Una revisión del tema sobre TB MDR. Realizada para la clase de patología infecciosa.

1. TUBERCULOSIS
RESISTENTE
AGUSTIN VEGA VERA. MD
ESE-Hospital Universitario de
Santander

2. REFLEXIÓN
“ La tuberculosis no puede
contemplarse de manera
aislada de los factores sociales
y económicos que rigen en
muchos países y que guardan
gran relación con su aparición”
Ramos RJ, Villalobos HE, Macías M. Vacuna contra tuberculosis.
En Inmunizaciones. Interamericana McGraw-Hill. 1998: 39- 51

3. REFLEXIÓN
“ Por más que se vacune o se detecte
y aplique tratamiento a los
enfermos; el riesgo de transmisión
continuará presente mientras
grandes sectores de la población
vivan en condiciones de
hacinamiento, insalubridad y
desnutrición”
Ramos RJ, Villalobos HE, Macías M. Vacuna contra tuberculosis.
En Inmunizaciones. Interamericana McGraw-Hill. 1998: 39- 51

4. TUBERCULOSIS.
¿QUE SE ENTIENDE POR
FARMACORESISTENCIA?

5. • ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA
SALUD
• TB “EMERGENCIA MUNDIAL” 1993.
Actual.
• Solo el 30% tuberculosis activa se
diagnóstica y se trata DOT / TAES

6. ESCENARIO CLÍNICO.
• Un hombre de 26 años
consulta por ser sintomático
respiratorio acompañado de
fiebre, diaforesis y pérdida de
peso. La radiografía de tórax
mostró ocupación alveolar en
el ápice derecho y la
baciloscopia fue positiva para
organismos ácido alcohol
resistentes. Se inició
tratamiento acortado
supervisado (CATEGORIA I ),
el cual fue ofrecido al paciente,
pero éste por razones
personales y de trabajo no
pudo cumplir.

7. Si el
tratamiento
me curó,
también te
curará a tí

8. Manejo
• Objetivos tratamiento:
– Curación del paciente
– Evitar muerte por TB activa o efectos
– Minimizar transmisión a otros
– ↓ Recaídas
– ↓ Desarrollo de resistencia
• Descartar co-infección con VIH
• Perspectiva de salud pública
• DOT: Terapia de observación directa
WHO/HTM/2006-371

9. INDICADORES DE EVALUACIÓN
DEL CONTROL DE LA TBC
1. INDICADORES DE CONTROL DE GESTION
1.1 INDICADORES DE CAPTACIÓN
EVALUAR METAS
DETECTAR EL 70% DE LOS
CASOS EXISTENTES

10. EVALUACION DE METAS
CURAR EL 85% DE LOS
CASOS NUEVOS BK
POSITIVOS

11. RESULTADOS DEL
TRATAMIENTO
• CURACION
• TRATAMIENTO COMPLETO
• FRACASO
• ABANDONO
• TRANSFERIDO
• FALLECIDO

12. CURACION
• Caso BK + que terminó el
tratamiento y tuvo al menos
2 BK negativas, una de ellas
al final del tratamiento.

13. TRATAMIENTO COMPLETO
• Caso BK + que terminó el
tratamiento pero sin examen
de esputo negativo al final
del tratamiento.

14. ABANDONO
• Paciente que suspende el
tratamiento durante un mes
o mas.

15. FRACASO
• Caso BK + que siguió
siendo, o volvió a ser,
positivo al 5º mes o mas
después de haber iniciado el
tratamiento.

