Resistencia bacteriana

La Amenaza Creciente de
la Resistencia Bacteriana
en América Latina

APEX Colombia

Raúl E. Istúriz, MD FACP
Caracas, Venezuela

2011

Raúl E. Istúriz
Conflictos de Intereses Potenciales

• Ensayos Clínicos con Linezolid

• Consejero y conferencista para Astra-Zeneca,
Novartis, Pfizer y sanofipasteur

Introducción
• La resistencia en patógenos importantes ha
alcanzado niveles alarmantes
• La resistencia bacteriana ejerce in impacto
significativo en los resultados clínicos

• El problema ya no esta localizado en los
hospitales
• La resistencia seguirá empeorando si no se
toman medidas
• No hay antimicrobianos en el horizonte cercano
con actividad confiable contra los patógenos
multi-resistentes

Causantes de Resistencia
Paciente
• Neonato
• Edad avanzada
• Hospitalización larga
• Inmunocompromiso

Bacteria
Droga
• Intrínseca
• Uso, uso inapropiado
• Adquirida
• Sub-dosificacion
• β-lactamasa
• Farmacoquinetica
• Bombas de eflujo
• Farmacodinamica
• Sitio de ligadura
alterado
• Cambio en porina

• Hace 10 años, la preocupación se centraba
en S. aureus meticilino-resistente y en
enterococo resistente a la Vancomicina
• En 2011, las bacterias gram-negativas
multiresistentes constituyen un riesgo
mayor

1. Su resistencia ha crecido más rápidamente
2. Existen menos antibióticos en desarrollo

…cuando las nuevas opciones son
cada vez menos…

20
La situacion
Total no. of new antimicrobials
New Antibacterial Agents, no.

empeora…
15

10 Series 1

5

0
1983-87 1988-92 1993-97 1998-02 2003-07
Series 1 16 14 10 7 5
Boucher HW, et al. Clin Infect Dis. 2009;48:1-12.

Compuestos Antibacterianos en Desarrollo Clínico
de Fase 2 o superior

Espectro y
Clase, mecanismo de acción Novedoso? Formulación
producto

Gram-positivos

Ceftobiprol Cefalosporina No IV

Ceftarolina Cefalosporina No IV

Telavancina Lipoglicopéptido ? IV

Dalbavancina Lipoglicopéptido ? IV

Oritavancina Glicopéptido No IV

Diaminopirimidina (inhibidor de la
Iclaprim No IV, oral
DHFR)

TD-1792 Multivalente ? IV

RX-1741 Oxazolidinona No Oral


Compuestos Antibacterianos en Desarrollo
Clínico de Fase 2 o superior
Mecanismo
Espectro y
Clase de Acción Formulación
Producto
Novedoso?
Gram negativos ± Gram positivos
Faropenem Penem No Oral
Carbapenem con
PZ-601 No IV
actividad SAMR
Carbapenem con
Tomopenem No IV
actividad SAMR
Cethtromycin Macrolido No Oral
Bicyclolido; estructura
EDP-420 No Oral
macrolida
PTK-0796 Aminometilcyclina No IV, oral

NXL-103 Estreptogramina No Oral
Quinolona con actividad
RX-3341 No IV
SAMR

Equivalencia farmacéutica ≠
equivalencia terapéutica

Redefiniendo ESKAPE…como ESCAPE
Estas revisiones capturan patogenos adicionales

E Enterococcus faecium

S Staphylococcus aureus

C Clostridium difficile Reconoce la virulencia
creciente de C. difficile
A Acinetobacter baumannii

P Pseudomonas aeruginosa

E Enterobacteriaceae Captura K. pneumoniae,
Enterobacter spp., y otras
especies resistentes
incluyendo Escherichia
coli y Proteus spp.

Peterson LR. Clin Infect Dis. 2009;49:992.

“T.E.S.T.” Patogenos Resistentes:
America Latina
Centros en:

• Brasil (3)
• Colombia (14)
• Argentina (12)
• Chile (5)
• Mexico (15)
• Honduras (2)
• Jamaica (1)
• Puerto Rico (1)
• Venezuela (6)
• Panama (2)
• Guatemala (4)
T.E.S.T. (Tigecycline
• El Salvador (1) Evaluation and
• Nicaragua (1) Surveillance Trial) es un
estudio global
multicéntrico diseñado
para medir la resistencia
in-vitro a tigeciclina y
comparadores de un
amplio rango de
FRECUENCIAS DE MICROORGANISMOS SEGÚN TIPO DE MUESTRA bacterias dentro y fuera
2007 - 2008 - 2009
del hospital
CIDEIM F c nadmo g i m al d e s g
r u c se i ro a so i a sna r
eei c r n ss o ne
GM
E E
RN
2
%
Spc c p uoa
t t ou n m e
r oc s e n
e i

