2. INTRODUCCION
• El sexo se determina genéticamente al momento de la fertilización cuando se establece:
• XX MUJER
• XY HOMBRE
• El estudio clínico de esta clasificación incluye el análisis del árbol genealógico para determinar si
constituye una mutación de Novo
Esta dif. Permite identificar un tipo de herencia
mendeliana ligada al cromosoma X
DOMINANTE
RECESIVA
3. SEXO HOMOGAMETICO & HETEROGAMETICO
• Sexo homogamético produce gametos de un solo tipo que en la especie humana
corresponde a la mujer, ya que en los óvulos normales siempre existe un cromosoma X.
• El varón produce 2 tipos “X” y “Y” Sexo heterogamético.
• Determina el sexo cromosómico en el momento de la fecundación.
4. HEMICIGOTO
• Las mujeres tienen dos cromosomas X con la posibilidad de presentar dif. constituciones
genéticas. Pueden ser
• Heterocigotas.
• Homocigotas.
• El cual puede ser dominante o recesivo.
• El varón tiene un cromosoma X por lo que su constitución genética es HEMICIGOTO para los
genes que se encuentran en el cromosoma X.
Carece de los loci
correspondientes en el Y.
5. CARACTERISTICAS DE LA HERENCIA LIGADA AL
CROMOSOMA X
Herencia que sigue una distribución oblicua la enf. se transmite a los varones mientras que
las mujeres tienen apariencia sana (aun portando la enf.).
MUJER XX
X Normal
X gen mutado
2 posibilidades:
Transmitir el cromosoma con
el gen mutado
Transmitir el cromosoma
normal
VARON XY
X Normal
Y Normal
Se transmite el
cromosoma X
normal.
PADRES HIJOS
MUJER Portadoras y
constitución sana (fenotipo
& genotipo).
Probabilidad del 50% en
cada una
VARON recibe el
cromosoma Y del padre y
el cromosoma X con el gen
mutado o normal, solo
tendrá el 50% de terminar
afectado
6. CARACTERISTICAS DE LA HERENCIA
LIGADA AL CROMOSOMA X
Solo se encuentran afectados los varones.
Probabilidad del 50% para:
Varones estar afectados o ser sanos.
Mujeres ser portadora o sana.
Todos los hijos de un varón serán sanos y sus hijas todas serán portadoras.
No hay transmisión de varón a varón.
En algunas enfermedades el varón es estéril.
7. CARACTERES INFLUENCIADOS & LIMITADOS
POR EL SEXO
• La herencia ligada al cromosoma X debe diferenciarse de los caracteres o
de las enfermedades influenciados y limitadas por el sexo.
• Están determinadas por uno o varios genes y su expresión depende del
sexo del individuo.
ENFERMEDADES INFLUENCIADAS POR EL SEXO:
Calvicie: determinada por un gen autosómico dominante que se
encuentra influido por el sexo y afecta al VARÓN.
Las enfermedades de origen multifactorial puede estar influenciadas por
el sexo:
Estenosis pilórica: más usual en varones.
Luxación congénita de cadera: mujeres.
8. ENFERMEDADES LIMITADAS AL SEXO
Síndrome de hipospadias seudovaginal perineo escrotal: una forma de seudohermafroditismo
masculino, determinada por un gen autosómico recesivo.
Hay una deficiencia de una enzima que convierte la testosterona en dihidrotestosterona.
Participa en el desarrollo adecuado de los
genitales masculinos
9. HIPÓTESIS DE LYON
• Establece que en el desarrollo embrionario temprano en las mujeres uno
de los cromosomas X se inactiva al azar, por lo cual las mujeres son un
MOSAICO CELULAR que persiste toda la vida.
• Las caract. De las enf. Ligadas al cromosoma X son muy parecidas en los
varones afectados pero en las mujeres heterocigotas hay variaciones en
la manifestación por el mosaico celular.
• Efecto de Lyonizacion:
Si existen mas células que tienen en el cromosoma X el gen mutado
aumenta la posibilidad de mujeres heterocigotas.
Cuando en el cromosoma X el gen es normal es mas difícil identificar
a las mujeres Heterocigotas.