16. FALLECIDO
• Paciente que fallece durante
el tratamiento, independiente
de la causa.

17. Dr. Selman A. Wasksman
- Descubrió la ESTREPTOMICINA en 1943
- Junto con su ayudante A. Schatz en el laboratotro

23. CATEGORIA I

24. CATEGORIA II.

25. ESQUEMA ANTI - TB UNIVERSAL
OMS - CDC – ATS - COLOMBIA
Fármacos conocidos
Esquemas conocidos
PERO …..
Dosis desconocidas
Interacciones desconocidas …
TOXICIDAD DESCONOCIDA

26. ESQUEMA ANTI-TB UNIVERSAL
OMS - CDC – ATS - COLOMBIA
2HREZ + 4H3R3

27. DOSIS DE FARMACOS
ANTITUBERCULOSOS
PRIMERA FASE SEGUNDA FASE
H: 5 mg/kg H: 15 mg/kg
R: 10 mg/kg R: 10 mg/kg
S: 15 – 20 mg/kg
E: 15 – 20 mg/kg
Z: 15 – 30 mg/kg

28. Impacto de la Calidad del Tratamiento en las
Tasas de Curacion
10% 1.2%
50% MUERTE
64% Esputo negativo
98% Esputo positivo
32%
20%
18%
0.8%
No Mal Buen
Tratamiento Tratamiento Tratamiento
Gryzbowski S. BIUAT1978;53

29. MEDICACION
ANTITUBERCULOSA
TOXICIDAD
15% DE PROBABILIDAD
DE EFECTO ADVERSO

30. TOXICIDAD
FARMACOS
ANTITUBERCULOSOS
PROBLEMA CRECIENTE
• MAYOR USO DE MEDICACION ANTI TB
• NUEVOS CASOS
– SIDA
– MULTIRRESISTENTES
– INFECCION LATENTE
• USO DE MEDICAMENTOS DE SEGUNDA LINEA
• NUEVOS FARMACOS
• INTERACCION MEDICAMENTOSA
• NUEVOS PACIENTES Y ENFERMEDADES
• EXPECTATIVA VIDA
• INTERVENCION

31. GRUPOS DE RIESGO
TOXICIDAD FARMACOS ANTI - TB
• ANCIANOS • TB DISEMINADA
• DESNUTRIDOS
• TB SEVERA
• EMBARAZADAS
• ALCOHOLICOS • ANTECEDENTES
• ENF. HEPATICAS TOXICIDAD
• INSUF. RENAL • PACIENTES
• SIDA IRREGULARES
• DIABETES
• USO DE
• ATOPIA
POLIFARMACIA
• ANEMIA

32. ENFOQUE TOXICIDAD ANTI
TB
1. RECONOCER MANIFESTACIONES
TOXICAS
– SINTOMAS y SIGNOS
– LABORATORIO

33. SOSPECHA DE CUADROS
CLINICOS DE TOXICIDAD POR
FARMACOS ANTI TB
• Hepatitis
• Síntomas gastrointestinales
• Problemas visuales
• Toxicidad vestíbulo coclear
• Síntomas neurológicos
• Síntomas de hipersensibilidad
• Síntomas cutáneos
• Anormalidades hematológicas
• Toxicidad renal
• Dolor osteoarticular

34. • CONTINUANDO CON EL CASO CLÍNICO

35. • Al segundo mes de
tratamiento el
paciente continúa
sintomático
respiratorio con
baciloscopia
persistente positiva,
por lo cual se procesa
cultivo de la muestra
de esputo.

36. • El paciente ha consultado
en varias ocasiones
continuando sintomático
con disnea, tos y fiebre;
la radiografía de tórax
muestra una caverna en
ápice derecho y las
baciloscopias continúan
positivas, PENDIENTE
cultivo microbiológico.

37. RIESGO DE FALLA AL TTO.
• Nuestro paciente caso clínico:
• FALLA: CULTIVO + 4 MESES DE TTO
• FACTORES DE RIESGO:
• CAVITACION PULMONAR Rx TORAX
Y
• CULTIVO POSITIVO BASAL.

38. FALLA AL TRATAMIENTO:
• CULTIVO POSITIVO PERSISTENTE
DESPUES DE 4 MESES TRATAMIENTO.
• 90-95% CULTIVO NEGATIVO 3 MESES
SI RECIBEN INH+RIF
• CLINICAMENTE VAN BIEN.
• IDENTIFICAR CAUSA?????