Sa mee
et
r i a sn
r a r cs
c Available at www.testsurveillance.com, last accessed October 15, 2010
2
%
() 0
%027 () 0
%028 () 0
%029
2
%
E rb t r l a e
no c c c
t
e a e oa n0
: 4
33 n6
: 2
33 n4
: 2
48

América Latina
Staphylococcus aureus n = 3.125

Antibiotico Rango CIM50 CIM90 %S %I %R
Tigeciclina 0.008-2 0.12 0.25 99.9 - -
Amox/clav 0.03-16 2 16 56.67 - 43.33
Ampicilina 0.06-32 16 32 7.04 - 92.96
Ceftriaxona 0.03-128 8 128 54.3 7.49 38.21
Imipenem* 0.12-32 0.25 32 60.96 3.39 35.65
Levofloxacina 0.06-64 0.25 32 57.79 2.11 40.1
Linezolid 0.5-4 2 4 100 - -
Meropenem** 0.12-32 0.5 32 66.03 4.21 29.76
Minociclina 0.25-16 0.25 1 98.14 1.38 0.48
Pip/taz 0.25-32 2 32 59.46 - 40.54
Vancomicina 0.12-2 1 1 100 - -
*N=561; **N=2,564 S=Susceptible; I=Intermedio; R=Resistente

Disponible en www.testsurveillance.com, último acceso 12 agosto, 2011.

América Latina
SAMR n = 1.467

Tigeciclina 0.008-2 0.12 0.25 99.8 - -
Amox/clav 0.25-16 16 16 - - -
Ampicilina 0.5-32 32 32 - - -
Ceftriaxona 0.03-128 128 128 - - -
Imipenem* 0.12-32 32 32 - - -
Levofloxacina 0.06-64 8 32 16.16 2.25 81.6
Linezolid 0.5-4 2 4 100 - -
Meropenem** 0.12-32 16 32 - - -
Minociclina 0.25-16 0.25 1 97 2.39 0.61
Pip/taz 0.5-32 32 32 - - -
Vancomicina 0.12-2 1 1 100 - -


América Latina
Enterococcus faecalis n = 1.441

Tigeciclina 0.008-1 0.12 0.25 99.79 - -
Amox/clav 0.03-16 0.5 1 - - -
Ampicilina 0.06-32 1 2 99.72 - 0.28
Ceftriaxona 0.03-128 128 128 - - -
Imipenem* 0.12-32 1 4 - - -
Levofloxacina 0.06-64 1 64 68.56 1.87 29.56
Linezolid 0.5-4 2 2 99.79 0.21 -
Meropenem** 0.12-32 4 8 - - -
Minociclina 0.25-16 8 16 36.57 29.08 34.35
Pip/taz 0.25-32 4 8 - - -
Vancomicina 0.12-64 1 2 97.92 0.35 1.73


América Latina
Enterococcus faecalis R a vancomicina n = 25

Tigeciclina 0.015-0.25 0.12 0.25 100 - -
Amox/clav 0.25-16 1 4 - - -
Ampicilina 0.5-32 2 4 96 - 4
Ceftriaxona 128-128 128 128 - - -
Imipenem* 1-32 8 32 - - -
Levofloxacina 1-64 32 64 4 - 96
Linezolid 1-2 1 2 100 - -
Meropenem** 2-32 16 32 - - -
Minociclina 0.25-16 4 16 60 16 24
Pip/taz 2-32 4 32 - - -
*N=6; **N=19 S=Susceptible; I=Intermedio; R=Resistente


América Latina
Enterococcus faecium n = 427

Tigeciclina 0.008-1 0.06 0.25 99.53 - -
Amox/clav 0.03-16 16 16 - - -
Ampicilina 0.12-32 32 32 27.17 - 72.83
Ceftriaxona 0.03-128 128 128 - - -
Imipenem* 0.5-32 32 32 - - -
Levofloxacina 0.06-64 64 64 22.01 7.03 70.96
Linezolid 0.5-4 2 2 99.77 0.23 -
Meropenem** 0.12-32 32 32 - - -
Minociclina 0.25-16 1 16 63 15.22 21.78
Pip/taz 0.25-32 32 32 - - -
Vancomicina 0.12-64 2 64 57.14 3.04 39.81


América Latina
Enterococcus faecium R a vancomicina n = 170

Tigeciclina 0.015-1 0.06 0.25 98.82 - -
Amox/clav 1-16 16 16 - - -
Ampicilina 2-32 32 32 1.18 - 98.82
Ceftriaxona 4-128 128 128 - - -
Imipenem* 8-32 32 32 - - -
Levofloxacina 2-64 64 64 1.18 2.94 95.88
Linezolid 0.5-2 2 2 100 - -
Meropenem** 0.12-32 32 32 - - -
Minociclina 0.25-16 0.25 16 71.18 9.41 19.41
Pip/taz 4-32 32 32 - - -


