares y actúan
interfiriendo con la síntesis de DNA o de sus precursores
• Son ejemplos clásicos de agentes ciclo-específicos
– La mayoría de ellas son prodrugas que se activan al incorporarse en las vías biosintéticas
normales
• Toxicidades
– Las toxicidades son sólo parcialmente selectivas para las células
tumorales
– Tóxico para todas las células de rápida división
– Las células de la médula ósea y del epitelio intestinal son
especialmente susceptibles
• Clases:
– Antifolatos
– Análogos de nucleósidos

31. Antimetabolitos
Análogos ácido fólico Análogos de purinas Análogos de las pirimidinas
Metotrexate Mercaptopurina Fluorouracilo
Trimetrexate
Pemetrexed
Tioguanina
Fludarabina
Cladribina
Cytarabina
Gemcitabina
Capecitabina

32. Antimetabolits: sites of drug action

33. Metotrexate
N
N
N
N
NH2
NH2
N
CH3
CN
H
O
CHOOC
H
COOH
Methotrexate
Dihydrofolate
N
N
N
H
N
OH
NH2
N
H
CN
H
O
CHOOC
H
COOH
1
4
Mecanismo de los antifolatos
El metotrexate, y otros
anti-folatos tumorales
(como el pemetrexed) se
parecen al ácido fólico,
interfiriendo con el
transporte de unidades
de un carbono que son
esenciales para el
metabolismo
biosintético de los
nucleótidos (ie, timidina)

34. Dihydrofolic Acid
Tetrahydrofolic Acid
N
N
N
H
N
OH
NH2
N
H
CN
H
O
CHOOC
H
COOH H
H
N
N
N
H
N
H
OH
NH2
N
H
CN
H
O
CHOOC
H
COOH H
H
H
2'-Deoxyuridine-MP Thymidylate DNA
Dihydrofolate
Reductase
Methotrexate
Inhibits DHFR
and production of
Tetrahydrofolate
Thymidylate
Synthase
Methyl needed here for
transfer to dUMP????
dUMP dTMP
Methotrexate mechanism of action

35. Síntesis de Timidilato
FH4Glun
N5-10 metilene
FH4Glun
+
dUMP
FH2Glun
+
dTMPTS
DHFR
Mecanismo de acción del Metotrexate 1/2
TS: Timidilato Sintasa
DHFR: Dihidrofolatoreductasa

36. AICAR
Transformilasa
GAR
Transformilasa
Síntesis de Purina de novo
PRPP
+
Aspartato
GAR
+
N-10 formil
FH4Glun
AICAR
+
FH4Glun
Mecanismo de acción del Metotrexate 2/2
AICAR
+
N-10 formil
FH4Glun
IMP
+
FH4Glun
PRPP: 5 Fosforibosil 1 pirofosfato
GAR: Glicinamida ribonucleótido
AICAR: Aminoimidazol carboxamida
IMP: Inosina monofosfato

37. N
N
N
N
OH
NH2
N
H
CN
H
O
CHOOC
H
COOH
N
N
N
H
N
OH
NH2
N
H
CN
H
O
CHOOC
H
COOH H
H
N
N
N
N
NH2
NH2
N
H
CN
H
O
CHOOC
H
COOH
N
N
N
N
NH2
NH2
N
CH3
CN
H
O
CHOOC
H
COOH
Folic Acid
Methotrexate
Aminopterin
Dihydrofolic Acid
Km
1.1 x 10-7
1.0 x 10-5
6 x 10-10
6 x 10-10
Dihydrofolate Reductase Binding
Afinidad de unión a la Dihidrofólico
Reductasa

38. 5-FU
Methyl-DHF
Active-Site
Cysteine
Thymidylate Synthase

39. TMP
Mechanism of 5-fluorouracil (5-FU)
deoxyUMP
Thymidylate
synthase
TTP
5-FU
Carac, Efudex
DNA
synthesis
5-Fluorouridine 5-FUMP 5-FdUMP
Uridine
phosphorylase
Uridine
kinase
5-Fdeoxyuridine
Thymidine
phosphorylase
Orotate
phosphoribosyl
transferase
Thymidine
kinase

40. Normal thymidine synthesis:
O
OH H
N
NH
O
O
CH3
OP
O
-O
O
O
OH H
N
NH
O
O
H
OP
O
-O
O
THF
SH
Thymidylate
Synthase
O
OH H
N
NH
O
O
CH3
OP
O
-O
O
H :B
S
Thymidylate
Synthase
dUMP dTMP
O
OH H
N
N
O
OH
F
OP
O
-O
O
THF
SH
Thymidylate
Synthase
O
OH H
N
N
O
OH
F
OP
O
-O
O
CH3
:B
S
Thymidylate
Synthase
Inhibition of TS by 5-FU:
5-FU
Irreversible inhibition of TS
Mecanismo de acción del 5-FU

41. Intestine
Liver
Capecitabine
5'-DFCR
5'-DFUR
CyD
5'-DFCR
5'-DFUR
5-FU
Tumour >> healthy tissueCapecitabine
CyD
CE
CE = carboxylesterase; 5'-DFCR = 5'-deoxy-5-fluorocytidine
CyD = cytidine deaminase; 5'-DFUR = 5'-deoxy-5-fluorouridine
Tumour/TP-activated oral Capecitabine
TPTP

42. More 5-FU in the tumour than healthy tissue with
TP-activated Capecitabine
Schüller J, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:291–7
x3.2*
Tumour tissue
*Ratio of median values
Normal tissue Plasma
5-FU
x21.4*
5-FU
5-FU
5-FU
5-FU
5-FU
5-FU
5-FU
5-FU
5-FU
5-FU5-FU
5-FU 5-FU
5-FU

43. TMP
Mechanism of 5-fluorouracil (5-FU)
deoxyUMP
Thymidylate
synthase
TTP
5-FU
Carac, Efudex
DNA
synthesis
5-Fluorouridine 5-FUMP 5-FdUMP
Uridine
phosphorylase
Uridine
kinase
5-Fdeoxyuridine
Thymidine
phosphorylase
Orotate
phosphoribosyl
transferase
Thymidine
kinase
Capecitabine
Xeloda
(prodrug)

44. Rescate con leucovorina
(ácido folínico)
Mechanism of action of
methotrexate and the effect of
administration of leucovorin.
• FH2 = dihydrofolate
• FH4 = tetrahydrofolate
• dTMP = deoxythymidine
monophosphate
• dUMP = deoxyuridine mono
phosphate.