10. ASESORAMIENTO GENETICO Y DETECCION DE
PORTADORAS
• El asesoramiento genético permite identificar una enfermedad determinada, su evolución,
pronostico genético del paciente y de su familia.
• Implica algunas consideraciones:
1. Un producto con una enfermedad autosómica recesiva establece que ambos padres son heterocigotos.
Pero si el producto nace con una enfermedad ligada al cromosoma X no establece si la madre es
heterocigota.
2. Un varón afectado por una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X convierte portadoras a las
familiares femeninos.
3. Si hay variación en la inactivación el cromosoma X en las mujeres puede complicar o no la detección de
portadoras.
4. Según la hipótesis de Lyon si existe variación clínica en heterocigotas es por que hay 2 poblaciones
celulares.
5. La frecuencia de portadoras de enfermedades ligadas al cromosoma X es 4 veces la tasa de mutación
de la entidad especifica
11. 6. Para determinar la probabilidad de heterocigocidad en padecimientos ligados al cromosoma X
requiere de 3 tipos de información:
MODULAR
Se basa en el
entendimiento de los
mecanismos genéticos
PARTICULAR
Se basa en el análisis
del árbol genealógico
EMPÍRICA
Se obtiene del estudio
de las poblaciones.
14. • La distrofia muscular ligada al cromosoma X puede manifestarse:
• Grave Duchenne.
• Intermedia De Becker.
CUADRO CLINICO
• Distrofia muscular de Duchenne
Se manifiesta entre los 2 y 6 años con seudohipertrofia de los músculos
gemelos.
Debilidad de las extremidades inferiores y músculos de la cintura pélvica, que
progresa hacia la cintura escapular y extremidades superiores.
Ambas resultan alélicas.
La mutación ocurre en el gen codificador para
la Distrofina.
Dificultad para subir escaleras o levantarse del suelo. Terminan en silla de ruedas a la edad de 15 años y fallecen a
los 20 años por insuficiencias respiratorias o cardiacas.
Grupo de más de 30
enfermedades
hereditarias que
causan
debilidad muscular y
pérdida de la masa
muscular.
La distrofia muscular de Duchenne es una enfermedad de las fibras del musculo esquelético con cambios del
corazón, diafragma y sistema nervioso.
15. • Distrofia muscular de Becker
Inicia aproximadamente a los 11 años de edad.
Progresión lenta.
Los pacientes quedan confinados a una silla de
ruedas a los 20 y 30 años.
Hay seudohipertrofia de los músculos gemelos.
Los pacientes fallecen entre los 23 y 63 años.
Se observa esquizofrenia.
Los varones pueden reproducirse.
Los pacientes transmitirán el gen afectado a sus
hijas, quienes serán portadoras.
Los relajantes musculares ocasionan alteración
cardiaca.
16. ASPECTOS MOLECULARES
• La mutación de ambas distrofias se ha localizado en Xp21.
• La mayor parte de las mutaciones del gen de estas distrofias son DELECIONES INTRAGENICAS y
ocurren casi en 65% de los pacientes.
• El agrupamiento de las deleciones en esta área sugiere que algunas características del ADN pueden
tener rompimientos.
La DISTROFINA es una proteína del citoesqueleto que se
localiza en el musculo del lado citoplasmático de la membrana
celular.
Función Mantener la integridad estructural del
citoesqueleto celular, así como establecer conexión entre
este y la matriz extracelular.
DISTROFIA DE DUCHENNE
Hay ausencia completa o
cifras menores del 3%
DISTROFIA DE BECKER
Tiene peso molecular anormal ya sea
pequeña por delecion (80%) o grande
por duplicación (5%)
17. DISTROFINA NO MUSCULAR
• Control transcripcional y postranscripcional.
• En el cerebro la proteína se localiza de manera subcelular a la densidad posináptica y una
estructura en forma de disco estabiliza la sinapsis.
La UTROFINA es una proteína que se encuentra en el
sarcolema de los músculos con distrofia muscular de
Duchenne y es un mecanismo compensatorio en la
ausencia de la distrofina.