En los Gram-negativos…

• El aumento en la resistencia es principalmente
debido a genes móviles (en plásmidos) que se
diseminan muy rápidamente

• Una migración humana sin precedentes ha
permitido a los plásmidos y clones bacterianos
viajar con eficiencia entre países y continentes

• Ellos son la fuente de infecciones endógenas y de
y completan el círculo vicioso de diseminación de
la resistencia

“Dada la ausencia de nuevos agentes contra
Gram-negativos en desarrollo, quedamos con
pocas opciones terapéuticas las cuales deben
incluir la prevención y el fortalecimiento del
control de infección y del uso apropiado de los
antibióticos”

América Latina
Escherichia coli n = 3.606

Tigeciclina 0.008-32 0.25 0.5 99.75 0.22 0.03
Amikacina 0.5-128 2 8 95.34 2.14 2.52
Amox/clav 0.12-64 8 32 51.03 26.32 22.66
Ampicilina 0.5-64 64 64 22.05 1.16 76.79
Cefepima 0.5-64 0.5 64 78.29 5.13 16.58
Ceftriaxona 0.06-128 0.12 128 62.51 2.22 35.27
Imipenem* 0.06-32 0.25 0.5 98.41 0.64 0.96
Levofloxacina 0.008-16 4 16 48.97 3.13 47.89
Meropenem** 0.06-32 0.06 0.12 97.88 0.74 1.38
Minociclina 0.5-32 4 32 60.18 14.34 25.49
Pip/taz 0.06-256 2 32 85.19 7.79 7.02


América Latina
Escherichia coli BLEE n = 870

Tigeciclina 0.008-4 0.25 0.5 99.77 0.23 -
Amikacina 0.5-128 4 32 89.66 5.06 5.29
Amox/clav 0.25-64 16 32 21.15 42.53 36.32
Ampicilina 1-64 64 64 0.92 0.23 98.85
Cefepima 0.5-64 32 64 28.16 14.25 57.59
Ceftriaxona 0.06-128 128 128 1.15 1.95 96.9
Imipenem* 0.06-8 0.25 0.5 97.9 0.7 1.4
Levofloxacina 0.015-16 16 16 11.49 3.45 85.06
Meropenem** 0.06-32 0.06 0.12 96.42 1.24 2.34
Minociclina 0.5-32 4 32 52.3 14.6 33.1
Pip/taz 0.06-256 8 128 73.91 16.09 10


América Latina
Klebsiella pneumoniae n = 2.984

Tigeciclina 0.008-32 0.5 2 95.74 3.25 1.01
Amikacina 0.5-128 2 64 85.59 4.16 10.25
Amox/clav 0.12-64 16 64 48.06 17.19 34.75
Ampicilina 1-64 64 64 0.74 6.33 92.93
Cefepima 0.5-64 1 64 67.02 6.1 26.88
Ceftriaxona 0.06-128 2 128 49.93 1.37 48.69
Imipenem* 0.06-32 0.5 1 97.68 1.05 1.27
Levofloxacin 0.008-16 0.25 16 65.28 3.32 31.4
Meropenem** 0.06-32 0.06 0.5 92.39 1.55 6.06
Minocycline 0.5-32 4 32 60.05 13.17 26.78
Pip/taz 0.06-256 4 256 63.51 11.39 25.1


América Latina
Klebsiella pneumoniae BLEE n = 1.056

Tigeciclina 0.03-16 0.5 2 93.56 5.02 1.42
Amikacina 0.5-128 8 128 71.31 8.43 20.27
Amox/clav 0.12-64 32 64 13.07 30.3 56.63
Ampicilina 4-64 64 64 0.09 0.47 99.43
Cefepima 0.5-64 32 64 29.45 12.03 58.52
Ceftriaxona 0.06-128 128 128 0.95 1.23 97.82
Imipenem* 0.06-16 0.5 1 95.98 2.51 1.51
Levofloxacina 0.008-16 8 16 38.16 5.49 56.34
Meropenem** 0.06-32 0.06 2 88.68 2.45 8.87
Minociclina 0.5-32 8 32 49.34 17.05 33.62
Pip/taz 0.12-256 64 256 34.47 20.74 44.79


América Latina
Enterobacter spp. n = 2.816

Tigeciclina 0.008-32 0.5 2 96.06 3.44 0.5
Amikacina 0.5-128 2 32 89.2 4.37 6.43
Amox/clav 0.12-64 64 64 4.72 2.98 92.29
Ampicilina 0.5-64 64 64 2.52 6.5 90.98
Cefepima 0.5-64 0.5 64 81.32 4.69 13.99
Ceftriaxona 0.06-128 1 128 51.88 2.63 45.49
Imipenem* 0.06-32 0.5 1 95.94 2.64 1.42
Levofloxacina 0.008-16 0.12 16 78.2 3.05 18.75
Meropenem** 0.06-32 0.06 0.5 94.32 1.94 3.75
Minociclina 0.5-32 4 32 62.07 17.65 20.28
Pip/taz 0.06-256 4 256 70.13 11.75 18.11