45. NH
N
OH
O
H
F
5-Fluorouracil
NH
N
OH
O
H
Uracil
Análogos de nucleótidos
O
OH
OH
N
OH
N
O
NH2
Cytosine arabinosideCytidine
O
OH OH
N
OH
N
O
NH2
N
NN
N
SH
H
6-Mercaptopurine
N
NN
N
NH2
H
Adenine
N
N
N
N
H
O
H
Inosine
6-Thioguanine
N
NN
N
SH
H
NH2
N
NNH
N
O
H
NH2
Guanine

46. Antibióticos antitumorales

47. Antibióticos
Clases generales de antibióticos antitumorales:
• Pentapéptidos cíclicos
• Antraciclinas
• Glicopéptidos complejos
Propiedades generales / mecanismos:
• Se unen al DNA o a las proteínas asociadas al DNA
• Todos inhiben la síntesis de RNA (transcripción)
• La mayoría se originan en Streptomyces spp.
• Algunos inducen rupturas de cadenas de DNA por producción
de radicales libres y/o inhibición de topoisomerasa II
Inhibidores puros de las topoisomerasas:
• Dos clases: Topo I y Topo II
• Causan rupturas en el DNA por inhibición de las
topoisomerasas

48. Antraciclinas (ie, doxorubicin)
 Daños al DNA
 Se intercalan en los pares de
bases de los surcos menores
del DNA
 Inhiben la topoisomerasa II
(evitan la relajación de los
DNA super-enrollado –
interfiriendo con la
transcripción y replicación)
 Causan daño a la Ribosa del
DNA por radicales libres

49. Anthracyclines: Intercalating Mechanism
 The planar aromatic
chromophore portion of the
molecule intercalates between
two base pairs of the DNA, while
the six-membered daunosamine
sugar sits in the minor groove
and interacts with flanking base
pairs immediately adjacent to the
intercalation site
 Prevents Topoisomerase II and
stabilizes the complex,
preventing the DNA helix from
resealing

50. O
CH3
NHO
R R
O
O
OH
OHO
O
H
CH3
R
O
OH
1
32
Antraciclinas
R1=R2=R3=H:
Daunarubicin (Cerubidine)
R1=OH, R2=R3=H:
Doxorubicin (Adriamycin, ADM)
Doxorrubicina y
Daunorrubicina

51. O O
NH
CH
D-Val
L-Pro
N-CH3
CH2
C=O
N-CH3
CH
CH31
CH3
O
C
40
O
CH-CH3
O
CH3
NH
CH
D-Val
L-Pro
N-CH3
CH2
C=O
N-CH3
CH
CH60
CH3
O
C
64
O
O
CH3
CHCH3
O
N NH2
O
CH3CH3
Actinomycin D (Cosmogen)
•La RNA polimerasa es más sensible
a su acción
•Causa rupturas de cadena única del
DNA.
–Formación de radicales libres
–Inhibe topo II
Uno de los medicamentos anti-cancer más potentes, por Mol

52. Daunosamine
Tetracycline ring

53. Phenoxazone ring
Pentapeptide
GC
CG
CC
GG
Sequence
specificity:
NOT

54. O
O
N
H
N
S
N
SN
R
O
N N
CH3
NH2
N
H
NH2
NH2
NH2
O
O
O
N
H
N
H
N
H
O CH3
OH
CH3
O
NH
O
OH CH3O
OH
OH
O
OH
OHO
OH
NH2
O
NH S
CH3
CH3
_
N
H
NH
NH
NH_
Bleomicina A2 and B2
R=
R=
Bleomycin A2
Bleomycin B2
•Daño al DNA por liberación de radicales
libres (mata en la fase G2)
Glicopéptidos
complejos

55. Metal chelating
region
DNA binding
region

56. O
O
O
O
O
R
OMe
OMe
MeO
O
O
O
H
CH3
OH
OH
R=H Podophyllotoxin
Etoposide
R=
Etoposide
Inhibidor puro de Topo II

57. Etoposide
Etoposide mechanism
Results in Topo II
covalently modified to
DNA and double strand
DNA breaks
Topo II model/mechanism

58. Inhibidor puro de Topo I
• Irinotecán

59. Mecanismo de acción de
inhibidores de Topoisomerasa I
• La Topoisomerasa I libera la
energía torsional en la hélice
de DNA durante la replicación
y transcripción induciendo
rupturas de cadena única
• El irinotecán interfiere con la
actividad Topoisomerasa I
• Se produce daño irreversible
del DNA cuando la maquinaria
replicativa se encuentra con
Topoisomerasa I ligada a
Irinotecán o SN-38
Topo I
Inhibited Topo I
DNA strand break

60. Agentes antimitóticos
Propiedades generales / mecanismos:
 Daño en la dinámica cromosomal.
 Daño en la maquinaria de replicación y mitosis
Tipos generales de antimitóticos:
 Inhibidores de microtúbulos
• Estabilizadores
 Taxanos
• Desestabilizadores
 Alcaloides de la vinca

61. O
R
CH3
O
Ac
O
CH3 OH
HH
O
O
CH3
CH3
O
Ac
OH
Paclitaxel (Taxol)
N
H
O
O
OH
O
O
CH3
CH3
CH3 __
Paclitaxel
(Taxol)
Docetaxel
(Taxotere)R=
N
H
O
O
OH
O
__
R=
Taxanos

62. DNA replicado
Mecanismos de los taxanos
Taxanes
Impide el desensamblaje de los
microtúbulos: la célula se llena de
microtúbulos y otros elementos
que impiden la mitosis. Se
desencadena apoptosis.

63. Vincristine (Oncovin)
Hodgkin’s disease, childhood
leukemia
•Mechanism: Destabilizes microtubule
assembly “mitotic spindle poison”
G2/M arrest.
•Toxicity: DLT - peripheral neuropathy
•Resistance: Altered tubulin, P-
glycoprotein activity (decreased
accumulation)
Vinblastin (Velban)
Testicular (cisplatin, bleomycin)
•Mechanism: Destabilizes
microtubule assembly “mitotic spindle
poison” G2/M arrest.
•Toxicity: DLT – bone marrow
suppression
•Resistance: Altered tubulin, P-
glycoprotein activity (decreased
accumulation)
Source: periwinkle plant
(Vinca rosea)
Despite similar structures,
incomplete cross-resistance
Administered i.v., susceptible to
MDR, cleared largely by the liver
Vinca alkaloids

64. DNA Replicated
Vinca alkaloid Mechanism
Vinca
Alkaloids
Don’t allow assembly of
microtubules: cannot
separarate sister chromatids.
Cell senses too much DNA and
enters death pathway(s).