DIAGNOSTICO MOLECULAR
• Identifican de manera directa o indirecta la mutación con
una mayor precisión.
a) Técnicas PCR & Southern
PCR diagnostico de deleciones en el 70% de los pacientes.
Southern Detección del sitio de la mutación.
18. b) Análisis de ligamiento
Brindan información de la segregación de la mutación en las familias.
c) Análisis de Distrofina (Western)
Prueba especifica por que la ausencia de Distrofina no se relaciona con otro tipo de trastorno.
Útil para determinar la gravedad de la enfermedad.
Distrofia muscular de Duchenne 3%
Fenotipo intermedio de la distrofia muscular de Duchenne (leve) 3 a 10%
Fenotipo intermedio de la distrofia muscular de Becker (grave) 3 a 10%
Distrofia muscular de Becker moderada mas de 20%.
d) Estudio de Distrofina (inmunohistoquímica)
Distrofia muscular de Duchenne tinción negativa.
Distrofia muscular de Becker tinción parcial o normal.
c) Diagnostico de microlesiones en el gen de la Distrofina
19.
20. CPK sérica:
• La determinación de CPK sérica es
muy importante para detectar
portadoras y se realiza en todas las
mujeres de la familia en estudio y
que tiene alto riesgo.
• Aproximadamente el 70% de las
portadoras del gen anormal tienen
cifras elevadas de la CPK sérica, ya
que un pequeño porcentaje de las
fibras musculares son distróficas y
se necrosa.
DETECCION DE PORTADORAS
PORTADORA OBLIGADA O DEFINITIVA
Madre con un hijo afectado y otro familiar
masculino afectado por rama materna
afectada.
PORTADORA PROABLE
Madre con CPK normal, hijo afectado e hijas
con CPK elevadas.
PORTADORA POSIBLE
Familiar femenino por parte materna de un
afectado, con CPK normal.
Criterios de Ionasescu:
21. MOSAICO GERMINAL
• Pueden determinar una deleción en mas de uno de los descendientes de un varón o una mujer que
no manifiesten la mutación en células somáticas.
• El mosaico en células germinales en la distrofia muscular de Duchenne se describió por primera vez
en 1987 y se considera que los hermanos y hermanas del paciente que aparentemente cuentan con
una mutación Novo, tiene un riesgo del 5 a 10% de heredar la misma enfermedad debido a que
puedan presentar un mosaico de tipo germinal.
• Una mujer puede ser portadora debido a:
Heredo la
mutación de su
madre
Su madre o
padre son
portadores de
un mosaico
somático
Su madre o
padre tiene un
mosaico
germinal
Mutación de
Novo
Mosaico
somático que
incluye la línea
germinal
22. Tratamiento
La actividad física resulta de beneficio al conservar activa la masa muscular y evitar contracturas.
Las investigaciones se enfocan en trasplante de mioblastos normales que produzcan Distrofina o
la administración de Distrofina.
Utilización de la utrofina homologo funcional de la Distrofina. Regularla en cantidades bajas
permanentemente.
En el punto de vista clínico:
Terapia molecular por deficiencias de
Distrofina.
Reemplazo de genes en células
somáticas
Transferencia de
genes en celular
somáticas por
deficiencia de
glucógeno fosforilasa
Transferencia de genes en
celular somáticas para el
tratamiento de las
sarcogluconopatías
24. Se debe a la deficiencia de la enzima hipoxantina-guanina-fosforribosil transferasa (HGPRTasa). Interviene
en el metabolismo de las purinas.
Enf. Degenerativa del sistema nervioso central.
En la mayoría de los casos la enf. Se ha heredado a través de mujeres heterocigotas para el gen.
La muerte ocurre entre la 2da y 3era década de vida.
CUADRO CLINICO
Producción excesiva de ácido úrico.
Automutilación, movimientos coreoatetósicos, espasticidad, crisis convulsivas & deficiencia mental.
Durante los primeros 3 meses de vida suelen apreciarse
25. Signo neurológico característico conducta compulsiva autodestructiva a los 2 o 3
años.
Comienzan a morderse los labios, mucosa bucal y dedos de las manos
Esta compulsión por la automutilación puede ser grave que es necesario tomar
medidas
Mantener los brazos en extensión con férulas.