América Latina
Acinetobacter spp. n = 1.901

Tigeciclina† 0.008-32 0.5 2 95.9 3.26 0.84
Amikacina 0.5-128 64 128 32.93 11.84 55.23
Amox/clav 0.12-64 64 64 - - -
Ampicilina 0.5-64 64 64 - - -
Cefepima 0.5-64 32 64 27.77 13.89 58.34
Ceftazidima 1-64 64 64 20.62 7.73 71.65
Ceftriaxona 0.06-128 128 128 12.94 10.99 76.07
Imipenem* 0.06-32 1 32 62.86 4.13 33.02
Levofloxacina 0.008-16 8 16 23.57 10.99 65.44
Meropenem** 0.06-32 16 32 36.76 5.36 57.88
Minociclina 0.5-32 0.5 8 89.22 4.84 5.94
Pip/taz 0.06-256 256 256 21.36 8.94 69.7
†Breakpoints from Jones, et al., J Clin Microbiol. 2007;45:227-230.
*N=315; **N=1,586
S=Susceptible; I=Intermedio; R=Resistente

América Latina
Acinetobacter spp. RMD* n = 57

Tigeciclina† 0.12-8 1 2 96.5 1.75 1.75
Amikacina 2-128 128 128 14.04 3.51 82.46
Amox/clav 16-64 64 64 - - -
Ampicilina 64-64 64 64 - - -
Cefepima 32-64 64 64 - - 100
Ceftazidima 32-64 64 64 - - 100
Ceftriaxona 64-128 128 128 - - 100
Imipenem 16-32 32 32 - - 100
Levofloxacina 8-16 16 16 - - 100
Minociclina 0.5-16 0.5 2 96.5 1.75 1.75
Pip/taz 4-256 256 256 1.75 1.75 96.5
†Puntos de corte de Jones, et al., J Clin Microbiol. 2007;45:227-230.
*Cepas resistentes a carbapenemicos,
quinolonas, y cefalosporinas S=Susceptible; I=Intermedio; R=Resistente


Pseudomonas aeruginosa en América
Latina

Pip/Taz (N = 2452) Imipenem (N = 461) Ceftazidime (N = 2452)
≤64 - ≥128 ≤4 8 ≥16 ≤8 16 ≥32
75.7% - 24.3% 66.8% 15% 18.2% 55.4% 11% 33.6%

Cefepima (N = 2452) Meropenem (N = 1991)
≤8 16 ≥32 ≤4 8 ≥16
59.2% 15.5% 25.3% 64.1% 9.6% 26.3%
50
45
MIC mg/L
% Resistant Isolates*

40
35 44.6 Resistente
30 40.8
Intermedio
25 33.2 35.9
20 Susceptible
15 24.3
10
5
0
az

e

em

e
em
m

m
T

pi

en

di
en
p/

fe

zi
Pi

ip

op

fta
Ce

Im

er

Ce
M

*Incluye cepas moderadamente resistentes
www.testsurveillance.com, accesado Octubre 15, 2010

Bacteroides fragilis n = 1.342
Data global


Tigeciclina 0.06-64 0.5 2 97.99 1.27 0.75

Cefoxitina 2-64 4 32 88.52 7.3 4.17

Clindamicina 0.25-16 1 16 75.34 3.5 21.16

Meropenem 0.06-16 0.12 0.5 97.69 1.27 1.04

Metronidazol 0.12-16 0.5 1 99.3 0.07 -

Pip/taz 0.06-128 0.25 2 99.11 0.37 0.52


Clostridium difficile n = 615
Data Global


Tigeciclina 0.06-2 0.06 0.12 100 - -

Clindamicina 0.25-16 4 16 34.96 17.4 47.64

Meropenem 0.06-16 1 2 98.05 0.33 1.63

Metronidazol 0.12-4 0.5 2 100 - -

Penicilina 0.25-64 1 4 17.4 38.54 44.07

Pip/taz 0.06-128 4 16 99.35 - 0.65


CONSECUENCIAS DE LA
RESISTENCIA

Gram positivos ESCAPE
Resultado clínico  Elevación de la mortalidad

Enterococo
*95% CI, 1.9–3.4

EVR1 EVS
n=683 n=931 OR 2.52*
SAMR2 SAMS
11.8% (n=382) 5.1% (n=433) p<0.001

Estafilococo

1. DiazGranados et al. Clin Infect Dis. 2005; 41:327–33.
2. Melzer M, et al. Clin Infect Dis. 2003;37:1453-1460.
3. Tumbarello M, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:498-504.
4. Kwon K. et al. J Antimicrob Chemother. 2007;59:525–530.
5. Aloush V. et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50: 43–48.
6. Marchaim D. et al. Antimicrob Agents Chemother. 2008; 52:1413-1418.
7. Borer A, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2009;30:972-6.