65. Resumen de productons naturales
• Clases: existen varios tipos que se originan en plantas
y bacterias
– Antibióticos
• Atacan el DNA
– Inhibidores de Topoisomerasa
• Resultan en rupturas de cadena de DNA por inhibición de Topo
– Antimitóticos
• Atacan los microtúbulos
• La toxicidad no es uniforme, aún en los subgrupos

66. Toxicidades de
la quimioterapia

67. Cuáles son las toxicidades de la
quimioterapia?
Varía
Náuseas Vómito
Diarrea Mucositis
Fatiga Debilidad
Caída del cabello
Anemia
Leucopenia
Plaquetas
Neuropatía periférica
N. febril
Infección
Corazón
Menopausia Infertilidad Pulmón
Cánceres
2rios

68. Cuáles son las toxicidades más
comunes de la quimioterapia?
Varía
Náuseas Vómito
Diarrea Constip.
Fatiga Debilidad
Caída del cabello
Anemia
Leucopenia
Plaquetas
Neuropatía periférica
N. febril
Infección
Menopausia Infertilidad

69. Cuáles son las toxicidades más
graves de la quimioterapia?
Náuseas Vómito
Diarrea Constip.
Fatiga Debilidad
Caída del cabello
Anemia
Leucopenia
Plaquetas
Neuropatía periféricac
N. febril
Riñón
Corazón
Menopausia Infertilidad Pulmón
Cánceres
2rios
Varía

70. Algunos ejemplos de las toxicidades
con diferentes agentes…

71. Cuáles son las toxicidades de la
quimioterapia?
Varía
Náuseas Vómito
Diarrea Mucositis
Fatiga Debilidad
Caída del cabello
Anemia
Leucopenia
Plaquetas
Neuropatía periférica
N. febril
Infección
Corazón
Menopausia Infertilidad Pulmón
Cánceres
2rios

72. Cuáles son las toxicidades de la
quimioterapia?
Antraciclinas
Náuseas Vómito
Diarrea Mucositis
Fatiga Debilidad
Caída del cabello
Anemia
Leucopenia
Plaquetas
N. febril
Infección
Corazón
Menopausia Infertilidad
Cánceres
2rios

73. Cuáles son las toxicidades de la
quimioterapia?
Fatiga Debilidad
Caída del cabello
Leucopenia
Neuropatía periférica
N. febril
Infección
Paclitaxel
Acumulativa…

74. Cuáles son las toxicidades de la
quimioterapia?
Náuseas Vómito
Diarrea Mucositis
Fatiga Debilidad
Neuropatía periférica
Riñón
Menopausia Infertilidad
Cisplatino
Ótica H&E

75. Cuáles son las toxicidades de la
quimioterapia?
Diarrea Mucositis Leucopenia
N. febril
Infección
FU/Irinotecán

76. Toxicidades por antineoplásicos
No
Toxicidades agudas
Náuseas / Vómito
Diarrea / Estreñimiento
Fatiga / Debilidad
Toxicidades Retardadas
Úlceras o llagas
Disminución de las defensas
Neutropenia febril
Daño al riñón
Toxicidades acumulativas
Neuropatía periférica
Daño al corazón
Daño al riñón
Daño al pulmón
Daño al ovario / testículo
Primeros 4-5 días
Días 7-15 del ciclo
Con varios ciclos…

77. Quimioterapia y caída de cabello
• Caída de cabello
– Antraciclinas (roja)
• Doxorrubicina
• Epirrubicina, etc
– Taxanos
• Paclitaxel
• Docetaxel, etc
– Etopósido
– Irinotecán
– Ixabepilona
– Ciclofosfamida (altas dosis)
• No caída de cabello*
– Fluoruracilo
– Platinos
• Cisplatino
• Oxaliplatino
• Carboplatino
– Capecitabina
– Gemcitabina
– Vincas
• Vincristina
• Vinblastina
• Vinorelbina
– Metotrexate
– Doxorrubicina liposomal
* Hay caída significativa del cabello en menos del 5% de los pacientes

78. Cada cuánto se administra la
quimioterapia?
Varía
Depende de lo
que necesita el
paciente
Común: Ciclos
de 3 o 4
semanas

79. Cada cuánto se administra la
quimioterapia
• Mucha variación
• Varias veces al día (ie, Capecitabina)
• Diario x5 días, cada 4 semanas (ie, Mayo)
• Cada semana x2-3 cada 3-4 semanas
– Gemcitabina
– Paclitaxel
• Cada 2 semanas (ie, FOLFOX, FOLFIRI)
• Cada 3 semanas (ie, CHOP, FAC, AC, CMF)
• Cada 4 semanas (Cisplatino + RT, Docetaxel)

80. Qué es un ciclo de
quimioterapia?
El intervalo de tiempo que hay entre la
repetición de la secuencia de
tratamiento. Tipicamente cada 3 o 4
semanas.

81. Día 1 8 15 *
1 8 15…
Quimioterapia
Tiempo
Ciclo 1
Ciclo 2
Examen de sangre
Cada 3 semanas: 1 infusión por ciclo

82. Día 1 8 15 *
1 8 15…
Quimioterapia
Tiempo
Ciclo 1
Ciclo 2
Examen de sangre
Cada 3 semanas: 3 infusiones por ciclo

83. Día 1 8 15 *
1 8 15…
Quimioterapia
Tiempo
Ciclo 1
Ciclo 2
Examen de sangre
Cada 3 semanas: 2 infusiones por ciclo

84. Día 1 8 *
1 8 15…
Quimioterapia
Tiempo
Ciclo 1
Ciclo 2
Cada 2 semanas

85. Cuál es la fase del tratamiento en la
que estoy más vulnerable a los
efectos graves de la quimioterapia?

86. Los granulocitos (defensas) varían
durante el ciclo de quimioterapia
Tiempo
Niveles seguros
RecuentoabsolutodeNeutrófilos
Nuevo ciclo
Ciclo (día 1)
Día 7 Día 15

