1221DISERTACION.pptx

CITOGENÉTICA CLÍNICA: TRASTORNOS DE
LOS AUTOSOMAS Y DE LOS
CROMOSOMAS SEXUALES
Y
PATRONES DE HERENCIA MONOGÉNICA
MADELYNE HUANCA FLORES
JOSE MIER TORRICO
JHONN KIEFFER FLORES
CRISTIAN VILLCA PACO

TRASTORNOS AUTOSOMICOS
• TRISONOMIA 21
• TRISONOMIA 18
• TRISONOMIA 13
• RETRASO DEL CRECIMIENTO
• TRANSTORNO MENTAL
• MULTIPLES ANOMALIAS CONGENITAS

SINDROME DE DOWN TRISONOMIA 21

Cariotipo de un hombre con trisomía 21 en el que se muestran las tres copias del cromosoma 21

FENOTIPO
• HIPOTONIA
• RASGOS FACIALES
• ESTATURA
• BRANQUICEFALIA
• RASGOS FISICOS
• RETRASO MENTAL
• MALFORMACIONES

SUPERVIVENCIA PRENATAL Y POSNATAL
• La trisonomia 21:
• las perdidas fetales ocurren entre las semanas 11 y 16.
• 20- 25% sobreviven.
• los menos probables de sobrevivir padecen cardiopatia congenita

LOS CROMOSOMAS EN EL SINDROME DE DOWN
• DIAGNOSTICO CLINICO
• CARIOTIPO
• CARIOTIPO ANORMAL

TRISONOMIA 21
• ALREDEDOR DEL 95% DE LOS PACIENTES CON SINDROME DE DOWN PRESENTAN
UNA TRISOMIA DEL CROMOSOMA 21
• RIESGO DE TENER UN HIJO CON TRISONOMIA 21
• ERROR MEIOTICO RESPONSABLE DE LA TRISONOMIA

TRANSLOCACIÓN 21Q21Q
• UNA TRASLOCACION 21q21q ES UN CROMOSOMA CON DOS BRAZOS LARGOS DEL
CRMOSOMA 21; SE OBSERVA EN UNA PEQUEÑA PROPORCION DE PACIENTESCON

SINDROME DE DOWN EN MOSAICO
• APROX. 2% PADECE DE ESTE SINDROME
• EL FENOTIPO PUEDE SER BENIGNO EN PACIENTES DE TRISONOMIA TIPICA
• SON MAS GRAVES AL NO CARIOTIPAR A LAS PERSONAS CON AFECCIONES LEVES.

TRISOMIA 21 PARCIAL
• SOLO UNA PARTE DEL BRAZO DEL CROMOSOMA 21
• NO PRESENTAN ANOMALIAS CITOGENETICAS VISIBLES
• REGION DEL CROMOSOMA 21
• IDENTIFICACION DE UNA REGION QUE ES CLAVE

ETIOLOGIA DE LA TRISOMIA 21
• RAZON DE LA ANOMALIA
• OVULO ENVEJECIDO
• CAPACIDAD DE LOS OVULOS
• ACONTECIMIENTO ETIOLOGICO

RIESGO DE SINDROME DE DOWN
• PROBLEMA EN EL CONSEJO GENETICO
• RIESGO DE ABORTO A CAUSA DE PRUEBAS PARA LA DETECCION DEL SINDROME DE
DOWN
• RIESGO DE RECURRENCIA

TRISONOMIA 18
• RETRASO MENTAL Y PROBLEMAS DE CRECIMINTO
• HIPERTONIA
• EL 95% SON ABORTADOS ESPONTANEAMENTE Y RARA VEZ SOBREVIVEN UNOS
POCOS MESES DESPUES DEL NACIMIENTO
• 20% HAY UNA TRANSLOCACION QUE PUEDE SER NOVO O HEREDARA

TRISOMIA 13
• ARRINENCEFALIA
• HOLOPROSENSEFALIA
• EN FORMA DE MECEDORA
• 1/15.000 A 1/25.000 ALREDEDOR
• RIESGO DE MORIR

SINDROME DE DELECIONES AUTOSOMICAS
DELECIONES
• TIPO DE MUTACION EN LA CUAL SE PIERDE MATERIAL GENETICO, DESDE UN SOLO
PAR DE NUCLEOTIDO, HASTA TODO UN FRAGMENTO DE CROMOSOMA.
• DISMORFIA: TRASTORNO MENTAL EN EL QUE NO SE PUEDE DEJAR DE PENSAR EN
UNO O MAS ``DEFECTOS`` EN LA PROPIA APARIENCIA, DEFECTO QUE NO ES
PERCEPTIBLE POR LOS DEMAS.

• CASOS DE DELECIONES EN PACIENTES DISMORFICOS
• SINDROMES DE DELECIONES AUTOSOMICAS DEFINIDOS
• VISIBILIDAD DE INCREMENCIA

GEN DETERMINANTE DEL TESTICULO SRY
• SRY: REGION DETERMIANANTE DEL SEXO. EN EL CROMOSOMA Y.
• RECOMINANCION GENETICA
• INCIDENCIA
• EXPRESION DEL SRY: PRESENCIA O AUSENCIA
• EVIDENCIAS GENETICAS
• MUTACION EN EL GEN SRY

GENES LIGADOS AL CROMOSOMA Y EN LA
ESPERMAOGENESIS
• DELECIONES INTERSTICIALES EN Yq
• AZOOSPERMIA
• OLIGOSPERMIA
• NO TODOS LOS CASOS DE INFERTILIDAD MASCULINA SON DEBIDOS A DELECIONES
CROMOSOMICAS.