Vendar manos.
Extraer piezas dentales.
DATOS DE LABORATORIO
La producción elevada de ácido úrico ocasiona:
Hiperuricemia
Excreción elevada de ácido úrico en orina.
Nefrolitiasis
Uropatía obstructiva
DIAGNOSTICO DEFINITIVO
Determinación de la deficiencia
enzimática de la HGPRTasa.
Generalizada a todos los tejidos del
paciente
26. Se desconoce el mecanismo por el cual esta deficiencia ocasiona los signos clínicos del sistema nervioso
central.
Se postula que la elevación de ácido úrico en la etapa prenatal produce una hipersensibilidad
dopamiergénica de los receptores D1 relacionados con la automutilación.
Localizados en la corteza prefrontal, se produce una disfunción con el proceso cognitivo del dolor y la
automutilación.
Podría considerarse un problema de conciencia de identificación somatotópica.
27. Determinar la enzima en raíz de cabello de cráneo por electroforesis y autorradiografía.
DETECCION DE PORTADORAS
HEMICIGOTOS AFECTADOS MUJERES NORMALES PORTADORAS
Identificación de 1 zona:
ausencia de act. De la enzima
2 zonas:
cifras enzimáticas normales
3 zonas
Normal parecida a la de no
portadoras
Act menor a las no portadoras
Enzima con alteraciones
estructurales
28. • Administración de alopurinol Previene la insuficiencia renal.
• Reducción de ácido úrico se incrementan los valores urinarios de:
Hipoxantina.
Xantina.
Tratamiento
30. Deficiencia de los factores VII, IX y XI.
Las hemofilias A y B presentan cuadros clínicos similares
Pero si diferencian por los ESTUDIOS DE COAGULACION.
HEMOFILIA A o deficiencia del factor VIII Representa el 80% de los pacientes y afecta 1/10
000 varones.
HEMOFILIA B 1/30 000.
Derivados de la Vitamina K Vit. De la
coagulación.
CUADRO CLINICO
La tendencia hemorrágica puede manifestarse durante el periodo
NEONATAL.
Una herida traumática leve que presenta HEMORRAGIA CONTINUA sugiere
el diagnóstico de hemofilia.
Puede presentarse HEMARTROSIS en codos, rodillas y tobillos.
Si hay frecuencia puede presentarse alteraciones degenerativas con
osteoporosis.
Los pacientes con cifras de FACTOR XIII superiores a 5% presentan
hemorragias después de extracciones dentales.
Dolor que se presenta al producirse
hemorragia en una articulación que causa
inflamación y dolor articular.
31. DATOS DE LABORATORIO
• Recién nacidos con riesgo Determinación de Factor XIII en sangre de cordón umbilical.
• Exámenes de laboratorio:
Tiempo de
coagulación
prolongado
Tiempo de
hemorragia y
protrombina
Normales
Plaquetas y
fibrinógeno
Normales
Tiempos de
tromboplastina y
de
recalcificación
Normales
DETECCION DE PORTADORAS
• Determinación de Factor XIII Detectan el 25% de los casos.
• Act. Procoagulante del Factor XIII y del antígeno relacionado del factor XIII identifica del 72-
94% de las portadoras.
32. ASPECTOS MOLECULARES Y DIAGNOSTICO
• Los pacientes con HEMOFILIA A se clasifican en:
Moderada valor del Factor XIII se encuentre de 1 a 5%. Presentan hemorragias después de un
traumatismo ligero y pueden tener varios de estos episodios por año.
Media tienen de 5 a 25% de Factor XIII. Manifiestan hemorragia solo que tengan una intervención
quirúrgica o algún traumatismo grave.
Grave casi la mitad de los pacientes tienen cifras de Factor VIII menores de 1%. Con episodios
frecuentes de hemorragia que pueden ser varios en un mes.
• El Factor VIII se expresa en:
Hígado
Bazo
Ganglios linfáticos
• El gen para el Factor XIII se encuentra en Xq28.
• Tratamiento administración del Factor XIII. Riesgo SIDA.