87. Qué toxicidades a largo plazo
tiene la quimioterapia?
Varía
Antraciclinas
Paclitaxel / Oxaliplatino /
Vincristina / Cisplatino
Cisplatino
Bleomicina / Gemcitabina
Etopósido
Corazón
Cánceres
secundarios
Neuropatía periférica
Riñón Oído
Pulmón
Cánceres
secundarios
Varios: menopausia, infertilidad, cambios cognitivos

88. Las toxicidades GRAVES de la
quimioterapia ocurren en menos del
1% (a menudo menos de 1/1000
pacientes)

89. Puedo FALLECER por la
quimioterapia?
Todo medicamento o procedimiento médico
puede causar la muerte. Sin embargo, el riesgo
de muerte por quimioterapia es muy BAJO
(mucho menor que el de una cirugía mayor)

90. Cambia la quimioterapia mi
menstruación?
Es posible… En general, menores de 40
años es REVERSIBLE, mayores de 40
años puede ser IRREVERSIBLE
(Menopausia)

91. Me volveré infértil con la
quimioterapia?
Es posible con algunos agentes,
especialmente cuando las dosis son
altas (Ciclofosfamida, Antraciclinas,
Platinos, Etopósido…)

92. Soy INFÉRTIL durante la
quimioterapia?
Es posible, pero NO cuente con ello.
Use métodos EFICACES de
anticoncepción durante la
quimioterapia

93. Por:
Mauricio Lema Medina
Creado para mis pacientes, así como los
pacientes de la Clínica SOMA y de la
Clínica de Oncología Astorga, Medellín
24.12.2013
http://doctorlema.zohosit

94. Recomendaciones específicas
durante la quimioterapia

95. Qué ajustes a mi estilo de vida debo
realizar para recibir quimioterapia?

96. Qué dieta debo consumir durante el
tratamiento con quimioterapia?

97. Por qué tengo que hacerme
exámenes antes de cada ciclo de
quimioterapia?

98. Alguna droga me puede ayudar a
evitar los efectos de la
quimioterapia?

99. Puedo tomar mis medicamentos
usuales durante la quimioterapia?

100. Si en una crisis, en urgencias me
prescriben medicamentos, debo
tomarlos?

101. Qué es neutropenia febril, cómo
la sospecho y qué debo hacer?

102. Cuándo debo contactar al
médico?

103. Por:
Mauricio Lema Medina
Creado para mis pacientes, así como los
pacientes de la Clínica SOMA y de la
Clínica de Oncología Astorga, Medellín
24.12.2013
http://doctorlema.zoho

104. 1
102
104
106
108
1010
1012
10 765432
Months
“Normal” Dose Intensity & Dose Escalation

105. 1
102
104
106
108
1010
1012
10 765432
Months
“Normal” Dose Intensity & Dose Escalation

106. “Normal” Dose Intensity & Increased Dose Density
1
102
104
106
108
1010
1012
10 765432
Months

107. 1
102
104
106
108
1010
1012
10 765432
Months
“Normal” Dose Intensity & Increased Dose Density

108. Months
1
102
104
106
108
1010
1012
10 765432
Alternating Therapy is Not Dose Dense

109. Months
1
102
104
106
108
1010
1012
10 765432
Sequential Therapy is Dose Dense

110. Stage II Breast Cancer with
4 Involved Axillary Lymph Nodes
Bonadonna et al., JAMA, 1995
Doxorubici
n
CM
F

111. Stage II Breast Cancer with
>4 Involved Axillary Lymph Nodes
0
10
20
30
40
50
60
A-CMF CMF/A
Relapse-Free
Survival
Overall Survival
Bonadonna et al., JAMA,
1995
p = .002
%at10Years

112. CALGB 9141 (Pilot)
Node-Positive Stage II-IIIA (N=172)
Cyclophospha
mide2000
mg/m2
Paclitaxel 175
mg/m2
130/145 (89.7%)of Patients Starting Paclitaxel
Completed Rx.
On Paclitaxel:
Demetri et al., ASCO-1997
75
mg/m2
25% Grade IV Leukopenia
4% Grade IV
Thrombocytopenia
+ G-CSF

113. Medicamentos antiangiogénicos en
cáncer
Lo básico

114. Temario
• Vía del VEGF/VEGFR
• Medicamentos antiangiogénicos
– Anticuerpos monoclonales
– Inhibidores de tirosina kinasa
– Otros
• Indicaciones de terapia antiangiogénica en
oncología (2014)
• Efectos secundarios de los medicamentos
antiangiogénicos

115. Angiogénesis
Para el crecimiento tumoral se requiere la formación de nuevos
vasos sanguíneos, proceso conocido como angiogénesis

117. The VEGF family of isotypes and receptors
Angiogenesis Lymphangiogenesis
VEGF-A, -B, PlGF
VEGFR-1 VEGFR-2
VEGF-A, -C, -D
VEGFR-3
VEGF-C, D
Disulfide bonds
Adapted from Hicklin, Ellis. JCO 2005

118. P
P
P
P
ANGIOGENESIS
Survival Proliferation Migratio
n
PLC FAKPI3-K Ras
IP3PKC AKT Paxillin MAPK
ANGIOGENESIS
Survival Proliferation Migratio
n
PLC FAKPI3-K Ras
IP3PKC AKT Paxillin MAPK
VEGF
Unión y activación
del VEGFR
Activación de la
célula
endotelial
VEGF: Un Mediador Clave de
Angiogenesis

119. Functions of the VEGF family of receptors
VEGFR-11,2 Crucial to embryonic angiogenesis
Does not appear to be critical in pathogenic
angiogenesis. Present on activated vascular endothelial
cells, dendritic cells, HSCs, leukemic tumor cells
VEGFR-21,3 Most important VEGF receptor in tumor angiogenesis
Mediates the majority of VEGF angiogenic effects.
Present on vascular endothelial cells, circulating
endothelial precursors, dendritic cells, leukemic cells
VEGFR-31,4 Found only in lymphatic endothelial cells
Associated with lymph node metastasis
1. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 2. Olofsson, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1998
3. Ogawa, et al. J Biol Chem 1998; 4. Dumont, et al. Science 1998