CROMOSOMA X
• LA ANEUPLOIDIA DEL CROMOSOMA X ES UNA DE LAS ANOMALIAS CITOGENETICAS
MAS FRECUENTES.

RETRASO MENTAL LIGADO AL CROMOSOMA X
• ELEVADA FRECUENCIA DE MUTACIONES-MICRODELECIONES
• 1/500-1000 NACIDOS VIVOS
• 20-40% DE HOMBRES ENTRE LAS PERSONAS.
• 50 GENES LIGADOS AL CROMOSOMA .
• LAS MUTACIONES ORIGINAN RETRASO MENTAL LIGADO AL X.

ANOMALIAS CITOGENETICAS DE LOS
CROMOSOMAS SEXUALES
• ANEUPLOIDIA: REFERENCIAAL CAMBIO EN EL NUMERO CROMOSOMICO.
• ISOCROSOMA: CROMOSOMA ANORMALEN EL QUE SE A PERDIDO UN BRAZO Y EL
OTRO SE DUPLICA DE MANERA ANORMAL.
• MOSAICISMOS: UN INDIVIDUO TIENE DOS O MAS POBLACIONES DE CELULAS CON
DIFERENTE COMPOSICION GENETICA. SE PRODUCE POR UN ERROR EN LA DIVISION
QUE OCURRE EN UN TEMRANO DESARROLLO FETAL.

• INDICACIONES CLINICAS: RETRASO DE INICIO DE LA PUBERTAD, A MENORREA
PRIMARIA O SECUNDARIA, INFERTILIDAD Y GENITALES AMBIGUOS.
• ANEUPLODIA EN LOS CORMOSOMAS
• FEONOTIPOS ASOCIADOS
• DEFCTOS MAS FRECUENTES
• ANOMALIAS ESTRUCTURALES
• MONOSAICISMOS MAS COMUNES
• INDIVIDUOS CON ANEPLOIDIA

SINDROME DE KLINEFELTER
• 47 XXY
• LOS PACIENTES PARECEN FISICAMENTE NORMALES HASTA LA PUBERTAD
• UNO DE LOS CROMOSOMAS X ESTA INACTIVADO
• ERRORES EN LA MEISOSI.

SINDROME 47 XYY
• EL ORIGEN DEL ERRORQUE PRODUCE EL CARIOTIPO XYY, DEBE DE SER UAN NO
DISYUNCION PATERNA EN MEIOSIS II QUE ORIGINA ESPERMATOZOIDES YY.
• LA INCIDENCIAAL CARIOTIPO(47XYY) ENTRE LOS NACIDOS VVIOS DE SEXO
MASCULINO ES DE ALREDEDOR DE 1/1000.

TRISOMIA X(47,XXX)
• APARECE EN 1/1000 RECIEN NACIDOS
• NO TIENEN UN FENOTIPO ANORMAL.
• ALGUNOS CASOS SE DETECTRAN EN CLINICAS DE INFERTILIDAD
• DEFISIT SIGNIFICATIVO DE INTELIGENCIA
• DOS DE LOS CROMOSOMAS X ESTAN INACTIVADOS.

SÍNDROME DE TURNER (45,X Y VARIANTES)
• SE IDENTIFICAAL MOMENTO DEL NACIMIENTO
• LA INCIDECIA ES DE 1/4000 RECIEN NACIDOS
• CARECEN DE UN CROMOSOMA SEXUAL
• LINFEMA CON HIGROMA QUISTICO( CASUA DEL CUELLO ANCHO).
• 99% DE ESTOS FETOS SON ABORTADOS DE MANERA ESPONTANEA.

TRASTORNO DEL DESARROLLO GONADAL Y
SEXUAL
• HIPOSPADIA: ANOMALIA DEL DESARROLLO EN EL QUE LA URETRA SE ABRE LA PARTE
VENTRAL DEL PENE O DEL PERINEO.
• HIPERPLASA: AUMENTO ANORMAL QUE SUFRE UN ORGANO O TEJIDO.
• HERMAFRODITISMO: PACIENTES CON TEJIDO OVARICO Y TESTICULAR

DISGENENSIA GONADAL
• VARIOS GENES AUTOSOMICOS Y LIGADOS AL CROMOSOMA X HAN SIDO IMPLICADO
EN LA CONVERSION DE LA GONADA BIPOTENCIAL EN UN TESTICULO O UN OVARIO.
• DISPLASIA CAMPOMELICA

DESARROLLO Y MANTENIMIENTO DEL OVARIO
• SE CONSIDERA QUE PARA EL MANTENIMIENTO DEL OVARIO SON NECESARIO LOS
CROMOSOMAS X, DADO QUE LAS MUJERES 45,X SE CARACTERIZAN POR UNA
PERDIDA DE CELULAS GERMINALESCON DEGENERACION DE LOS OVOCITOS Y
DISGENESIA OVARICAAPESAR DE QUE SU ETAPA INTRAUTERINA MUESTRA UN INICIO
NORMAL DEL DESARROLLO OVARICO

SEUDOHERMAFRODITISMO FEMENINO
• SOLO POSEEN TEJIDO GONADAL DE UN SEXO.
• CARIOTIPO 46, XX
• SE DEBE A UNA HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGENITA
• UNA PRODUCCION EXCESIVA DE ANDROGENOS CAUSA MASCULINIZACION DE LOS
GENITALES EXTERNOS
• DEFICIENCIA DE 21-HIDROXILASA

SEUDOHERMAFRODITISMO
MASCULINO

2.PATRONES DE HERENCIA MONOGÉNICA

• En este capítulo se van a explicar con detalle los patrones característicos de transmisión de los
trastornos monogénicos, con insistencia en los mecanismos moleculares y genéticos a través de los
cuales las mutaciones en los genes dan lugar a los patrones de herencia recesiva, dominante, ligado al
cromosoma X y mitocondrial.