39. FALLA AL TRATAMIENTO:
FALTA ADHERENCIA TTO
SUSCEPTIBILIDAD MEDICAMENTOS
RESISTENCIA NO RECONOCIDA.
MALABSORCION TGI.
VARIACION BIOLOGICA “NORMAL”
ERROR DE LABORATORIO.
CONTAMINACION CRUZADA.
PTE VA BIEN, BK +

40. FALLA AL TRATAMIENTO:
• MANEJO:
• SI DESCARTA LO ANTERIOR.
• PIENSE EN RESISTENCIA.
• SI NO EXPERIENCIA…REMITALO.
SI TB NO COMPROMETE LA VIDA
INICIE TTO EMPIRICO O ESPERE
REPORTE DE SENSIBILIDAD.
SI ENFERMO CRITICAMENTE…INICIE
TRATAMIENTO EMPIRICO.

41. FALLA AL TRATAMIENTO:
• NUNCA AGREGUE una UNICA DROGA.
SE ADQUIERE RESISTENCIA.
PRUDENTE AGREGAR 3 NUEVAS
DROGAS AL TTO BASE.
FLUORQUINOLONA + SM (IM)+
CICLOSERINA ó ETIONAMIDA (AIII).

42. M. tuberculosis drogo resistentes
• Manejo por expertos.
• Difícil situación.
• Ofrecer medicamentos de 2 línea.
• Manejos inapropiados llevan a la
muerte de los pacientes.

43. CONTINUANDO CON EL CASO CLÍNICO…
• Al cuarto mes de manejo médico
• CULTIVO micobacteria
• Resistente a Rifampicina e Isoniacida.
• TB-MDR
• Por este hallazgo se modificó el esquema
antibiótico.

44. Escenario 1. TB MDR.
• Resistencia primaria:
• Nunca han recibido fármacos anti-TB. R-”natural”.
• No afecta la respuesta al tratamiento.
• Excepto:
• Tioacetazona: algunas áreas de la India[1]
• Pirazinamida con resistencia natural en M. bovis[2].
• [1] Thomas KL. Et al. Identification of tuberclue bacilli from Indian patients with pulmonary
tuberculosis. WHO, 1961,25:747-58
• [2] Zhang Y et al. Role of acid pH and deficient efflux of pyrazionic acid in unique susceptibility of
M. tuberculosis to pyrazinamide. Journal of Bacteriology, 1999, 181.2044-49.

45. Escenario 2. TB MDR.
• Resistencia Adquirida:
• Microorganismo fármaco sensible que desarrolló
resistencia durante el curso del tratamiento,
debido a la selección de cepas mutantes
resistentes espontáneas, en la mayoría de los
casos, motivado por un tratamiento inadecuado
o incumplimiento de la terapia[1].
•
[1] Crofton J, Chaulet P, Maher D. Guidelines for the management of drug-resistant tuberculosis.
Geneva, Switzerland. World Health Organization publication 1997. Geneva, Switzerland. WHO/TB
97.220.

46. DEFINICIONES OMS
• Monoresistencia como
resistencia de M.
tuberculosis a uno de los • INH
cinco antibióticos de
primera línea • RIF
• Poliresistencia se refiere • ETB
a resistencia a dos o más • PZA
antibióticos de primera • ET
línea[1]
• [1] Loddenkemper R, Sagebiel D and Brendel A.
Strategies against multidrug-resistant tuberculosis.
Eur Repir J 2002; Suppl 36: 66s-77s.

47. DEFINICIONES OMS
• Multirresistencia a drogas o
TB-MDR, poliresistencia
• M. tuberculosis desarrolla • INH
resistencia al menos a • RIF
rifampicina e isoniazida, las
drogas más efectivas en la • ETB
terapia antimicobacteriana, en • PZA
ausencia o presencia de • ET
resistencia a otras drogas[1].
• [1] Dye C, Williams BG, Espinal MA, Raviglione
MC. Erasing the world’s slow stain: strategies to
beat multidrug-resistant tuberculosis. Science 2002;
15: 295: 2042-6.