120. 120

121. Temario
• Vía del VEGF/VEGFR
• Medicamentos antiangiogénicos
– Anticuerpos monoclonales
– Inhibidores de tirosina kinasa
– Otros
• Indicaciones de terapia antiangiogénica en
oncología (2014)
• Efectos secundarios de los medicamentos
antiangiogénicos

123. Bevacizumab es
un anticuerpo
monoclonal que
neutraliza el
VEGF circulante

124. 124
Los inhibidores de tirosina kinasa
ocupan el bolsillo normalmente
ocupado por el ATP, interfiriendo
con mecanismo de acción…

125. Anticuerpos (y similares) vs TKI
• Anticuerpos
– Parenterales
– Reacciones infusionales
– Totalmente específicos
• Anti VEGF
• Anti VEGFR2
• VEGF-Trap
• TKI
– Pequeñas moléculas
– Múltiples dianas además del
VEGFR TKI
– Toxicidades de clase, y
relacionados con otras
acciones

126. Principales medicamentos antiangiogénicos en
oncología (2014)
Medicament
o
Mecanismo de acción Indicación
Bevacizumab Anticuerpo anti-VEGF Cáncer de colon/recto
Cáncer de pulmón (NSCLC)
Cáncer de ovario
Cáncer de cérvix uterino
Cáncer de células renales
Glioblastoma
Cáncer de mama
Aflibercept VEGF-trap Cáncer de colon/recto
Ramuciruma
b
Anticuerpo anti-
VEGFR2
Cáncer de estómago
Sunitinib TKI Cáncer de células renales
Tumores neuroendocrinos
Tumores estromales gastrointestinales (GIST)
Pazopanib TKI Cáncer de células renales
Sarcomas de tejidos blandos
Cáncer de ovario
Sorafenib TKI Cáncer de células renales
Carcinoma hepatocelular
Cáncer papilar/folicular de tiroides
Regorafenib TKI Cáncer de colon/recto
Tumores estromales gastrointestinales (GIST)
Axitinib TKI Cáncer de células renales

127. Bevacizumab
Anticuerpo monoclonal anti-VEGF

128. 1997: humanization of A4.6.1 produces
bevacizumab
• Recombinant humanized monoclonal anti-VEGF antibody
developed from murine anti-VEGF mAb A4.6.11
• 93% human, 7% murine
• recognizes all major isoforms of
human VEGF, Kd = 8 x 10–10M
• terminal half-life 17–21 days
1. Presta, et al. Cancer Res 1997

129. Bevacizumab: Mecanismo de Acción
P
P
P
P
VEGF
Bevacizumab

130. VEGF
Bevacizumab
P
P
P
P
BLOQUEO de la activación del VEGFR
Bevacizumab: Mecanismo de Acción

131. VEGF inhibition using bevacizumab
controls tumour growth
Bevacizumab has an antitumour effect both
alone and with chemotherapy
Bevacizumab
Irinotecan
Time (days)
0 10 20 30 40 50 60
LS174t colon
cancer xenograft
Tumourvolume(mm3
)
2,000
1,800
1,600
1,400
1,200
1,000
800
600
400
200
0
Control
Bevacizumab
Irinotecan
Irinotecan
+ Bevacizumab

132. Yuan, et al. PNAS USA 1996
Regression of tumor vasculature:
decreased vascular volume
• Decreased tumor vascular volume was observed in a colon
adenocarcinoma xenograft model after administering an
anti-VEGF mAb
– by day 7 small vessels were not visible (right)
Control (saline) Anti-VEGF mAb

133. Jain. Nat Med 2001; Willett, et al. Nat Med 2004; Wildiers, et al. Br J Cancer 2003
Anti-VEGF
Reduces
IFP and MVD
and
increases
drug delivery
Anti-VEGF antibody ‘normalizes’ the tumor
vasculature
5mmHg
15mmHg
0–1mmHg
2mmHg
10mmHg
0–1mmHg
Jain 1988, 1990

134. Bevacizumab
• Droga contra el cáncer
– Evita que se formen vasos sanguíneos que
permiten la nutrición de las células cancerosas
• Se administra por la vena
– Lentamente
• No requiere de premedicación si se administra
como agente único

135. Bevacizumab puede ser útil en:
• Cáncer de colon metastásico
• Cáncer de riñón metastásico
• Cáncer del pulmón metastásico (NSCLC)
• Cáncer de ovario avanzado
• Glioblastoma
• Cáncer de cérvix uterino metastásico
• Cáncer de mama metastásico
– (En USA y Colombia decretaron que no se podía usar
para cáncer de mama)

136. Día 1 8 15 22 *
1 8 15…
Bevaciumab
Tiempo
Ciclo 1
Ciclo 2
Día 1 8 15 *
1 8 15…
Otras drogas
Tiempo
Ciclo 1
Ciclo 2
Bvacicumab
El Bevacizumab se administra cada 2 o 3 semanas, y se puede
combinar con otros agentes

137. Bevacizumab: dosis
5 mg/kg cada 2 semanas
10 mg/kg cada 2 semanas
7.5 mg/kg cada 3 semanas
15 mg/kg cada 3 semanas

138. El Bevacizumab se administra
cada 2 o 3 semanas según el
esquema y la enfermedad…

139. Bevacizumab: Efectos secundarios
comunes
• Hipertensión arterial
• Proteínas en la orina (proteinuria)
• Sangrado de mucosas (ie, nariz y boca)
• Retardo en la cicatrización

140. VEGFR/TK
PLC PI3K
DA
G
IP3 AKT
PK
C
Ca/C
M
eNOS
NO Vasodilatación

141. VEGFR/TK
PLC PI3K
DA
G
IP3 AKT
PK
C
Ca/C
M
eNOS
NO Vasoconstricción
Inhibición del VEGF/VEGFR

142. VEGF
Glomerular endothelial
integrity
No proteinuria

143. VEGF
Glomerular endothelial
integrity
Proteinuria
Similar a la micronangiopatia trom

144. Bevacizumab: Efectos secundarios
graves
• Raros
• Reacciones infusionales
– Mareo
– Caída de la presión arterial
• Perforación intestinal
• Eventos isquémicos trombóticos arteriales (y venosos)
– Corazón
– Cerebro
– Trombosis
• Sindrome nefrótico
• Disfunción miocárdica (corazón débil)
• Muerte
– Extraordinariamente rara, pero posible (como con todos los
medicamentos)

