El documento habla sobre el ciclo celular y la terapia del cáncer. Explica las diferencias entre células normales y cancerosas, y los reguladores positivos y negativos del ciclo celular. Luego describe diferentes tipos de terapia para el cáncer como la terapia local, sistémica, quimioterapia y mecanismos de acción de diferentes medicamentos anticancerosos.

2. Celulas Normales

5. Cancer Cells

8. Reguladores positivos (->) y negativos (—|) del ciclo celular y papel crítico de E2F en este proceso. Esos símbolos asociaron con un * indicando el producto del gen que se expresa anormalmente en la neoplasia. Las denominaciones para los componentes del ciclo celular, las ciclinas, fases, y cdks son igual que mostrado en Figura 9.5. se muestran Inhibidores del cyclins en dos familias, la familia de INK4 que abarca p16, p15, p18, y p19, y la familia de CIP/Kip, incluso el p21, p27, y p57 (el cf. Michalides, 1999). Bub1, gen involucrado en la segregación del cromosoma; GF, factores de crecimiento, la adherencia, componentes de adherencia celulares y vias; APC, gen de suppressor de tumor de PAF

12. I mean, how hard can it be?

28. AGENTES ALQUILANTES Y FORMADORES DE ENLACES EN EL ADN: Los agentes alquilantes muestran gran afinidad por el ADN y las proteínas, a los que adicionan radicales altamente reactivos. Producen enlaces entre cadenas de ADN y otras transformaciones, impidiendo su replicación y trascripción de ARN. Su acción tiene lugar en cualquier fase del ciclo celular. ciclo celular.

50. ANTIBIÓTICOS Son de origen y estructura muy diversos, su mecanismo de acción también puede ser diferente: intercalarse entre cadenas de ADN, inhibir topoisomerasas y alterar la membrana celular. La mayoría no son específicos de ciclo celular.

55. ANTIMETABOLITOS Actúan en la fase de síntesis del ciclo celular porque interfieren en la síntesis de ADN y ARN. La mayoría son análogos estructurales de los metabolitos que normalmente intervienen en los procesos de crecimiento y división, incorporándose a las moléculas de ADN y ARN, transmitiendo falsos mensajes. Otros inhiben enzimas específicas necesarias para la síntesis de compuestos esenciales. Su eficacia, en general, es máxima cuando la proliferación celular es rápida.

57. 5-FU 5-monofosfato nucleotídeo (FdUMP) Ácido desoxiuridílico Ácido timidílico DNA Timidilato sintetasa (TS) +

63. Diidrofolato reductasa Folato Tetrahidrofolato Timidilato DNA Metotrexato

75. INHIBIDORES DE LA MITOSIS Ejercen su acción citotóxica porque tras unirse a la tubulina inhiben la mitosis. La acción en los microtúbulos varía, pueden inhibir su formación (alcaloides de la Vinca), o por el contrario, incrementarla y estabilizarla haciéndola poco funcional (taxanos). Son activos en una determinada fase del ciclo celular, provocando su cese en metafase.

102. Blancos clave para agentes anti tumorales Invasion Angiogenesis/ vasculature Signal transduction Cell cycle Apoptosis Metastasis G1 M G0 S G2

103. Principales clases de agentes con blanco molecular Intracellular action c 0.5–2kDa Orally available Oral molecules Monoclonal antibodies Extracellular action c 150kDa i.v. infusion O O H 3 C H 3 C O O NH N N Antisense oligonucleotides Intracellular action c 10kDa i.v. infusion

107. Missailidis S. The cancer clock. Anticancer therapeutics. England 2007. 206-212 pp. ANTICUERPO TIPO OBJETIVO APROVACION TIPO DE CA EFECTOS ADVS Atemtuzumab Humanizado CD52 2001 LLC Bevacizumab Humanizado VEFG 2004 Ca colorectal metastásico Cetuximab Quimerico EGFR 2004 Ca colorectal y Ca de cabeza y cuello Gentuzumab Humanizado CD33 2000 LMA Panitumumab Humano EGFR 2006 Ca colorectal Erupción, eritema, exfoliación de la piel, prurito, piel seca, fisuras de la piel, paroniquia; diarrea; fatiga Rituximab Quimérico CD20 1997 L. no Hodgkin fiebre, escalofríos, náuseas, cefalea, hipotensión, urticaria, angioedema, disnea, broncoespasmo, fatiga y rinitis Ibritumomab Murino conjuago CD20 2002 L. Hodgkin cel no B Tositumomab Murino CD20 2003 L. no Hodgkin Trastuzumab Humanizado Her2/neu 1998 Ca de mama Fiebre y escalofríos