Medula ósea o
linfocitos
33. HEMOFILIA B
• Deficiencia del Factor IX.
• Los pacientes se clasifican en:
Valores reducidos del Factor IX.
Ausencia del Factor IX.
Concentraciones normales de IX.
• Tratamiento Se ha observado que la delecion completa del gen, con la consecuente falta de
proteína, puede predisponer a anafilaxis.
Reacción alérgica severa
35. Deficiencia de la enzima Hidrolasa ácida iduronato-sulfatasa.
Solo afecta al varón.
Degrada los lisosomas Contienen enzimas hidrolíticas que realizan el metabolismo
o digestión intracelular de macromoléculas.
CUADRO CLINICO
• Las manifestaciones clínicas aparecen entre los 2 y 4 años.
• Facies burda, macrocefalia, talla baja, respiración ruda,
hepatosplenomegalia, hernia inguinal, piel áspera, rigidez de las
articulaciones, deficiencia mental, conducta agresiva, etc.
• Los pacientes sobreviven hasta la 2da o 3dera década de la vida.
Mayormente por complicaciones cardiacas.
36. • Se diferencia de la mucopolisacaridosis tipo I por que:
Se expresa y evoluciona con menor gravedad.
No hay opacidad corneal.
Menos afectación de la columna vertebral.
DATOS RADIOLOGICOS
Macrocráneo.
Silla turca aumentada de tamaño.
Costillas en forma de espátula.
Alteraciones en columna vertebral.
Huesos largos muestran ensanchamiento en cavidad medular.
ASPECTOS MOLECULARES
Mutación del gen de la IDS (GEN IDURONATO 2 SULFATASA).
Los pacientes con delecion completa del locus IDS pueden presentar fenotipos atípicos con: ptosis
palpebral, apnea del sueño y crisis convulsivas.
Descenso permanente del
párpado superior
37. DATOS DE LABORATORIO
• Aumento de excreción de dermatán y heparán sulfato en orina.
• Acumulación de polisacáridos en:
Leucocitos periféricos.
Células de medula ósea.
Fibroblastos en cultivo.
DETECCION DE PORTADORAS
• Mediante CULTIVO DE FIBROBLASTOS DE PIEL se muestran células DEFICIENTES en SULFATASA.
• En el estudio de la act. Enzimática en homogenizados de raíces de cabello identifica 3 poblaciones
celulares:
Deficientes.
Con act. Normal.
Mezcla de ambas.
• Diagnóstico también a través de PCR.
39. • La hidrocefalia suele relacionarse con espina bífida.
• La forma ligada al cromosoma X comprende el 5% de los casos de hidrocefalia.
• Se origina por una mutación en Xq28 que codifica a L1 que pertenece a las inmunoglobulinas, participa
en el desarrollo embrionario del cerebro en las funciones de cognición y memoria.
ALTERACIONES CLINICAS
Deficiencia
mental
Espasticidad de
extremidades
inferiores
Estenosis del
acueducto de
Silvio
Pulgar flexionado
sobre la palma
Acortamiento del
primer
metacarpiano
• Las mutaciones en L1 ocasionan alteraciones neurológicas.
• Este grupo de alteraciones se le denomina CRASH: Agenesia de cuerpo Calloso, Retraso mental, Aducción
de pulgares, paraplejía eSpástica e Hidrocefalia.
42. • La mitad de los casos de retraso mental ligado al cromosoma X lo constituye el cromosoma X frágil. Su
prevalencia entre los varones con retraso mental se estima en 2 a 6%.
• Se identifico el sitio frágil en la porción Xq27.
• La gravedad de la expresión dependerá del numero de crosomomas X inactivos.
• Tiene el 80% de penetrancia en los hombres y 30% en las mujeres.
MANIFESTACIONES CLINICAS EN EL VARON
Deficiencia mental.
Macroorquidia desarrollo excesivo de los testículos.
Perímetro cefálico ligeramente aumentado.
Frente y mandíbula prominentes.
Pabellones auriculares grandes.