145. El Bevacizumab debe ser suspendido
4 semanas antes, y 4 semanas
después de cirugías mayores…

146. TKIs antiangiogénicos

148. Sunitinib: Anti-VEGF TKI
• Oxindole TK inhibitor
• Orally bioavailable small
molecule
• Selective multitarget
inhibition of:
– PDGF-R
– VEGF-R
– Kit
– Flt-3
• Plasma half-life  40
hours
N
H
O
N
H
F
H3C
CH3
N
H
O
N
CH
3 CH3
Mendel et al. Clin Cancer Res 9, 2003

149. Principales medicamentos TKIs antiangiogénicos en
oncología (2014)
Medicament
o
Dosis Indicación
Sunitinib 50 mg
qdx28/42d
37.5 mg qd
50 mg qdx14/21
Cáncer de células renales
Tumores neuroendocrinos
Tumores estromales gastrointestinales
(GIST)
Pazopanib 800 mg qd Cáncer de células renales
Sarcomas de tejidos blandos
Cáncer de ovario
Sorafenib 400 mg bid Cáncer de células renales
Carcinoma hepatocelular
Cáncer papilar/folicular de tiroides
Regorafenib 160 mg qd Cáncer de colon/recto
Tumores estromales gastrointestinales
(GIST)
Axitinib 5 mg bid Cáncer de células renales

150. Kinase affinity profile - Ki
app (nM)
Sorafenib Sunitinib Pazopanib
VEGFR-1 15 229 10
VEGFR-2 8 51 4
VEGFR-3 10 30 6
PDGFR-a 30 28 2
PDGFR-b 14 7 5
C-Kit 2.4 0,45 15
FLT-3 22 0.6 230
Otros
kinasas
Raf Raf / Ret FGFR

151. EFECTOS SECUNDARIOS
Hipertensión
arterial
Toxicidad
Cardíaca
Síndrome
mano-pie
Diarrea
Toxicidad
Hematológica
Mucositis
Astenia

152. VGFR/TK
PLC PI3K
DA
G
IP3 AKT
PK
C
Ca/C
M
eNOS
NO Vasodilatación

153. VGFR/TK
PLC PI3K
DA
G
IP3 AKT
PK
C
Ca/C
M
eNOS
NO Vasoconstricción
Inhibición del VEGF/VEGFR

154. 154
Hypertension all grade Grade 3/4
SORAFENIB 17% 4%
SUNITINIB 30% 8%
PAZOPANIB 40% 4%

155. TOXICIDAD CARDIACA
TOXICIDAD
CARDIACA
 La disfunción ventricular izquierda es el principal
efecto adverso (12% de los pacientes), G3-4 en el
1-2% de los pacientes.
 En el 27% de los pacientes se produce un
descenso de la FEVI.
 Las arritmias, y la prolongación del intervelo PR y
QT son menos del 1% de los casos.
 Se ha de realizar un estudio basal cardiológico
que incluye FEVI y ECG. Durante el tto se ha de
monitorizar trimestralmente la FEVI.
 Se pueden utilizar IECAs y betabloqueantes. Si
aparecen signos de Insuficiencia Cardiaca se
puede utilizar furosemida 80 mg/día.
García Álvarez A, et al. Cardiovascular and Hematological agents in
Medicinal Chemistry 2010; 8:11-21

156. Cardiotoxicidad asociada a
inhibidores de kinasasSunitinib
Falla cardíaca 15% LVEF
Hipertensión 10% LVEF
11% 19%
47% 28%
Chu TF, et al. Lancet 370; 2011-2019, 2007

157. hERG – Canal de K+ (Repolarizador)
Potencial de acción cardíaco
hERG
↓ hERG
-QT prolongado
-Riesgo de Torsade
-Dasatinib
-Sunitinib, otros TKIs
↑ hERG
-QT corto

158. Cardiotoxicidad asociada a
inhibidores de kinasasSunitinib
Chu TF, et al. Lancet 370; 2011-2019, 2007

159. Mecanismos de toxicidad
mitocondrial
Modelos de cardiotoxicidad por inhibidores de tirosina kinasa
Anormalidades
encontradas
en las
mitocondrias
(causa o efecto?)
Inhibición fosforilación oxidativa
Complejo V, II y III
Apoptosis (mitocondrial)
Activación Caspasa 9, Citocromo-c
Colapso del PM mitocondrial
Calcio-dependiente
Apoptosis (RTK)
Incremento razón Bcl-xS/Bcl-xL

160. Entre otros…
Inhibe mTOR
Incrementa GLUT4
Cuando el nivel de energía es
bajo, se activa este mecanismo
compensador
AMPK
Sensor energético celular – crítico para la función miocárdica
Razón
[ AMP + ADP ] / ATP
↑ AMPK
Ac-CoA
Carboxiquinasa
↑ ATP
[↑Cat / ↓Anab ]
También es activado por
GF (ie, LKB1)
Propende por
restablecer el nivel
energético celular

161. SÍNDROME MANO-PIE
Más frecuente con Sunitinib y Sorafenib. Consiste en
la formación de lesiones hiperqueratósicas en las zonas
de presión. Suelen ser molestas y dolorosas.
Lacouture ME et al. The Oncologist 2008; 13:1001-1011.

162. SÍNDROME MANO-PIE
-Grados 1-4: 27%. Grados 3-4: 9%.
-Medidas preventivas en manos y pies. Calzado flexible y
ancho. Aplicar cremas hidratantes libres de alcohol,
después del baño.
-Grado 1: Continuar con las medidas preventivas. No es
necesario modificar la dosis.
-Grado 2: Medidas preventivas. Usar corticoides tópicos
y si aparece el dolor analgésicos orales.
-Grado 3-4: Interrumpir el fármaco mínimo una semana.
Reevaluar al paciente. Si se resuelve el cuadro reiniciar
con una escalada de dosis. Si no se resuelve suspender.Lacouture ME et al. The Oncologist 2008;
13:1001-1011.

