Este documento describe los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo su mecanismo de acción a través de la inhibición de las ciclooxigenasas, sus efectos analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios, y sus posibles efectos adversos a nivel gastrointestinal, renal y hepático. Explica las diferencias entre los inhibidores no selectivos como la aspirina y los inhibidores selectivos de COX-2, así como las características farmacocinéticas y de seguridad de fármacos individuales como el par

1. Anti inflamatorios no esteroideos

2. ¿Qué es la inflamación?
 Rubor
 Tumor
 Calor
 Dolor
 Functio laesa
Celsus (30 A.D. Rome)
Virchow 1858

3. Diferentes tipos de inflamación...
 Algunas características:
 Duración (aguda vs crónica)
 Extensión (circunscripta vs generalizada)
 Capacidad de reparación (restitución vs
secuela, entre otras)

4. Citokinas involucradas
 Citokinas pro-inflamatorias (IL-1, TNF- y
otras del esquema previo).
 Quimiokinas son críticas para determinar el
tipo de reclutamiento leucocitario.
 Citokinas anti-inflamatorias (IL-1ra, IL-10,
TGF-ß, etc) participan en la
compartimentalización de la respuesta o en
pasar a fase de resolución.

5. Fases de la Inflamación
1. Fase transitoria aguda: Vasodilatación
local y mayor permeabilidad capilar
1. Fase subaguda tardía: infiltración de
leucocitos y fagocitos
1. Fase proliferativa crónica: degeneración
y fibrosis tisular

7. AA
(disponibilidad)
COX
PGH2
sintetasa
PGG2
PGH2
PGF2α
PGD2
PGE2
PGG PEROXIDASA:
La misma enzima tiene
ambas actividades.
AINE
PROSTACICLINA
SINTETASA
PGI2
TROMBOXANO
SINTETASA TXA2
TXB2
(inactivo)
6-ceto-PGF1α
(inactiva)
2,3-dinor-6-ceto-PGF1α
(metabolito urinario)
dazoxibeno

8. Isoformas de Ciclo-oxigenasa (COX)
 COX-1: constitutiva, expresada en casi todos los
tipos celulares.
 COX-2: inducible por citokinas pro-inflamatorias.
Grandes variaciones (hasta 80 veces!!!)
 COX-3: producida por splicing diferencial de Cox-
1 (máxima expresión en SNC y corazón).

9. Selectividad
por COX-2

11. Drogas anti-inflamatorias
 Anti-inflamatorios no esteroideos (AINE):
 Mecanismo de acción común
 Acciones comunes
 Efectos adversos comunes

12.  ¿Qué tipos de inhibición existen?
 Irreversible: Duración de efecto depende de velocidad de
recambio de la enzima (PLT)
 Reversible. Antagonismo competitivo
 Duración de acción depende de actividad farmacocinética
 AINES de T1/2 breve (<6hs) y prolongada, (T1/2 > 10hs)

13. Inhibidores no selectivos de la COX
 Aspirina, sulfasalazina
 Paracetamol (Acetaminofén)
 Derivados del ácido acético
 Indolacético: indometacina,
 Fenilacetico: diclofenac
 Pirrolacético: ketorolac,
 Ácidos arilpropiónicos: Ibuprofeno, Naproxeno,
Ketoprofeno
 Ácidos antranílicos: Ácido mefenámico, ácido
meclofenámico
 Ácidos enólicos
 Pirazolonas: dipirona, fenilbutazona,
 Oxicamos: piroxicam, meloxicam

15.  Inhibidores selectivos de la COX 2
 Celecoxib
 Valdecoxib
 Lumiracoxib
 Etodolac
 Nimesulida?

18. ¿Cómo organizarlo?
 Aspirina
 Irreversible
 Otras acciones
 Paracetamol
 Diferente perfil de seguridad
 Y de acciones
 Todos
 Drug disposition

19. Acciones Farmacológicas
 ANALGÉSICOS
 ANTIPIRÉTICOS
 ANTIINFLAMATORIOS

21. FL
AA
PGG2
AAS (-) irreversible
ENDOTELIO
PGH2 PGI2
VD
Antiagregación plaquetaria
Núcleo
Nueva
enzima
FL
AA
PGG2
AAS (-) irreversible
PLAQUETAS:
PGH2 TXA2
VC
Agregación plaquetaria
Sin núcleo  sin nueva
enzima

22. Otros efectos
 Cierre del Ductus Arteriovenoso
 Alivio de la dismenorrea primaria
 Mastocitosis sistémica
 Hipercalcemia humoral
 Síndrome de Bartter
 Prevención del cáncer de colon
 Tolerabilidad a la niacina