PANORÁMICA GENERAL Y CONCEPTOS
• A pesar de que los principios de la genética médica son de fácil compresión, la difi cultad con la
terminología puede hacer que inicialmente estos principios parezcan inaccesibles. Para facilitar la
solución del problema con el lenguaje, a continuación se van a revisar algunos términos y se van a
introducir otros que no han sido defi nidos previamente.

VARIACIÓN EN LOS GENES
Ya sabemos que un segmento de ADN que ocupa un espacio concreto en
el cromosoma es un locus o en plural loci. Estos pueden llegar a
contener genes por lo que seria el locus del gen.
Por lo que un haplotipo es un conjunto de alelos en un locus o un
conjunto de loci en un cromosoma. Y cuando hay dos alelos que al
parecer son frecuentes se dice que ese locus presenta un polimorfismo,
de misma manera que un loci también puede presentarlos de manera
infrecuente

GENOTIPO Y FENOTIPO
El genotipo es el conjunto de alelos que caracterizan la constitución
genética de una persona, de manera conjunta por todos sus loci o ya sea
en un locus, lo mas normal es pos el conjunto de sus loci. Mientras que
el fenotipo es lo visible, es una expresión observable del genotipo con
características morfológicas, clínicas, celulares y bioquímicas. También
se le dice a cualquiera de sus manifestaciones patológicas.
Dicho esto, sabemos que un gen puede servir para generar una sola
cadena polipetidica o un solo tipo de RNA, un solo gen anómalo o un par
de estos puede generar efectos patológicos adversos fenotípicos
múltiples diversos, determinando que órganos y sistemas se verán
afectados, sus signos, síntomas concretos que van a producir y cuando
los harán. En este caso decimos que la expresión es pleiotrópica, es
decir que un solo gen es el encargado de toda(s) las patologías.
Un trastorno monogénico es causado por alelos pertenecientes a un solo
locus, ya sea:
• Homocigota: par de alelos idénticos.
• Heterocigota: par de alelos diferentes

ÁRBOLES GENEALÓGICOS
• Los trastornos monogénicos se caracterizan por sus patrones de transmisión en las familias. Para
establecer el patrón de transmisión, un primer paso habitual es la obtención de información relativa a
la historia familiar del paciente; el resumen de los detalles de esta información queda plasmado en el
árbol genealógico, una representación gráfi ca del árbol familiar en la que se utilizan símbolos estándar
• La familia ampliada que queda recogida en este tipo de árboles genealógicos se denomina árbol de
parentesco

SÍMBOLOS UTILIZADOS
HABITUALMENTE EN LAS
REPRESENTACIONES GRÁFI CAS
DE LOS ÁRBOLES GENEALÓGICOS.

RELACIONES EN UN
ÁRBOL FAMILIAR. LA
PROBANDO, III-5 (FL
ECHA), REPRESENTA
UN CASO AISLADO
DE UN TRASTORNO
GENÉTICO.

HERENCIA MENDELIANA
• Los patrones que muestran los trastornos monogénicos en los árboles genealógicos dependen
principalmente de dos factores:
1. El hecho de que el fenotipo es dominante (se expresa solamente cuando uno de un par de cromosomas
es portador del alelo mutante y el otro cromosoma presenta un alelo natural en el locus correspondiente)
o recesivo (se expresa solamente cuando ambos cromosomas son portadores de un par de alelos
mutantes en un locus).
2. La localización cromosómica del locus del gen, que puede ser un autosoma (cromosomas 1 a 22) o un
cromosoma sexual (cromosomas X e Y).

HERENCIAS AUTOSÓMICA Y LIGADA AL CROMOSOMA
X
• El hecho de que un gen anómalo esté localizado en un autosoma o aparezca ligado al cromosoma X infl
uye de manera profunda en la expresión clínica de la enfermedad. En primer lugar, en general, los
trastornos autosómicos afectan por igual a hombres y mujeres.

HERENCIAS DOMINANTE Y RECESIVA
• Herencia recesiva
• Tal como se defi ne clásicamente, es recesivo un fenotipo expresado sólo por los homocigotos (o bien,
en lo relativo a los rasgos ligados a X, por los hemicigotos de sexo masculino) y no por los
heterocigotos. La mayor parte de los trastornos recesivos descritos hasta el momento se debe a
mutaciones que reducen o eliminan la función del producto del gen, en lo que se denomina
mutaciones con pérdida de función.

HERENCIA DOMINANTE
• Por el contrario, un fenotipo expresado tanto por los homocigotos como por los heterocigotos para un
alelo mutante se hereda de manera dominante. Los trastornos dominantes aparecen tanto si el alelo
normal restante da lugar a la producción normal de un gen como si no es así. En las enfermedades
dominantes puras están afectados de manera similar los homocigotos y los heterocigotos respecto al
alelo mutante. Realmente, en genética médica los trastornos dominantes puros son escasos o incluso
inexistentes. En ocasiones tiene lugar la expresión fenotípica de dos alelos diferentes respecto a un
locus, en cuyo caso los dos alelos se denominan codominantes.