Gram negativos ESCAPE
Resultado clínico  Elevación de la mortalidad

K. Pneumoniae-BLEE+3 K. Pneumoniae-BLEE-

52% (n=48) 29% (n=99) p<0.05

A. baumannii (IMP-R)4 A. baumannii (IMP-S)

57.5% (n=40) 27.5% (n=40) p=0.007

P. Aeruginosa MDR5 P. Aeruginosa no MDR

21% (n=40) 12% (n=40) p=0.08

Enterobacter IMP-R6 Enterobacter IMP-S

33% (n=33) 9% (n=33) p=0.038

KPC con Bacteremia7 KPC sin bacteriemia

71.9% (n=32) 21.9% (n=32) P<0.001
*95% CI, 1.9–3.4
1. DiazGranados et al. Clin Infect Dis. 2005; 41:327–33.
2. Melzer M, et al. Clin Infect Dis. 2003;37:1453-1460.
3. Tumbarello M, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:498-504.
4. Kwon K. et al. J Antimicrob Chemother. 2007;59:525–530.
5. Aloush V. et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50: 43–48.
6. Marchaim D. et al. Antimicrob Agents Chemother. 2008; 52:1413-1418.
7. Borer A, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2009;30:972-6.

Costos de las Infecciones por
Multiresistentes
Análisis económico:
Chicago Antimicrobial Resistant Project

188 / 1391 pacientes (13.5%) con IPM

Costos médicos
$18,588 - $29,069 / paciente
atribuibles a IPM

Exceso de
6.4 – 12.7 dias
Hospitalización

Mortalidad atribuible 6.5%

Costos a la Sociedad $10.7 - $15.0 millones

Roberts RR, et al. Clin Infect Dis. 2009;49:1175-84.

Costos de las Infecciones por
Multiresistentes

Ahorros, 1391 pacientes:

$10,688,004 $2.7 millones (total)
$1948 por paciente
$7,978,299
$3,494,544
$2,583,732

Tasa actual Tasa reducida

Si se reduce la tasa de IPM al 10%, en apenas 3.5%:

• El hospital hubiera ahorrado $910.812
• La Sociedad hubiera ahorrado $1.800.000
Roberts RR, et al. Clin Infect Dis. 2009;49:1175-84.

¿Conocemos las razones de
nuestra resistencia?

Evolución de las β-Lactamasas
Silvestres
Penicilinas

β-lactamasas (TEM-1, TEM-2, SHV-1)
β-lactamico/inhibidores de β-lactamasas;
Cefalosporinas

AmpC; BLEE (TEM, SHV, CTX-M)
Carbapenemicos

Carbapenemasas (KPC, MBL)

BLEE=extended-spectrum β-lactamase; KPC=Klebsiella pneumonia carbapenemase;
MBL=metallo-β-lactamase; TEM-1,TEM-2, SHV-1, TEM, SHV, CTX-M=types of β-lactamases.

Adaptado de Burgess DS, et al. Am J Health Syst Pharm. 2008;65:S4-S15.

BLEEs
• Enzimas ’listas-para-usar’ en sus productores naturales,
frecuentemente bacterias de bajo potencial patogénico

• El problema aparece cuando los genes que codifican a una
BLEE se movilizan y pasan a organismos mas virulentos que
son capaces de expresarla suficientemente

• Numerosas BLEEs se generan por mutaciones en genes que
codifican para enzimas de amplio espectro, móviles desde los
1960s y ampliamente diseminadas ahora en patógenos

• La fuerte presión de selección ejercida por el uso de
antibióticos, especialmente los nuevos beta-lactamicos,
promueven su emergencia y diseminación

Bacilos Gram-Negativos productores
de BLEE: Problema Global*

E. coli 6.4% E. coli 2.8%
Klebsiella spp. 8.8% Klebsiella spp. 5.3%
E. coli 19.6%
Enterobacter spp. 11.8% Enterobacter spp. 25.3%
Klebsiella spp. 22.9%

Enterobacter spp. 36.4%

E. coli 12.0%
E. coli 10.0%

* Data de SMART (Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends) 2004.
Rossi F, y col. J Antimicrob Chemother. 2006;58:205-210.

Tendencia en E. coli productora
de BLEE en América Latina
SENTRY Program, 1998-2004

30

24.4
25 (n=344 SSTI isolates)
20.3
% resistant

20

15
11.5
9.5
10
5.6
5

0
1998 1999 2000 2002 2004
SSTI = skin and soft tissue infections

Moet GJ, et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2007;57:7-13.