23. 3/15/2023

24. Toxicidad Digestiva de AINE
 Dispepsia en 10-20%
 Todos los AINE (paracetamol e - COX2)
 Ulcera: 15-30%
 El riesgo persiste alto por tiempo
prolongado.
Wolfe et al. NEJM 1999:340

25. Prostaglandinas en estómago
 Inhiben la secreción ácida del
estómago
 Intensifican la corriente sanguínea
por la mucosa
 Estimula la secreción de moco
citoprotector en el intestino

26. NSAID
↑ Leukocyte-Endothelial
Interactions
Capillary
Obstruction
Ischemic
Cell Injury
Proteases +
Oxygen Radicals
Endo/Epithelial
Cell Injury
Mucosal Ulceration
Loss of PGI2 induced inhibition of LTB4 mediated
endothelial adhesion and activation of neutrophils

30. ¿Qué hacer?

31. PG y riñón
Tanto los AINE
no selectivos (la
mayoría) como
los inhibidores
selectivos de
COX-2 afectan
severamente la
función renal.

32.  Pacientes con hiperreninemia
 Estimulación de retención de Na+ y
H20.
 Mezclas de analgésicos Necrosis,
Nefritis
 Altera la contraregulación de PCL

33. Cuadros de toxicidad renal asociados a
inhibición de COX (1 y 2!!!)
 Insuficiencia Renal Aguda
 Alteración en el manejo de agua y electrolitos:
 Edema
 Hipertensión
 Resistencia a diuréticos
 Hiponatremia
 Hiperkalemia
 Nefritis Intersticial Aguda
 Síndrome Nefrótico
 Nefropatía por consumo de Analgésicos

34. Nefropatía por analgésicos
 Enfermedad lentamente progresiva.
 Producida por el empleo diario, durante años, de
mezclas que contienen  dos analgésicos
antipiréticos, usualmente con cafeína y/o codeína.
 Frecuentemente por abuso.
 Presenta necrosis papilar renal y nefritis intersticial
crónica, con progresión insidiosa a insuficiencia
renal.
 En diálisis, 0,3% en USA, 3% en Europa y 9% en
Australia.
 A veces asociada con carcinoma uroepitelial.
De Broe & Elseviers, NEJM 338:446, 1998

35. Hipersensibilidad
 Rinitis a edema angioneurótico
 25% de personas pacientes atópicos.
 Si bien se parece a la anafilaxia, NO es
inmune
 ¿Desviación de la vía del AA a leucotrienos?

36. Embarazo y lactancia
 Prolongación de la gestación

37. SALICILATOS

38.  Uso, abuso, analgésico casero
 Actúan gracias al contenido de ácido
salicílico
 AAS ACETILA PROTEÍNAS!!!!!!!!!!!

39.  ¿Que dolor?
 No visceral.
 Musculoesqueletico. OA
 Cefalea
 Leve a moderado.
 Efectos neurológicos:
 1ro estimulación y luego depresión. Tinnitus
 Respiratorio:
 Aumentan consumo de O2 y producen CO2.
 Desacople de Fosforilación oxidativa.
 Estimula x aumento de CO2.
 En intoxicación Alcalosis respiratoria.
 Exposición crónica depresión del bulbo. Acidosis
respiratoria.

40. Efectos trifásicos en la respiración
1. Bajas dosis: desacople FO → ↑ CO2 →
estimula respiración.
1. Estimulos directos sobre centro respiratorio →
Hyperventilation → alcalosis respiratoria →
renal compensation ¿Cómo?
1. Depresión centro respiratorio y cardiovascular
→ ↓ TA, acidosis mixta.

41.  Hígado: Meses después. Pctes c/ETC.
 Uricosúricos: Dosis dependiente. Las dosis altas son
uricosúricas, las bajas aumentan el AUp.
 Hematológicos: Prolongan el tiempo de sangría.
 Sindrome de Reye
 Encefalopatía
 Disfunción hepática
 Infiltración grasa

42. Farmacocinética
 A: Tmax: 1h. Disolución de tabletas.
 D: AAS es AS, por esterasas hepáticas, eritrocitarias,
plasmáticas e intestinales.
 La unión a proteínas es del 80 a 90%.
 M: T1/2 de AAS: 15´. Del salicilato 2 a 3hs a dosis bajas,
12hs a dosis antiinflamatorias usuales.
 E: Excreción por orina como salicilúrico (75%), salicilato
libre (10%), si el pH de orina es alcalino la forma libre
llega al 30%.