163. MUCOSITIS
 Se produce en el 10-30% de los pacientes en
tratamiento con ITK, siendo G3-G4 sólo en el 2%
de los pacientes.
 En ocasiones aparece estomatitis sin lesiones
aparentes.
 Mejoran rápidamente durante dos semanas de
descanso, pero suelen reaparecer en los siguientes
ciclos.
Tto: Enjuagues con colutorios sin alcohol, con
anestésicos tópicos como lidocaína, y vaselina para las
queilitis.
Si aparece candidiasis oral: enjuagues con nistatina 5 ml
4 veces al día. Y si es necesario tratamiento oral:
Fluconazol 100 mg al día durante 7 días.
Ivanyi P et al. Dtsch Arztebl Int 2008; 105 (13); 232-
7.

164. ASTENIA
• Ocurre en el 65-73% de los pacientes, aunque sólo el
10% experimenta astenia severa que interfiere con la
actividad diaria (grado 3).
• Normalmente aparece entre la 2ª y 3ª semana de
iniciar el tto.
• Los síntomas pueden mejorar durante las dos semana
de descanso, sobre todo en pacientes con baja carga
tumoral.
Medidas Preventivas: Identificar posibles causas
como dolor, depresión, hipotiroidismo, anemia,
hipofosfatemia, hipomagnesemia, malnutrición.
Si la calidad de vida se ve comprometida por la
astenia reducir dosis.
Tibes, R., Trent, J., y Kurzrock, R. Annu Rev Pharmacol Toxicol
2005; 45, 357-384.

165. DIARREA
Todos los
grados:
50%.
Al contrario de lo que ocurre con la diarrea inducida
por la quimioterapia, que generalmente es continua, la
diarrea inducida por sunitinib puede ocurrir de forma
irregular.
La diarrea G1-G2 puede mejorarse con hidratación
oral y antidiarreicos orales como la loperamida.
Si la diarrea es importante y empeora con la ingesta
de alimentos, se puede administrar loperamida 30
minutos antes de la comida y colestiramina antes de
las comidas.
Especialment
e con
Sunitinib y
Pazopanib.

166. 166
Sorafenib Sunitinib Pazopanib
Hypothyroidism 41% 85% 7%
Hypothyroidism related to tyrosine kinase
inhibitors: an emerging toxic effect of targeted
Pazopanib must be less inhibiting a kinase implied
in the thyroid function
Available hypothesis are:
•Inhibition of iodine uptake
•Inhibition of thyroid peroxydase
•Regression of the gland vascularisation

167. TOXICIDAD HEMATOLÓGICA
- Inducen anemia, neutropenia y trombocitopenia en un
45% de los pacientes.
- No todos los TKI tienen el mismo potencial
mielosupresor
- Recomendaciones:
- Neutropenia G3-G4: Reducir 1 nivel de dosis en el
siguiente ciclo.
- Anemia G3-G4 generalmente no requiere reducción ni
interrupción.
-Si la trombopenia es de grado 3 se reduce la dosis.
Bhojani N, Jeldres C, Patard JJ et al. European Urology 2008;
53: 917-930.
-

168. Mecanismo de mielosupresión en TKIs
16
8
Cellular IC50 for inhibition
IC50 (nM)
Recepto
rs
Sorafenib Sunitinib Pazopanib
C-Kit 15 0.45 2.4
Flt-3 22 0.6 230
Flt-3; C-Kit
R KUMAR; Br J Cancer. 2009 November 17; 101(10): 1717–
1723.

169. High grade Myelosuppression
16
9
 myelosuppression is observed with the 3
Tyrosine Kinase Inhibitors.
R KUMAR; Br J Cancer. 2009 November 17; 101(10): 1717–
1723.
Frequency of Myelosuppression grade 3/4
TKI’s Sorafenib Sunitinib Pazopanib
Neutropenia 5% 12% 1%
Thrombocytopenia 1% 8% 1%

170. 170
Looking at Adverse effects…
Side effect Sorafenib
(All
Grades)
Sunitinib (All
Grades)
Pazopanib (all
grades)
Fatique 29% 51% 19%
Hypertension 17% 28% 40%
Neutropenia 18% 25% 34%
Thrombopenia 12% 31% 32%
Rash/desquamati
on
28% 20% <1%
Diarrhea 48% 53% 52%
Nausea 19% 44% 26%
Anorexia 14% 40% 22%
Hand-foot
desquamation
33% NA 6%
Alopecia 27% 24% 8%
Dyspnea 14% 51% 7%

171. VEGF
R1
VEGF
R2
VEGF
R3
PDGF
R
cKIT RET Otro
s
-+ + +
- -+ + RA
F
+ + + + +
+ + + + +
+
SUNITIN
IB
SORAFEN
IB
PAZOPAN
IB
AXITINI
B
-
VANDETANIB
-
+ +
-
+
-
+
+
FLT3
- FGF
R
-
EG
FR
Mielosupresión
Eficacia en GIST
Eficacia en cáncer de tiroideEficacia en cáncer renal

172. The VEGF family of isotypes and receptors
Angiogenesis Lymphangiogenesis
VEGF-A, -B, PlGF
VEGFR-1 VEGFR-2
VEGF-A, -C, -D
VEGFR-3
VEGF-C, D
Disulfide bonds
Adapted from Hicklin, Ellis. JCO 2005

173. VEGF signalling is regulated by the VHL
tumour suppressor gene1,2
173
VHL
VEGFR-1 VEGFR-3
FAKPI3KRas
Proliferation MigrationSurvival
PaxillinAKT
Raf
Erk
VEGF
Angiogenesis
PP P P PP P P PP P P
VEGFR-2
Tumour cell
membrane
1. George and Kaelin. N Engl J Med 2003;349:419–21.
2. Rini and Small. J Clin Oncol 2005;23:1028–43.

174. Inactivation of VHL increases VEGF signalling,
angiogenesis and, ultimately, RCC growth1,2
174
VHL
VEGFR-1 VEGFR-3
FAKPI3KRas
Proliferation MigrationSurvival
Raf
PaxillinAKTErk
VEGF
Angiogenesis and tumour proliferation
PP P P PP P P PP P P
VEGFR-2
Tumour cell
membrane
1. George and Kaelin. N Engl J Med 2003;349:419–21.
2. Rini and Small. J Clin Oncol 2005;23:1028–43.