FACTORES QUE INFLUYEN EN LOS PATRONES DE LOS ÁRBOLES
GENEALÓGICOS
• Penetrancia y expresividad
• Muchos trastornos genéticos presentan una segregación bien defi nida en las familias, lo que quiere decir que
el fenotipo anómalo se puede diferenciar fácilmente del fenotipo normal. Sin embargo, en la experiencia
clínica algunos trastornos no se expresan en el absoluto en un individuo a pesar de que este individuo
presente el mismo genotipo que da lugar a la expresión de la enfermedad en otros miembros de su familia. En
estos otros casos, el mismo trastorno puede manifestar una expresión extremadamente variable en términos
de gravedad clínica, de la gama de síntomas o de la edad de inicio

• Hay dos mecanismos bien definidos a través de los cuales se pueden producir estas diferencias en la
expresión: la penetrancia reducida y la expresividad variable
• . La penetrancia es la probabilidad de que un gen presente cualquier nivel de expresión fenotípica. Cuando la
frecuencia de expresión de un fenotipo es inferior al 100% (es decir, cuando algunos de los individuos con el
genotipo apropiado no muestran en absoluto el fenotipo correspondiente), decimos que el gen muestra una
penetrancia reducida. La penetrancia es un concepto de todo o nada. Es el porcentaje de personas con un
genotipo de predisposición que sufre realmente la enfermedad, al menos en un cierto grado.
• La expresividad es la gravedad de la expresión del fenotipo en individuos que presentan el mismo genotipo
causante de la enfermedad. Cuando la gravedad de la enfermedad difi ere en las personas que poseen el
mismo genotipo, decimos que el fenotipo muestra una expresividad variable. Incluso en el mismo árbol de
parentesco, dos individuos portadores de los mismos genes mutantes pueden presentar algunos signos y
síntomas en común, mientras que el resto de las manifestaciones de sus enfermedades respectivas puede ser
muy diferente, según los tejidos u órganos afectados.
• Neurofibromatosis tipo 1: máculas cutáneas
• «café con leche»

Árbol de una familia con neurofibromatosis tipo 1, que orienta
aparentemente hacia una nueva mutación en el probando de la
generación III

Deformidad de la mano hendida, un trastorno autosómico dominante
que afecta a las manos y los pies, en un niño de 3 meses de edad.

es un árbol genealógico de la deformidad de la
mano hendida en el que la persona no afectada
es la consultante (la persona que solicita el
consejo genético). Su madre es portadora de la
mutación de la mano hendida, sin penetrancia.

EDAD DE INICIO
• Los trastornos genéticos pueden aparecer en cualquier época de la vida de un individuo, desde las
fases tempranas del desarrollo intrauterino hasta los años posteriores a la pérdida de la capacidad
reproductiva. Algunos pueden ser letales antes del nacimiento, mientras que otros pueden interferir
con el desarrollo fetal normal y pueden ser diagnosticados antes de que tenga lugar el nacimiento,
aunque son compatibles con el nacimiento de un niño vivo; otros trastornos genéticos solamente se
pueden reconocer tras el nacimiento (congénitos)

OTROS FACTORES QUE INFLUYEN EN LOS PATRONES
DE LOS ÁRBOLES GENEALÓGICOS
• A pesar de que, como norma general, los árboles genealógicos de los trastornos monogénicos se
pueden clasificar fácilmente como autosómicos o ligados al cromosoma X, y como dominantes o
recesivos, el patrón hereditario de un árbol genealógico individual puede estar oscurecido por algunos
otros factores que dificultan la interpretación de la forma de transmisión hereditaria.

CORRELACIÓN ENTRE GENOTIPO Y FENOTIPO
• Un componente importante de la genética médica es la identificación y caracterización de los
genotipos responsables de los fenotipos concretos de la enfermedad. Es importante no adoptar un
punto de vista demasiado simplista respecto a la relación existente entre las mutaciones monogénicas
y los fenotipos de la enfermedad. Cuando se analiza con detalle un trastorno genético que
aparentemente es hereditario en forma de un trastorno monogénico, a menudo se observa que es
genéticamente heterogéneo; es decir, que incluye varios fenotipos que son similares pero que están
determinados realmente por genotipos diferentes localizados en loci distintos.

HETEROGENEIDAD ALÉLICA
• La heterogeneidad alélica es una causa importante de la variación clínica. Muchos loci poseen más de
un alelo mutante; de hecho, en un locus dado puede haber varias mutaciones o mutaciones múltiples.
Por ejemplo, en todo el mundo se han observado casi 1.400 mutaciones distintas en el regulador de la
conductancia transmembrana de la fi brosis quística
• En ocasiones, estas diferentes mutaciones dan lugar a trastornos clínicamente indistinguibles. En otros
casos, los alelos mutantes diferentes correspondientes al mismo locus dan lugar a un fenotipo similar
pero con un espectro de gravedad; por ejemplo, algunas mutaciones CFTR pueden hacer que los
pacientes sufran la forma clásica de la fi brosis quística, con insufi ciencia pancreática, enfermedad
pulmonar grave y progresiva, y ausencia congénita de los conductos deferentes en los hombres,
mientras que los pacientes portadores de otros alelos mutantes