Tendencia en K. pneumoniae
productora de BLEE en América Latina
SENTRY Program, 1998-2004

100

(n=173 SSTI isolates)
80
62.2
% resistant

60
44.4 47.5
42.9
40 35.5

20

0
1998 1999 2000 2002 2004
SSTI = skin and soft tissue infections

Moet GJ, et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2007;57:7-13.

BLEEs CTX-M
Un desafío creciente
• Endémicas en América Latina1,2
– Inicialmente detectadas en Argentina en 19892

• Efectivamente hidrolyzan los nuevos oximino-beta-
lactamicos1
– Cefotaxima y ceftriaxona

• Inhibidas por tazobactam y acido clavulanico1

• Detectadas en cepas clínicas de la familia
Enterobacteriaceae, Vibrio cholerae, y
Aeromonas hydrophila3
1. Tzouvelekis LS, et al. Int J Antimicrob Agents. 2000;14:137-42.
2. Radice M, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:602-604.
3. Pallecchi L, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:4556-4561

Distribucion Global de CTX-M

Hawkey PM, et al. J Antimicrob Chemother. 2009;64(Suppl 1):i3-i10.

BLEEs CTX-M
Un desafío creciente
• Mayormente implicadas en infección nosocomial1
- Encontradas en cepas de infecciones de la comunidad
- Encontradas en animales
- Presentes en cepas de E. Coli de niños sanos en Bolivia y
Perú

• La pesquisa con ceftazidima sola ya no puede recomendarse2

• Pesquisar Enterobacteriaceae con cefotaxima y ceftazidima
- Test confirmatorio para sinergia cefalosporina/clavulanato

1. Pallecchi L, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:4556-4561.
2. Livermore DM, et al. J Antimicrob Chemother. 2005;56:451-454.

Enterobacteriaceae Resistentes a
Carbapenemicos
• Emergiendo
- Primariamente KPC y la MBL VIM
• Genes en plásmidos, fácilmente diseminables entre
miembros de la misma especie y entre especies

• Los mismos genes pueden además llevar factores de
virulencia

• Enterobacteriaceae son parte de la flora intestinal normal
- Reservorio para diseminación potencial fecal-oral
- Portación puede persistir por años

Schwaber MJ, et al. JAMA. 2008;300:2911-2913.

Carbapenemas en Acinetobacter baumannii

IMP-1
OXA-23 IMP-2 OXA-23
OXA-58 OXA-58 OXA-58

OXA-40
OXA-58 IMP-1
IMP-2
OXA-58 IMP-11

IMP-5
OXA-40

OXA-24 OXA-58 IMP-1
OXA-25 VIM-2
OXA-26 OXA-23 SIM-1
OXA-40 OXA-58
OXA-58

IMP-4
OXA-58 OXA-23
OXA-27
IMP-6
OXA-23

Poirel L, et al. Clin Microbiol Infect. 2006;12:826-836.

Carbapenemasas tipo KPC en
América Latina
Micro- Carbapenem
Emzima País Ciudad organismo Patología previo

KPC-2 Colombia Medellín K.pneumoniae neumonía bacteriémica meropenem previo Ref 1

KPC-2 Colombia Medellín K.pneumoniae infección urinaria meropenem previo Ref 1

KPC Colombia Medellín P.aeruginosa NARM ND Ref 2

KPC Colombia Medellín P.aeruginosa NARM ND Ref 2

KPC Colombia Medellín P.aeruginosa infección de herida ND Ref 2

KPC-2 Colombia Medellín C.freundii absceso intra-abdominal ND Ref 2

KPC-2 Argentina BsAs K.pneumoniae Infección de herida meropenem previo Ref 3

KPC-2 Argentina BsAs C.freundii Infección de herida meropenem previo Ref 3

KPC-2 Brazil Recife K. pneumoniae Bacteriémia, infección urinaria ND Ref 4
Rio de Sangre, orina, aspirado
KPC-2 Brazil Janeiro K. pneumoniae traqueal ND Ref 5

1Villegas M, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006 Aug;50(8):2880-2.
2Villegas M, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007 Apr;51(4):1553-5.
3Pasterán F, et al. Emerg Infect Dis. 2008 Jul;14(7):1178-80.
4Monteiro J, et a. Antimicrob Agents Chemother. 2008;doi:1128/AAC.00736-08.
5Peirano G, et al. J Antimicrob Chemother. 2008;doi:10.1093/jac/dkn484.