Sitios frágiles gen FMR1 y gen FRAXE. Se relacionan con
retraso mental &
son producidos
por expansión del
trinucleótido CGG
Se puede expandir cuando es transmitido ya sea
por varones o por mujeres
44. Padecimiento MORTAL en el varón.
Cambios mas caract. En la piel donde hay:
Lesiones vesiculares, verrugosas o atróficas pueden manifestarse
durante la INFANCIA TEMPRANA.
Pigmentacion de color café en tronco y extremidades.
Anodoncia ausencia de un número de dientes.
Alopecia en areas parte post. del cuello cabelludo.
Estrabismo.
Catarata.
Hemivertebras fallo congénito de una vértebra para desarrollarse
completamente.
Cifoescoliosis curvatura anormal de la columna vertebral.
Costillas supernumerarias.
Sindactilia fusión de dos o más dedos.
Hemiatrofia.
Acortamiento de extremidades.
45. Alteraciones mas graves Deterioro
mental, microcefalia, espasticidad y crisis
convulsivas.
Las áreas pigmentadas desaparecen
gradualmente durante la 2da o 3era
década de la vida.
De 15-40% de los casos resultan
familiares.
47. • Enfermedad LETAL en el varón.
• Lesiones dérmicas con áreas lineares de hipoplasia y pigmentación alterada que pueden estar presentes
en el nacimiento.
MANIFESTACIONES:
Lipomas en las
áreas de piel
atróficas
Papilomas en
boca y región
anal
Uñas distróficas
o hipoplásicas
Hipoplasia
dental y del
esmalte
Sindactilia en
manos y pies
Estrabismo Microftalmía Coloboma
Falta parcial del tejido
normal del ojo en el
momento del
nacimiento.
CARACT ESPECIAL sindactilia con mano hendida
TRATAMIENTO:
Corregir la sindactilia y extirpar los papilomas.
49. Cursa con:
• Las mujeres pueden tener una manifestación menos grave del padecimiento que los varones
Resorción tubular renal de
fósforo
Menor absorción de
fósforo y calcio
CUADRO CLINICO
Se manifiesta alrededor de los 6 meses de edad.
Talla baja con curvatura lateral.
Curvatura ant.
Dolicocefalia Fusión prematura de la sutura sagital del
cráneo.
Craneosinostosis Cierre prematuro de las suturas.
Seudofracturas y protuberancias óseas en los sitios de
inserción muscular.
Cambios dentales.
Los adultos varones artropatía anquilosante y compresión
medular.
Es una forma de artritis que afecta
las articulaciones de la columna
vertebral.
50. ASPECTOS MOLECULARES
• El gen se localiza en Xp22.1 perteneciente a la familia de las endopeptidasas neutrales.
DATOS DE LABORATORIO
• Se observa Hipofosfatemia periodo neonatal.
• Hiperfosfaturia y elevación moderada de la fosfatasa alcalina sérica desde el mes de edad.
DATOS RADIOLOGICOS
INFANCIA
Irregularidad de la metáfisis
Fémur y tibia:
Curvatura lateral, ant o ambas.
ADULTO
Ensanchamiento de los huesos afectados
y protuberancias en las inserciones
musc.
Osificación de los ligamentos
interespinosis y fracturas incompletas de
los huesos muy incurvados
51. TRATAMIENTO
• Dosis elevadas de vitamina D con o sin suplementos de fosfatos.
• Corrección quirúrgica de las deformidades de las extremidades inferiores.
53. • Consiste en una nefropatía hereditaria acompañada de hipoacusia neurosensorial.
• Existe heterogeneidad genética se puede transmitir como autosómico dominante o dominante
ligado al cromosoma X.
ASPECTOS MOLECULARES
Se encuentra en el gen para la cadena alfa de la colágena tipo IV.
En familias donde existen mujeres asintomáticas en quienes el gen se transmite como dominante
ligado al cromosoma X, puede aplicarse la clasificación:
54. Portadora obligada o definitiva
Hijo, hermano o tío afectado
Con mas de un hijo afectado
Hijo afectado e hijas con minutado
anormal
Portadora probable
Por rama materna, un varón afectado
y cuenta minutada anormal
Portadora posible
Hijo afectado
Sin antecedentes familiares del
padecimiento