HETEROGENEIDAD DE LOCUS
• Con respecto a muchos fenotipos, el análisis del árbol genealógico como evaluación única ha sido sufi
ciente para demostrar la heterogeneidad de locus. Por ejemplo, sabemos desde hace tiempo que la
retinitis pigmentosa (una causa frecuente de alteración visual por degeneración de los fotorreceptores)
puede cursar como una enfermedad autosómica dominante, autosómica recesiva o ligada al
cromosoma X. Durante los últimos años se ha determinado que la heterogeneidad es incluso más
intensa

• Diferencia Heterogeneidad alélica y locus

HETEROGENEIDAD FENOTÍPICA
• Las mutaciones diferentes en un mismo gen pueden dar lugar en ocasiones a fenotipos
sorprendentemente diferentes. Por ejemplo, algunas mutaciones con pérdida de función en el gen RET,
que codifi ca un receptor tipo tirosincinasa, pueden dar lugar a una falta de desarrollo de los ganglios
nerviosos colónicos que se transmite de manera dominante, con aparición de un trastorno de la
motilidad colónica y de un estreñimiento crónico y grave

PATRONES AUTOSÓMICOS DE HERENCIA
MENDELIANA
• Herencia autosómica recesiva
• Las enfermedades autosómicas recesivas solamente afectan a los homocigotos y a los heterocigotos
compuestos, que son personas con dos alelos mutantes y que no presentan ningún alelo normal,
debido a que en estas enfermedades una copia del gen normal puede compensar el alelo mutante e
impedir la aparición del proceso patológico. Dado que un individuo solamente hereda uno de los dos
alelos de cualquier locus a partir de uno de sus progenitores, los homocigotos deben haber heredado
un alelo mutante de cada uno de sus progenitores (a menos que se hayan producido una disomía
uniparental o una mutación nueva, lo que es infrecuente en los trastornos autosómicos recesivos).

Cuando los dos progenitores de una persona afectada son
heterocigotos (portadores), el riesgo de que sus hijos reciban un
alelo recesivo es la mitad respecto a cada uno de los progenitores,
de manera que la probabilidad de herencia de dos alelos recesivos
(y, por tanto, de que el hijo esté afectado)

• Los cromosomas X e Y, que son los responsables de la determinación sexual, se distribuyen de manera
desigual a los hombres y a las mujeres en las familias. Por esta razón, los fenotipos determinados por
los genes localizados en el cromosoma X muestran una distribución sexual y un patrón de herencia
característicos que generalmente permiten su identifi - cación con facilidad.

• Son excepciones reales o aparentes a esta norma en genética
• clínica: a) los casos originados a partir de mutaciones recientes en un gameto de un progenitor fenotípicamente
normal,
• b) l os casos en los que el trastorno no se expresa (no presenta penetrancia) o solamente se expresa de manera
poco llamativa en una persona que ha heredado el alelo mutante responsable.
• Cada hijo de un progenitor afectado presenta un riesgo del 50% de heredar el rasgo.
• Esta regla se cumple en la mayor parte de las familias en las que el otro progenitor es fenotípicamente normal
• Los familiares fenotípicamente normales no transmiten el fenotipo a sus hijos

• la inactivación del cromosoma x es un proceso fisiológico normal en el que uno de los cromosomas x queda
prácticamente inactivado en las células somáticas de las mujeres normales (pero no en las de los hombres
normales), lo que equipara en ambos sexos la expresión de la mayor parte de los genes del cromosoma X.
• La inactivación x es profunda. hace que las mujeres posean dos poblaciones celulares, una en la que permanece
activo uno de los cromosomas x y otra en la que permanece activo el otro cromosoma x
• Según el patrón de inactivación aleatoria del cromosoma x en el conjunto de estos dos cromosomas, dos
heterocigotos de sexo femenino respecto a una enfermedad ligada al cromosoma x pueden presentar
manifestaciones clínicas muy diferentes debido a que es distinta a la proporción de células portadoras.

• En las mujeres heterocigotas, los patrones de herencia «dominante» y «recesiva» ligados al cromosoma x se
pueden distinguir en función del fenotipo. algunos fenotipos ligados a x son expresados de manera constante
por las portadoras.
• Algunos especialistas en genética han recomendado la eliminación de los términos recesivo y dominante en la
que se refiere a los trastornos ligados al cromosoma x. esta recomendación está fundamentada en la
observación de que la dominancia y la recesividad respecto a los trastornos ligados al cromosoma x no son
absolutas.
• A pesar de ello, los términos recesivo y dominante se aplican con frecuencia a las enfermedades ligadas al
cromosoma x y por ello se seguirán utilizando en este libro, aunque reconociendo que se refieren a los extremos
de un espectro de penetrancia y expresividad en las portadoras de este tipo de enfermedades.