Mortalidad Atribuible a K. pneumoniae (KPC)
Resistente a Carbapenemicos
• Cohorte de 32 pacientes con bacteriemia por KPC
• 32 pacientes control con similares caracteristicas demograficas sin
bacteriemia por KPC

Pacientes de Estudio Pacientes Controles
KPC no KPC

Requirieron UCI 12 (37.5%) 3 (9.4%)

Requirieron soporte
17 (53.1%) 8 (25%)
ventilatorio

Requirieron cateter central 19 (59.4%) 9 (28.1%)

Tasa cruda de mortalidad* 23 (71.9%) 7 (21.9%)

 Mortalidad atribuible de los pacientes del Estudio: 50% (95% CI, 15.3 – 98.6)
 Relacion de riesgo de mortalidad: 3.3 (95% CI, 2.9 – 28.5)
*P < 0.001
Borer A, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2009;30:972-6.

Emergencia de Enzimas
Metalo-β-Lactamasas
• Originalmente solo en Japón
• Emergencia en 1997 (blaIMP-2) en Italia y 1998 (blaIMP-5)
en Portugal
• La ausencia de data genética limita la habilidad para
determinar si los genes realmente provienen de Japón
• Las MBLs tipo IPM se encuentran globalmente
• Prevalentes en el sureste Asiático
• La “MBL Europea” es mas una VIM que una enzima IMP

Walsh TR. Clin Microbiol Infect. 2005;11:S2-S9.

Resistencia a Carbapenemicos en la India
Perdemos la Ultima Línea de Defensa?
• 301 cepas de Pseudomonas de 10 hospitales de la India
• 35% (107) con CIMs elevadas (≥8 μg/ml) para
imipenem y meropenem
• Genes MβL detectados en 57 (53.2%, 18.9%) cepas
carbapenemico-resistentes
• Cinco variantes blaVIM detectadas
- blaVIM-2 (38%)
- blaVIM-6 (12%)
- VIM-11, -5, y -18 (nueva)
• Distribución generalizada y no genéticamente relacionada
• Evidencia de endemicidad nacional
- La alta prevalencia y los patrones de expansión comprometen
seriamente las opciones terapéuticas en la región

Castanheira M, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53:1225-1227.

Distribución creciente de VIM-2
37 países en 5 continentes

Hawkey PM, et al. J Antimicrob Chemother. 2009;64(Suppl 1):i3-i10.

Metalo-β-lactamasa New Delhi 1
(NDM-1): Una Nueva Amenaza

• La mayoria de los plásmidos blaNDM-1 son transferibles
• Incluyen resistencia a fluoroquinolonas, β-lactamicos, y
aminoglucosidos

• En India, la mayoría son
de infecciones de la
comunidad, eso sugiere
que blaNDM-1 esta
diseminado en el
ambiente
• Potencial para
endemicidad mundial
Kumarasamy KK, et al. Lancet Infect Dis. 2010;10:597-602.

Cepas con NDM-1: Susceptibilidad

% susceptible a: 100%
resistentes a:
UK Chennai Haryana
Antibiotico Imipenem
(n=37) (n=44) (n=26)

Meropenem 3 3 3 Pip-tazo

Cefotaxima
Aztreonam 11 0 8
Ceftazidima
Ciprofloxacina 8 8 8
Cefpiroma
Gentamicina 3 3 3
Tobramicina
Tigecyclina 64 56 67
Amikacina
Colistina 89 94 100
Minociclina

Kumarasamy KK, et al. Lancet Infect Dis. 2010;10:597-602.

Sept 26 to Oct 10 2010

Walsh TR et al. Dissemination of NDM-1 positive bacteria in the New Delhi environment and its implications
for human health: an environmental point prevalence study Lancet Infect Dis 2011; 11: 355–62

Metalo--lactamasas NDM-1

1
K. pneumoniae
E. coli

2
K. pneumoniae
E. coli
E. cloacae 4
K. pneumoniae

3
K. pneumoniae
5

E. coli

Similar a la de la India,; pacientes con viaje reciente a India 1. Boyd DA, et al. IDSA, 2010, presentation 236.
Distinta a la NDM-1 2. Limbago B, et al, ICAAC, 2010, presentation C1-675D.
3. Poirel L, et al. ICAAC, 2010, presentation C1-1334.
4. Sidjabat HE, et al. ICAAC, 2010, presentation C1-1332.
5. Poirel L, et al. ICCAC, 2010, presentation C1-1333.

Enzimas AmpC Mediadas por
Plásmidos
• Se encuentran en todo el mundo, pero son menos frecuentes
que otras β-lactamasas
• Son causa menos común en E. coli que la producción de β-
lactamasa AmpC cromosomal
• CMY-2 es la mas expandida mundialmente
• Usualmente aisladas de pacientes con varios días en el hospital
- Recientemente aisladas en cultivos de casas de reposo, centros de
rehabilitación, y clínicas ambulatorias
• Con frecuencia, cepas con AmpC mediada por plásmidos
producen además otras β-lactamasas (ej. TEM-1) o una BLEE
(ej. SHV-5), complicando la detección del fenotipo AmpC

Jacoby GA. Clin Microbiol Rev. 2009;22:161-182.