43. Toxicidad salicilatos: Salicilismo
 Cefalea, mareos, zumbidos de oído, dificultad para oír,
visión borrosa, confusión mental, somnolencia, sudación,
sed, hiperventilación, náusea, vómito y a veces diarrea
 Mas severa
 EAB
 Hipertermia. Deshidratatción
 Shock. Coma. Convulsiones. Muerte
 La dosis letal varía entre 10 a 30g y 130 gr

45. Paracetamol
 La inhibición de la COX esta condicionada por
los peróxidos en el ambiente.
 Sin uso en enfermedades inflamatorias crónicas
 No genera cambios cardiovasculares,
respiratorios, EAB
 A: TmaX 30-60 minutos, completa en TD. T1/2
2hs.
 M y E: Conjugación hepática, eliminación
renal.
 Poco por CYP450
 metabolito reacciona normalmente con el glutatión

46. Paracetamol: Toxicidad
 Necrosis hepática en la sobredosis
aguda.
 Debido a que el metabolito reactivo
agota rápidamente el glutatión.
 OJO!
 Alcoholicos (induccion de CYP) o deplecion
glutation (desanutridos, ayuno)
 Menor a 4 gr. No existen de mas 325
mg. 10 g hepatitis, 20 g muerte
 Principal antídoto N-acetilcisteína.

47. Día 2
Síntomas
digestivos
menores:
Nauseas,
dolor,
apetito
Día 1
Aumento de
enzimas
Día 3 Día 4
Inicio de
manifestaciones
clínicas de daño
hepático
Día 5
Pico de
enzimas
Si no muere, recupera en semanas o meses

48. Derivados del ácido acético
–Indol acético: INDOMETACINA, sulindac
(pro-droga)
- 50% adversos, 20% intolerables.
-Riesgo:
-Pancreatitis.
-Hepatitis.
-Cefalea frontal severa en hasta 50% con
uso prolongado.
-Penias
-CNS más comunes
- En fiebre refractaria.

49. Derivados del ácido propiónico:
•Ibuprofeno
•Naproxeno
•Ketoprofeno
•Fenoprofeno
•Flurbiprofeno
•Oxaprozin (1D)
<
Populares
Mejor tolerados
Marketineros
EA del grupo
Naproxeno es más
potente que AAS,
ibuprofeno es = ¿Y?
Si no toleras AAS, no
toleras DAP

50.  Ibuprofeno menor T max.
 No influyen alimentos
 Se conjugan y se eliminan por riñón.
 EA, TGI.
 Naproxeno, problemas dermatológicos. Ictericia
 Ibuprofeno: Penias, visión borrosa, edemas.

51. Derivados del oxicam
 Piroxicam: V ½ 50 h, permite 1 dia.
Alteraciones GI en el 20%.
 Meloxicam: idem.
 Fenamatos: mefenámico y meclofenámico
 Sin ventajas sobre otros AINE.
 Diarrea severa.
 Reportes de anemia hemolítica.

52. Dipirona
Poderoso antipirético
Toxicidad medular
Raza dependiente?

53. Diclofenac
• Poco efecto antipirético
• Acumulación sinovial
• Duración mayor que V1/2
• Menos irritación GI que AAS
• Puede aumentar enzimas hepáticas
• COX-2

54. Ketorolac
 Vía oral e IM
 Dolor post-qx
 MTB hepático
 Eliminación renal
 = adversos que
otros AINE

55. AINE ácidos
 Eficaces
 Antipiréticos
 Analgésicos
 Anti-inflamatorios
 Efecto importante a
nivel gástrico
 Alta UAP (IC de
importancia clínica)
Paracetamol
 Eficaz
 Antipirético
 Analgésico
 Poco eficaz como anti-
inflmatorio
 Poco importante a
nivel gástrico
 Poca UAP
 HEPATOXICIDAD

56. Eficacias comparativas
Analgesia Antipiresis Antiinflmatoria
AAS ++ ++ +++
Dipirona +++ +++ +
Paracetamol ++ ++ -

57. Precauciones y Contraindicaciones
 Precaución en asma, rinitis, pólipos nasales
 Contraindicados en pacientes con úlcera
péptica
 EAP, hepatitis, discrasias sanguíneas
 Pacientes con riesgo de sangrado o con
hemorragias activas no deben recibirlos
 Embarazo
 Pacientes con historia de nefropatía, falla
cardíaca, HTA en tratamiento