• La herencia de los fenotipos recesivos ligados al cromosoma x sigue un patrón bien defi nido y fácilmente
reconocible
• Una mutación recesiva ligada a x se expresa característicamente de manera fenotípica en todos los individuos de
sexo masculino que la reciben, y solamente en los de sexo femenino que son homocigotos para la mutación. en
consecuencia, los trastornos recesivos ligados a x generalmente afectan sólo a los individuos de sexo masculino
y no se suelen observar en los de sexo femenino.
• La hemofilia A. es una enfermedad clásica que se transmite de manera recesiva ligada al cromosoma x y en la
que tiene lugar una disminución de la coagulación normal debido a la deficiencia del factor VIII, una proteína de
la secuencia de la coagulación.
• La hemofilia de un abuelo afectado, que no aparece en ninguno de sus propios hijos, tiene una posibilidad del
50% de aparecer en cada uno de los hijos de cada una de sus hija

• La incidencia del rasgo es mucho mayor en los hombres que en las mujeres.
• Las mujeres heterocigotas no suelen presentar afectación, pero algunas expresan la enfermedad con una
intensidad variable, determinada según el patrón de inactivación x.
• Un hombre afectado transmite el gen responsable de la enfermedad a todas sus hijas. cada hijo de cada hija
tiene una probabilidad del 50% de heredarlo.
• El alelo mutante no se transmite generalmente nunca de manera directa desde un padre a su hijo de sexo
masculino, pero los hombres afectados lo transmiten a todas sus hijas.
• El alelo mutante se puede transmitir a través de una serie de mujeres portadoras; en estos casos, los hombres
afectados de un grupo familiar están relacionados a través de las mujeres.
• Una proporción significativa de casos aislados se debe a mutaciones nuevas

• Los hombres afectados con parejas normales no
tienen hijos afectados ni hijas normales.
• Los hijos de ambos sexos de las portadoras
presentan un riesgo del 50% de heredar el
fenotipo.
• El patrón genealógico es similar al que se
observa en la herencia autosómica dominante.
• La frecuencia de mujeres afectadas es
aproximadamente doble de la correspondiente a
los hombres afectados, pero las mujeres
afectadas muestran característicamente una
expresión más leve del fenotipo (aunque
variable

• Algunos de los infrecuentes defectos genéticos
expresados de manera exclusiva o casi exclusiva por
las mujeres parecen pertenecer al grupo de cuadros
dominantes ligados a x que son letales para los
individuos de sexo masculino antes de su
nacimiento.
• El síndrome de rett es un destacado trastorno que
afecta casi exclusivamente a las mujeres y que
cumple todos los criterios de un trastorno
dominante ligado a x, con letalidad de los varones
hemicigotos . este síndrome se caracteriza por un
crecimiento y un desarrollo prenatal y neonatal
normales

• La herencia seudoautosómica describe el patrón de
herencia de los genes localizados en la región
seudoautosómica de los cromosomas x e y, que se
intercambian de manera regular entre los dos
cromosomas sexuales.
• Se ha demostrado que las mutaciones en el gen
shox que codifican un factor de transcripción que
contiene una homeosecuencia son las responsables
de este trastorno. el gen SHOX se localiza en la
región seudoautosómica de on Xp e Yp y escapa a la
inactivación X

• En los individuos de sexo masculino, los genes
correspondientes a los trastornos ligados al
cromosoma x están expuestos a una selección que
es completa en lo que se refiere a algunos
trastornos, parcial respecto a otros e inexistente en
un último grupo, según la capacidad reproductiva
del genotipo.
• La selección frente a los alelos mutantes es más
espectacular en los trastornos ligados a x como
la distrofia muscular de Duchenne (DMD), una
enfermedad del músculo esquelético que afecta
a los niños pequeños

• El mosaicismo consiste en la presencia en un
individuo o un tejido de al menos dos líneas
celulares que son genéticamente diferentes pero
que proceden de un único cigoto.
• Ya se ha introducido el concepto de mosaicismo
debido a inactivación del cromosoma x, que genera
dos poblaciones diferentes de células somáticas en
los individuos de sexo femenino, una población
constituida por células en las que el cromosoma x
paterno es el cromosoma activo y otra población en
la que el cromosoma x es el de origen materno

• Una mutación que altera la morfogénesis y que
aparece durante el desarrollo embrionario se
podría manifestar en forma de una alteración
segmentaria o parcheada, según la etapa en la que
se produjo la mutación y según las células
somáticas en las que se originó. por ejemplo, la nf1
es una enfermedad que en ocasiones tiene un
carácter segmentario con afectación de tan sólo
una parte del cuerpo.
• En estos casos, la mutación tiene que haber
afectado a los gametos del paciente y, por tanto, se
debe haber producido antes de la separación entre
las líneas de células germinales y de células
somáticas portadoras de la mutación.

• la posibilidad de que un trastorno autosómico
ligado al cromosoma x y causado por una mutación
nueva pueda aparecer más de una vez en un grupo
de hermanos es baja debido a que las mutaciones
espontáneas son generalmente infrecuentes.
• Tras descartar incluso las evidencias más sutiles
de la enfermedad en los progenitores no
afectados de un niño con un trastorno
autosómico dominante o ligado a x y con
resultados negativos en las pruebas moleculares
respecto al estado de portador, anteriormente
era habitual aconsejar a los padres en el sentido
de que la enfermedad

• Según las leyes de Mendel de la herencia, un alelo
mutante de un gen autosómico tiene las mismas
posibilidades de ser transmitido a partir de cualquiera
de los progenitores y hacia una descendencia de
cualquier sexo; asimismo, una mujer puede transmitir
igualmente un gen mutado ligado a x a un hijo de
cualquier sexo.
• algunos trastornos genéticos como el síndrome de prader-
willi y el síndrome de Angelman, la expresión del fenotipo
de la enfermedad depende de si el alelo mutante ha sido
heredado a partir del padre o de la madre, un fenómeno
que se ha denominado impronta genómica

EXPANSIÓN DE
REPETICIONES INESTABLES

EXPANSIÓN DE REPETICIONES INESTABLES
Una vez que tiene lugar la mutación responsable se mantiene de
manera estable de generación en generación, lo que quiere decir que
todos los miembros afectados de una familia comparten exactamente
la misma mutación heredada. A diferencia de ello, se ha reconocido
una clase completamente nueva de enfermedad genética constituida
por procesos patológicos debidos a la expansión de repeticiones
inestables. Por definición, estos trastornos se caracterizan por una
expansión en el interior de un gen de un segmento de DNA que
contiene unidades repetidas formadas por tres o más nucleótidos en
tándem (es decir, adyacentes unos a otros).