111. Angiogénesis

112. Angiogénesis

113. Angiogénesis

114. Angiogénesis

115. Angiogénesis

116. Angiogénesis

117. Angiogénesis

122. Trastuzumab

126. NCI COMMON TOXICITY CRITERIA FOR ADVERSE EVENTS ( CTC AE ) Que es CTCAE? Una referencia “bibliografica” de definiciones para gradaciones de los efectos del tratamiento para cancer Proposito: • Facilitar la evaluacion de las nuevas terapias, modalidades terapeuticas, y medidas de soporte • Estandarizar los reportes de efectos adversos cruzados entre grupos y modalidades sin importar la cronicidad http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc.html

127. Toxicidad Grado 0 Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 GB (x 10 3 /  L) Ñ >3,0 - <Ñ 2,0-2,9 1,0-1,9 < 1,0 ANC 2000-1500 1499-1000 999-500 <500 Plaq (x 10 3 /  L) Ñ >75 - <Ñ 50-74,9 25-49,9 < 25 N - Ingere o suficiente ↓ significativa ingesta Ingesta casi nula, requiere hidratacion EV - V - 1 episódio/24 h 2-5 episódios 6-10 episódios o requiere hidratacion EV Nutricion parenteral, riesgo vital, colapso hemodinam Diarrea - ↑ ritmo habitual y <4 MF/dia 4-6 >7 o requiere hidratacion EV riesgo vital, colapso hemodinam

128. Toxicidad Grado 0 Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Estomatitis/faringitis (mucositis faringea/oral) - Úlceras indoloras, eritema o leve disgeusia sin lesiones Eritema doloroso, edema o úlceras, Puede comer o tragar Idem, requiere hidratacion EV Ulceracion severa o Requerim PN/EN o TET Px Creatinina (N= 1 mg/dL) Ñ < 1,5 x ULN 1,5-3,0 x ULN 3,1-6,0 x ULN > 6,0 x ULN Bilirrubina (N= 1 mg/dL) Ñ < 1,5 x N 1,5-3,0 x N > 3,0 x N

129. Antineoplásicos Leucocitos Plaquetas Hematies rH-EPO G-CSF/GM-CSF Transfusion

130. Antineoplásicos Mucositis N/V Diarrea Antieméticos Benzidamina Sucralfato Bicarbonato de sódio Atropina Loperamida Mucositis + Candidiasis Cuidados grales Antifúngico +

132. QTX puede inducir N/V a traves del daño celular en el TGI , acciones directas en los centros medulares (centro del vomito zona gatillo quimioreceptor, localidada en el area postrema) o x respuestas aprendidas (cortical)

148. Cardiovascular complications of cancer therapy: Diagnosis, pathogenesis, and management. Circulation 2004;109:3123

152. 5-Fluorouracilo Fluoroacetaldeído MTB Isquemia Arritmia ventricular Insuficiencia VI Corazon

155. Amifostina CDDP y agentes alquilantes + Derivados reactivos Complejos Reduz nefrotox.

163. Cancer Cells

164. Windows of cyclin-dependent kinase (cdk) function in the cell cycle. D-type cyclins (cyclins D1, D2, and D3) activate cdk4 and cdk6 for functions extending from mid G 1 to the G 1 /S-phase transition. E-type cyclins (cyclins E1 and E2) activate cdk2 for functions at the G 1 /S-phase boundary, probably extending into early S phase. Cyclin A activates cdk2 for functions extending from the G 1 /S-phase boundary and extending into G 2 . Cyclin A is known to interact with cdk1 as well; however, no specific function for this complex has been identified. Finally, cyclin B activates cdk1 at the G 2 /M-phase boundary with activity that lasts until cyclin B is degraded during anaphase.

166. Hanahan and Weinberg (2000), Cell 100:57

171. Tipo de administración Tipo de Ca Citostático Intratecal Leucemia, linfoma, mama, pulmon (con diseminacion meníngea) MTX, ARA C Intraperitoneal (IP) Ovario, tumores GI CDDP, 5FU, Pacli Intrapleural Linfoma, mama, otros Bleo Intravesical (IVI) Ca superficial Vejiga MitC, DXR Intraarterial (IA) Melanoma, hepatoma, mets hepática CDDP, 5FU Tópica Piel 5FU