48. DEFINICIONES OMS
• Multirresistencia “extendida” a drogas o TB-XDR,
• R- RIF+INH
• + Resistencia extendida a otros antibióticos de
segunda o tercera línea.

49. Dr. Selman A. Wasksman
- Descubrió la ESTREPTOMICINA en 1943
- Junto con su ayudante A. Schatz en el laboratorio

50. ¿Cómo se desarrolla la
fármacoresistencia?
• Un experimento simple aportó rápidamente la explicación[1].
• Esputo pacientes NUNCA expuesto estreptomicina
• Inoculación medios de cultivo con diferente concentración del fármaco.
– A pesar de CIM estreptomicina se desarrollaron algunas colonias
– Presencia mutantes naturales resistentes
– Nunca habían estado en contacto con el fármaco.
– Las bacterias sensibles son eliminadas por el antibiótico
– Pocos microorganismos resistentes sobreviven y se multiplican
– Descendencia no sensible, generación tras generación, reemplaza a los
microorganismos sensibles.
– Por lo tanto la fármacoresistencia clínicamente pertinente es producto de
un proceso de selección.
• [1] Pyle MM. Relative numbers of resistant tubercle bacilli in sputa of patients before and during treatment with
streptomycin. Proceedings of the Staff Meeting of the Mayo clinic, 1947, 22:465-73.

51. Población Bacilar según
Lesiones
• TB BK+ 107-109 Bacilos
• Cavitaria 107-109 Bacilos
• Infiltrado 104-107 Bacilos
• Nódulos 104-106 Bacilos
• Adenopatías 104-106 Bacilos
• TB Renal 107-109 Bacilos
• TB Extrap. 104-106 Bacilos

52. • Si Monoterapia hay emergencia cepas
resistentes a una tasa de 1:106 [1].
• R- isoniazida 1:106 replicaciones
• R-rifampicina 1:108
• R-INH/RIF 1:1014 [2,3]
[1] Crofton J, Chaulet P, Maher D. Guidelines for the management of drug-resistant
tuberculosis. Geneva, Switzerland. World Health Organization publication 1997.
Geneva, Switzerland. WHO/TB 97.220.
• [2] Sharma SK and Mohan A. Multidrug-resistant tuberculosis. Indian J Med Res
2004; 120: 354-376.
• [3] Riska E, Jacobs WR, Allan D. Molecular determinants of drugs resistance in
tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2000; 42: S4-S10.

53. • EVOLUCION TERAPIA:
• Si dos o mas drogas la tasa de mutación es baja.
• Aplicar protocolos de tratamientos con múltiples drogas
• Introduciendo ácido r-aminosalicílico (1946) e isoniazida (1952)
• Terapia multidroga exitosa e impide el desarrollo de resistencia en
pacientes que son tratados por primera vez[1].
• Pirazinamida 1952, cicloserina 1955, etambutol 1961 y rifampicina 1966[2].
• Terapia combinada rifampicina/pirazinamida disminución del periodo de
tratamiento desde 18-24 meses a 6 meses[3].
[1] Seung KJ, Gelmanova IE, Peremitin GG, Golubchikova VT, Pavlova VE, Sirotkina OB, Yanova GV, Strelis AK. The effect of initial drug
resistance on treatment response and acquired drug resistance during standardized short-course chemotherapy for tuberculosis. Clin
Infect Dis 2004; 39: 1321-1328.
[2] World Health Organization. Guidelines for establishing DOTS-Plus Pilot Project 2000. 2000. Geneva, Switzerland. 2000; WHO/TB/2000.279.
[3] Pablos-Mendez A, Raviglione MC, Laszlo A, Binkin N, Rieder HL, Bustreo F, Cohn DL, Lambregts-van Weezenbeek CS, Kim SJ, Chaulet P,
Nunn P and World Health Organization-International Union against Tuberculosis and Lung Disease Working Group on Anti-Tuberculosis
Drug Resistance Surveillance. Global surveillance for antituberculosis-drug resistance, 1994-1997. N Engl J Med 1998; 338: 1641-1649.