175. Toxicity profile of antiangiogenic
agents
175

176. Side effects related to VEGFR inhibition1
Side effect Potential mode of action
Hypertension
Effect on endothelial function (decreased nitric oxide synthesis)
Inhibition of new arteriole and capillary formation
Vasoconstriction
Haemorrhage
(bleeding
events)
Decreased renewal capacity of endothelium in response to injury/trauma
Endothelial cell apoptosis, which may lead to disruption of vascular structure,
vascular rupture and haemorrhage
Tumour-associated bleeding as tumour regresses and detaches from blood
vessels
Venous and
arterial
thromboembolic
events
Endothelial cell apoptosis, resulting in exposure of subendothelial collagen and
initiation of coagulation cascade
Increasing PAI-1 expression
Activating endothelial cells, or increasing expression of pro-inflammatory genes in
endothelial cells
Wound healing
Reduces wound breaking strength
Prevents growth and maturation of new blood vessels vital to the healing process
Proteinuria
Impedes glomerular repair or development
Potentially related to hypertension
Gastrointestinal
perforations
Underlying mechanism is unclear and likely to be multifactorial
Delay in mucosal healing
Other therapies such as corticosteroids may contribute
1761. Porta and Szczylik. Cancer Treat Rev 2009;35:297–307.

177. TKI-associated toxicities can have a negative
effect on patients’ well-being
Despite improved efficacy in the treatment of mRCC, TKIs are associated with
several potentially distressing side effects, including:1,2
Mucositis
Fatigue
Hand–foot syndrome
Diarrhoea
Treatment-related side effects can have an adverse impact on:3,4
Patients’ QoL and ability to carry out daily tasks
Efficacy of treatment
Healthcare resource use
Recognition and prompt management of AEs are important to avoid
unnecessary dose reductions that may negatively affect treatment efficacy1
177
1. Hutson et al. Oncologist 2008;13:1084–96.
2. Porta and Szczylik. Cancer Treat Rev 2009;35:297–307.
3. Hudes et al. J Natl Compr Cancer Netw 2011;9:S1–29.
4. Mickisch et al. Br J Cancer 2010;102:80–6.

178. Even low-grade oral mucositis can have a
negative effect on every day activities and QoL1,2
Grade 1 Sore mouth, no ulcers
Grade 2 Sore mouth with ulcers, but able to eat normally
Grade 3 Liquid diet only
Grade 4 Unable to eat or drink
178
1. Lalla et al. Dent Clin North Am 2008;52;61–77.
2. Naidu et al. Neoplasia 2004;6:423–31.

179. Fatigue can have a significant negative impact
on everyday activities and QoL1,2
Grade 1 Fatigue relieved by rest
Grade 2
Fatigue not relieved by rest;
limiting instrumental activities of daily living
Grade 3
Fatigue not relieved by rest; limiting self-care activities of daily
living
179
1. Larkin et al. Oncologist 2010;15:1135–46.
2. NCI CTCAE Version 4. Available from: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-
14_QuickReference_5x7.pdf (Last accessed January 2013).

180. Even low-severity hand–foot skin reactions
can negatively affect patients1
Grade 1
Minimal skin changes or dermatitis
(e.g. erythema) without pain
Grade 2
Skin changes (e.g. peeling, blisters, bleeding
and oedema) or pain, limiting instrumental
activities of daily living
Grade 3
Ulcerative dermatitis or skin changes with pain,
interfering with function
180
1. NCI CTCAE Version 4. Available from: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-
14_QuickReference_5x7.pdf (Last accessed January 2013).

181. Myelosuppression can affect QoL1 and may
result in poor response to subsequent therapy2
Myelosuppression associated with cancer therapy may lead to
haematological abnormalities, including neutropenia or anaemia
These abnormalities can lead to an increased risk of:1,2
Fatigue
Diminished QoL
Reduced survival
Anaemia appeared to be associated
with a reduction in clinical benefit
from second-line targeted therapy,
according to a retrospective
analysis3
181
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 10 20 30
OSprobability
No anaemia
Anaemia
Time, months
1. Larkin et al. Oncologist 2010;15:1135–46.
2. Montoya. J Infus Nurs 2007;30:168–72.
3. Elfiky et al. Urol Oncol 2011;29:756–63.

182. Toxicities with targeted therapies
observed in real-world practice1
Retrospective chart review of toxicities of sunitinib, sorafenib and bevacizumab
for mRCC in clinical practices across 5 Western European countries (2005–2010)
182
Sunitinib (n=532)
Sorafenib (n=159)
Bevacizumab (n=55)
Patients,%
0
20
40
60
80
100
1. Levy et al. European Multidisciplinary Cancer Congress 2011;Abstract 7.162.

183. Fatigue observed in clinical practice:
pan-European study (retrospective)1
Retrospective chart review of
toxicities of sunitinib,
sorafenib and bevacizumab
for mRCC in clinical practices
across 5 Western European
countries (2005–2010)
Incidence of fatigue/asthenia
Fatigue resulting in treatment discontinuation, n 44 6 4
Proportion of total population 8% 4% 7%
Proportion of patients discontinuing due to AEs 61% 38% 44%
183
Sunitinib Sorafenib Bevacizumab
n=532 n=159 n=55
Patients,%
0
20
40
60
1831. Levy et al. European Multidisciplinary Cancer Congress 2011;Abstract 7.162.

184. Pazopanib
Pazopanib is an oral, potent and
selective multikinase inhibitor1–3
Inhibits the intracellular tyrosine
kinase portion of VEGFR-1, -2 and -3,
PDGFR-α and -β, and c-Kit1–3
VEGFR regulates angiogenesis4
PDGFR regulates angiogenesis and proliferation of some tumour
cells5,6
c-Kit regulates cellular proliferation and survival7
184
1. Kumar et al. Mol Cancer Ther 2007;6:2012–21.
2. Keisner and Shah. Drugs 2011;71:443–54.
3. Rini and Al-Marrawi. Expert Opin Pharmacother 2011;12117–89.
4. Kerbel. N Engl J Med 2008;358:2039–49.
5. Yu et al. J Biochem Mol Biol 2003;36:49–59.
6. Homsi and Daud. Cancer Control 2007;14:285–94.
7. Demetri. Semin Oncol 2001;28(5 Suppl 17):19–26.

185. Pazopanib targets the key molecules involved
in tumour angiogenesis1
185
Tumour cell
membrane
VEGFR-1PDGFR
P PP P
c-KIT
PP P PP P PP
VEGFR-2
PP P P
VEGFR-3
FAKPI3KRAS PLC
Proliferation MigrationSurvival
PP P P
1. Rini and Al-Marrawi. Expert Opin Pharmacother 2011;12:1171–89.