Hay más de una docena de enfermedades que se deben a expansiones con repeticiones inestables y
todas ellas son fundamentalmente neurológicas. En algunas de ellas existe un patrón de herencia
dominante, en otras un patrón ligado al cromosoma X y en otras un patrón de herencia recesivo. El grado
de expansión de la unidad de repetición que causa la enfermedad es en ocasiones poco aparente (tal
como en la infrecuente distrofia muscular oculofaríngea) y en otras ocasiones tiene un carácter explosivo
(como en la distrofia miotónica congénita o en el grave trastorno síndrome del cromosoma X frágil)

TRASTORNOS DE LA POLIGLUTAMINA
ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
• La enfermedad de Huntington (HD, Huntington disease) es un
trastorno bien conocido que ilustra muchas de las
características genéticas comunes de los trastornos de la
poliglutamina secundarias a la expansión de una repetición
inestable
• La neuropatología se caracteriza por degeneración del
estriado y de la corteza. Los pacientes inician las
manifestaciones clínicas en su madurez y manifiestan un
fenotipo característico de alteraciones motoras (corea,
distonía), cambios de la personalidad, una pérdida gradual de
las capacidades cognitivas y, en última instancia,
fallecimiento.
• Durante mucho tiempo, se consideró que la HD era un
trastorno autosómico dominante típico. Esta enfermedad se
transmite de generación en generación y cada descendiente
tiene un riesgo del 50%; los heterocigotos y los homocigotos
portadores de la mutación muestran fenotipos muy similares,
aunque los homocigotos presentan una enfermedad de
evolución más rápida

SÍNDROME DEL CROMOSOMA X FRÁGIL
• Su denominación hace referencia a un marcador
citogenético localizado en el cromosoma X, en Xq27.3, un
«sitio frágil» en el que la cromatina no se condensa
adecuadamente durante la mitosis
• La evaluación del síndrome del cromosoma X frágil está
entre las indicaciones más habituales para el análisis del
DNA, el consejo genético y el diagnóstico prenatal.
• El número normal de repeticiones llega hasta 60, mientras
que en los pacientes con la mutación tipo «expansión
completa» del síndrome del cromosoma X frágil se
observan varios miles de repeticiones. La presencia de más
de 200 copias de la repetición da lugar a una metilación
excesiva de las citosinas en el promotor de FMR1, lo que
interf ere con la replicación o la condensación de la
cromatina, dando lugar al sitio característico de fragilidad
cromosómica, una forma de modificación del DNA que
impide la función normal del promotor o que bloquea la
traducción.

DISTROFIA MIOTÓNICA
• Una tercera enfermedad debida a la expansión de repeticiones
inestable es la distrofia miotónica (DM), una miopatía que se
transmite de manera autosómica dominante y que se caracteriza
por miotonía, distrofia muscular, cataratas, hipogonadismo,
diabetes, calvicie frontal y alteraciones en el electroencefalograma
• Esta enfermedad se caracteriza por falta de penetrancia,
pleiotropismo y una variabilidad en su expresión relacionada tanto
con la gravedad clínica como con la edad de inicio
• Algunas de las características más enigmáticas de la herencia de la
DM, tal como la penetrancia incompleta y la anticipación, se pueden
explicar a través del descubrimiento de que esta enfermedad
también se asocia a la amplificación de una repetición en triplete,
en este caso un triplete CTG localizado en la región 3’ no traducida
del gen

ATAXIA DE FRIEDREICH
• La ataxia de Friedreich (FRDA, Friedreich ataxia) es una ataxia
espinocerebelosa que representa una cuarta categoría de enfermedad
por repeticiones de tripletes.
• Este trastorno se suele manifestar antes de la adolescencia y
generalmente se caracteriza por una falta de coordinación de los
movimientos con los miembros, dificultades con el habla, disminución o
ausencia de los reflejos tendinosos, alteración de la sensibilidad
posicional y vibratoria, miocardiopatía, escoliosis y deformidades en los
pies.
• En la mayor parte de los casos, la ataxia de Friedreich se debe a la
amplificación de otra repetición de tripletes, AAG, localizada en este caso
en un intrón de un gen que codifica una proteína mitocondrial
denominada frataxina, que está implicada en el metabolismo del hierro
• La expansión en el intrón interfiere con la expresión normal del gen de la
frataxina; dado que la ataxia de Friedreich es recesiva, para la aparición
de la enfermedad clínica es necesaria la pérdida de la expresión de
ambos alelos. De hecho, sabemos que el 1-2% de los pacientes con FRDA
es heterocigoto compuesto y en estos pacientes uno de los alelos es la
mutación común con repetición AAG amplificada en el intrón y el otro es
una mutación en un nucleótido.