ADEMAS DE AUMENTAR
MORBILIDAD,
MORTALIDAD Y COSTOS…

Otras consequencias de la
diseminacion de CTX-Ms
• Considerable morbilidad, mortalidad, y costos

• Manejo complicado:
– Resistencia a cefalosporinas, fluoroquinolonas y trimethoprim-
sulfamethoxazole limita opciones
– Retrasos en la terapia adecuada; uso de las “drogas de ultimo
recurso” como los carbapenemicos

• Necesidad de políticas que reducen el uso de cefalosporinas y
fluoroquinolonas1

• Selección de variantes resistentes a carbapenemicos2

1. Hunter PA, et al. J Antimicrob Chemother. 2010;65(Suppl 1):i3-i17.
2. Pitout JDD. Drugs. 2010;70:313-333.
3. Johnson JR, et al. Clin Infect Dis. 2010;51:286-294.

Preocupacion en la Clínica por la
emergencia de las MBLs
La mayor preocupación se basa en que las MBLs hacen
esencialmente inútiles a todas las drogas beta-lactamicas
(no necesariamente a los monobactamicos) incluyendo
penicilinas, cefalosporinas, monobactamicos, y
carbapenemicos

•Los carbapenemicos se utilizan en:
- Pacientes con infecciones severas
- Organismos resistentes a otros β-lactamicos
•Se necesitaría usar drogas alternas, potencialmente mas toxicas
y a veces menos estudiadas

Jones RN, et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;51:77-84.

Dificultades creadas por la
aparicion de las AmpCs
• El tratamiento combinado no previene la emergencia de
resistencia por AmpC
• P. Aeruginosa tiene ≥3 genes ampC
• El aumento de la resistencia a oximino-β-lactamicos en
Acinetobacter es frecuentemente atribuible a enzimas AmpC
• El aumento de la produccion de AmpC ocurre por pasos
- Resistancia a penicilinas anti-pseudomonas ,
oxiiminocefalosporinas, y, con desrepresion completa, cefepima
• Una vez seleccionada, la hiperproducción de AmpC es estable
- 15 a 25% de los aislamientos Norteamericanos poseen
actualmente este mecanismo de resistencia a β-lactamicos

Jacoby GA. Clin Microbiol Rev. 2009;22:161-182.

Reconocimiento
Clave para el Control
Difícil!
• Enterobacteriaceae resistentes a carbapenemicos deben
tener distribución mayor de la conocida
• En este momento no hay guías de CLSI para la detección de
organismos productores de enzimas KPC o MBL2
• Sistemas automatizados no son confiables3,4
• La data convencional sobre susceptibilidad no es sensible ni
especifica para detectar MBLs2
- Enterobacteriaceae productoras de MBL son mas difíciles de
detectar que P. aeruginosa y Acinetobacter, porque las CIMs a
carbapenemicos tienden a ser mas bajas que los puntos de
corte actuales5
1. Schwaber MJ, Carmeli Y. JAMA. 2008;300:2911-2913.
2. Pitout JD. Expert Rev Anti Infect. 2008;6:657-669.
3. Cornaglia G, et al. Int J Antimicrob Agents. 2007;29:380-388.
4.Tenover FC, et al. Energ Infect Dis. 2006;12:1209-1213.
5. Petropouolu D, et al. Microb Drug Resist. 2006;12:39-43.

Enzimas KPC
Vigilancia en el Laboratorio
• Para KPC, pesquisa con
ertapenem y referencia a
laboratorio especializado1
• Pudiera limitarse la pesquisa a
gérmenes resistentes a las
oxyiminiocephalosporinas2
• CIMs elevadas dentro del rango
susceptible (MIC>1µg/ml) a
meropenem o imipenem2
• Hodge test ayuda a determinar
actividad KPC2
• MβLs poco comunes, el mecanismo Test de Hodge en agar
mas probable de resistencia a Mueller-Hinton
carbapenemicos es BLEE + perdida
de porinas
1. Pitout JD. Expert Rev Anti Infect. 2008;6:657-669.
2. Anderson KF, et al. J Clin Microbiol. 2007;45:2723-2725.

Conclusiones
• Tenemos actualmente un gran y creciente
problema con la resistencia a los antibióticos
• El impacto negativo de la resistencia en el el
curso clínico de los enfermos es significativo
• No hay antimicrobianos en el horizonte cercano
con actividad confiable contra los patógenos
multi-resistentes
• La resistencia aumentara a menos que nuestra
forma de actuar cambie!
• Hay una necesidad crucial y urgente de usar
óptimamente los antibióticos que tenemos

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