54. Mycobacterium tuberculosis
INH 1 en 105-6
RIF 1 en 107-8
SM 1 en 105-6
EMB 1 en 105-6
Resistencia genética
PZA 1 en 102-4 ?
SELECCIÓN Terapia inadecuada
Abandono
Resistencia adquirida
TRANSMISIÓN Demoras diagnósticas
Tratamiento inadecuado
Resistencia primaria

55. ¿Qué explica la resistencia a drogas
en un foco de multirresistencia?
Fallas en el programa control de TB
Baja adherencia de enfermos y médicos a esquemas
de tratamiento normados.
- Interrupciones en el tratamiento 11 / 12
- No inicio de régimen normado inicial 1 / 12
- Abandono de terapia mas de un mes 10 / 12
- No inicio de retratamiento ante fracaso 9 / 12
- Adiciones o sustracciones al tratamiento 11 / 12
Laserson K.F et al., Clinical and programmatic mismanagement rather than community outbreak as the cause
of chronic, drug-resistant tuberculosis in Buenaventura, Colombia. Int J Tuberc Lung Dis (2000); 4 (7): 673-683
MMWR (1999). Acquired multi-drug resistant TB-Buenaventura, Colombia. 47 (36): 759-761

56. GENETICA
• MDR-TB
• Acumulación de mutaciones individuales
en varios genes, cada uno de los cuales
es responsable de la resistencia a un
antibiótico particular[1],[2],[3].
• [1] Riska E, Jacobs WR, Allan D. Molecular determinants of drugs resistance in
tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2000; 42: S4-S10
• [2] Telenti A. Genetics of drug resistant tuberculosis. Thorax 1998; 53: 793-797.
• [3] Cockerill FR. Genetic methods for assessing antimicrobial resistance. Antimicrob
Agents Chemother 1999; 43: 199-212.

57. Mecanismos moleculares de resistencia en M. tuberculosis
Antimicrobiano Mecanismo de acción de Genes afectados Frecuencia de
la droga (producto génico) y mutaciones
mecanismo de
resistencia
ISONIAZIDA Inhibición de la síntesis KatG (catalasa 50-68%
de ácidos micólicos peroxidasa) 21-34%
inhA (enoil ACP
reductasa)
Rifampicina Inhibición de la rpoB (subunidad b de la 96-98%
transcripción por ARN polimerasa)
interacción con al ARN
polimerasa.
Pirazinamida No dilucidado pncA(enzima 72-97%
pirazinamidasa).
Disminución en la
producción metabolito
activo.
Estreptomicina Inhibición de la síntesis rpsI(subunidad 64-67%
de proteínas. ribosomal S12) 8-21%
rrs(ARN ribosomal
16S)
Etambutol Inhibición síntesis de embCAB (enzimas 47-65%
pared celular (arabino arabinosiltransferasas)
galactanos)

59. TRATAMIENTO DE
MULTIRRESISTENCIA
…Es posible obtener tasas de curacion
del 83% en pacientes ambulatorios, con
esquemas individualizados, de acuerdo a
patrones de susceptibilidad…
Farmer P., et al., Community-based Therapy for Multidrug-Resistant Tuberculosis in Lima, Peru.
NEJM 2003; 348: 119-28.

64. COLOMBIA. MDR-TB.
Vigilancia de la Resistencia a las Medicamentos Antituberculosas OMS/UICTER.

65. COLOMBIA. MDR-TB.
Antioquia, Atlántico, Bogotá y Valle del Cauca. Buenaventura.
Vigilancia de la Resistencia a las Medicamentos Antituberculosas OMS/UICTER.