EJEMPLOS REPRESENTATIVOS DE ENFERMEDADES POR
Enfermedad Patrón de herencia Repetición Gen afectado Localización en el gen Normales intermedio afectado
Enfermedad de
Huntington
Autosómico
dominante
CAG HD Región de
codificación
<36 36-39
generalmente
afectados
>40
Síndrome del
cromosoma X frágil
Ligado a X CGG FMR1 Región 5 no
traducida
<60 60-200
generalmente
no afectado
>200
Distrofia miotónica Autosómico
dominante
CTG DMPK Región 3 no
traducida
<30 50-80 pueden
presentar una
afectación leve
80-2000
Ataxia de
Friedreich
Autosómico
recesivo
AAG FRDA Intrón <34 36-100 >100
Numero de repeticiones

TRASTORNOS QUE IMITAN LA HERENCIA
MENDELIANA DE LOS TRASTORNOS
MONOGÉNICOS
• En ocasiones, un patrón de árbol genealógico simula un patrón monogénico
incluso a pesar de que el trastorno no presenta una base monogénica
• Los trastornos monogénicos hereditarios se suelen diferenciar de estos otros tipos de trastornos familiares
debido a sus típicos cocientes de segregación mendeliana en los grupos familiares. La confirmación de que
una enfermedad familiar se debe a mutaciones en un único gen requiere eventualmente la demostración
de los efectos a nivel del producto del gen, o bien en el gen en sí mismo
• Hay también una clase de trastornos denominados aneusomías segmentarias en los que existe una
deficiencia o un exceso de dos o más genes en loci adyacentes de un cromosoma, debido a la deleción,
duplicación o triplicación de todo un segmento de DNA

TRASTORNOS QUE IMITAN LA HERENCIA
MENDELIANA DE LOS TRASTORNOS
MONOGÉNICOS
enfermedad de Parkinson
• dominante debido a la triplicación de una región de
aproximadamente 2 Mb del cromosoma 4q;
síndrome velocardiofacial
• autosómico dominante, en el que el fenotipo se debe a
deleciones de millones de pares de bases que codifican
múltiples genes en 22q11.2,

HERENCIA MATERNA DE TRASTORNOS
CAUSADOS POR MUTACIONES EN EL
GENOMA MITOCONDRIAL
Sabemos en la actualidad que algunos árboles genealógicos de enfermedades hereditarias que no se podían explicar a
través de la herencia mendeliana típica de los genes nucleares se deben a mutaciones en el genoma mitocondrial y se
manifiestán a través de una herencia materna. Los trastornos causados por mutaciones en el DNA mitocondrial
(mtDNA) presentan diversos rasgos poco habituales que se deben a las características específicas de la biología y la
función mitocondriales.

GENOMA
MITOCONDRIAL
no todos los RNA y las proteínas sintetizados en una
célula son codificados por el DNA del núcleo; una
fracción pequeña pero importante es codificada por
genes localizados en el genoma mitocondrial
Este genoma está constituido por un cromosoma circular
con un tamaño de 16,5 kb, que se localiza en el interior
de un orgánulo mitocondrial, no en el núcleo (v. fi g. 12-
28). La mayor parte de las células contienen al menos
1.000 moléculas de mtDNA, distribuidas entre cientos de
mitocondrias individuales. Una excepción notable es el
ovocito maduro, que posee más de 100.000 copias de
mtDNA que constituyen alrededor de la tercera parte del
contenido total de DNA de estas células. El mtDNA
contiene 37 genes.

SEGREGACIÓN
REPLICATIVA
La primera característica específica del
cromosoma mitocondrial es la ausencia de la
segregación estrechamente controlada que se
observa durante la mitosis y la meiosis de los 46
cromosomas nucleares. Durante la división
celular, las múltiples copias de mtDNA de cada
mitocondria de una célula presentan replicación
y distribución aleatoria entre las mitocondrias
recién sintetizadas. A su vez, las mitocondrias se
distribuyen también aleatoriamente entre las
dos células hijas. Este proceso se denomina
segregación replicativa.

HOMOPLASMIA Y
HETEROPLASMIA
La segunda característica específica de la genética del
mtDNA está relacionada con el hecho de que la mayor
parte de las células contiene muchas copias de
moléculas de mtDNA. Cuando se produce una mutación
en el mtDNA, inicialmente sólo aparece en una de las
moléculas de mtDNA de una sola mitocondria. Sin
embargo, con la segregación replicativa, una
mitocondria que contiene un mtDNA mutante adquiere
múltiples copias de la molécula mutante. Durante la
división celular, una célula que contiene una mezcla de
mtDNA normales y mutantes puede distribuir
proporciones muy diferentes del DNA mitocondrial
mutante y natural a sus células hijas

HERENCIA MATERNA DEL
MTDNA
La característica final definitoria de la genética del
mtDNA es su herencia materna. Las mitocondrias
de los espermatozoides son eliminadas
generalmente del embrión, de manera que el
mtDNA se hereda a partir de la madre. Así, todos
los hijos de una mujer con homoplasmia respecto a
una mutación en el mtDNA van a heredar la
mutación, mientras que no la va a heredar ninguno
de los hijos de un portador de sexo masculino de la
misma mutación. La herencia materna de una
mutación homoplásmica en el mtDNA que causa la
neuropatía óptica hereditaria de Leber

GRACIAS
HASTA NO HAYAS AMADO A UN ANIMAL , UNA
PARTE DE TU ALMA PERMANECERA DORMIDA.

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