Este documento resume las principales enfermedades reumatológicas, su tratamiento no farmacológico y farmacológico. Entre los fármacos discutidos se encuentran antiinflamatorios no esteroideos, glucocorticoides, medicamentos modificadores de la enfermedad y citotóxicos. El documento proporciona detalles sobre el mecanismo de acción, indicaciones y efectos adversos de estos diferentes grupos de medicamentos.

1. TTO GENERAL DE LAS
ENFERMEDADES
REUMATOLOGICAS
CARLOS VÉLEZ ALVAREZ
MEDICINA INTERNA Y CUIDADO INTENSIVO

2. Introducción
 Enf reumáticas son patologías inflamatorias crónicas
 Progresivas o con episodios de exacerbación
 Etiología idiopática vs conocida
 Algunas de mecanismo autoinmune
 Multifactoriales

3. Introducción
N Engl J Med 2011;365:2110-21.

4. Introducción
 Alta morbilidad y mortalidad
 Alto costo
 Manejo multidisciplinario
 Medicamentos dirigidos contra la cascada
inflamatoria en su gran mayoría
 Pivote: modificar la enfermedad

5. Introducción
N Engl J Med 1997; 336:1066-1071

6. Introducción
N Engl J Med 1997; 336:1066-1071

7. Introducción
N Engl J Med 2001; 345:433 - 442

8. Terapeútica
 No farmacológica
 Farmacológica
N Engl J Med 2004;350:2591-602.

9. No farmacológica
 Educación
 Terapia integral
 Rehabilitación

10. Farmacológica
 Síntomas
 DMARD
 Terapia biológica
N Engl J Med 2004;350:2591-602.

11. Síntomas
 AINES
 ANALGESICOS
 CORTICOIDES
N Engl J Med 2004;350:2591-602.

12. AINES
 Utilizados para dolor e inflamación
 Se absorben en Ph ácido
 Algunos necesitan ser activados (ASA, sulindac)
 Uníon a proteínas > 90 %
 Metabolismo hepático y excreción renal
N Engl J Med 2004;350:2591-602.

13. AINES
 Vida ½ corta de 6 horas: ASA, ibuprofeno,
diclofenaco, indometacina
 Vida ½ larga: naproxeno, sulindac, piroxicam,
meloxicam, nimesulide, celecoxib, rofecoxib

14. AINES
 Mecanismo de acción:
 Bloqueo de la COX para evitar la entrada del AA a su sitio
activo
 Reversible
 Pueden bloquear COX 1, COX 2, ambas

15. AINES
N Engl J Med 2001; 345:433 - 442

16. AINES
 No selectivos: ibuprofén, diclofenaco
 Selectivos COX 1: SC 560
 Preferenciales COX 2: meloxicam, nimusulide
 Selectivos COX 2: Coxibs

17. AINES
 Inhiben síntesis de PG
 Inhiben formación de ROS
 Inhiben formación de ON
 Disminuye liberación de histamina, proteasas,
metaloproteasas y citoquinas

18. Efectos secundarios
 GI: dispepsia, gastritis, úlceras, HVD, perforación
 Incidencia de complicaciones serias: 7,3 - 13 / 1000
año
 Muerte por sangrado: 5 %
 Factores de riesgo: edad avanzada, historia de EAP,
otros medicamentos, dosis altas, anticoagulantes,
enfermedad grave

19. Efectos secundarios
 Los GI por mecanismos locales y sistémicos
 Se pueden prevenir con inhibidores de bomba de
H+, con AINES COX 2 selectivos
 Renales: Ningún AINE tiene ventaja en este punto
 Por interferencia con PG

20. Efectos secundarios
 Producen:
 Disminución de TFG
 Disminución de FSR
 Disminución de excreción de Na y K
 Retención hídrica, HTA
 AKI

21. Efectos secundarios
 CV:
 Duplica riesgo de ICC
 Exacerba ICC (HTA, DM, IRC, etc)
 HTA
 No diferencia entre COX y COX 2
 ASA entre 75 - 375 mg inhibe TxA2 sintetasa
 Ojo con usar otro AINE simultáneamente
 COX 2 son trombogénicos (desequilibrio entre PG y TX)

22. Efectos secundarios
 Hepáticos: no se conoce mecanismo
 1/100000
 Elevación – Necrosis hepática
 Mejora al suspender
 Alergias: sulfas (celecoxib, valdecoxib), ojo con
Asma, Urticaria

23. Interacciones
 Corticoides
 Anticoagulantes
 Litio y Coxibs
 Fluconazol eleva nivel de Coxibs
 Coxibs elevan metotrexate

24. Indicación
 Síntomas
 Dolor
 Inflamación
 Artritis, gota, sindromes dolorosos, bursitis
 No modifican Historia de la enfermedad

25. Corticoides
 Usadas desde 1948
 Vienen del colesterol y pregnenolona (p450)
 Moléculas de 21 C
 4 anillos aromáticos
 Cortisona y prednisona (cetónico 11) inactivos
N Engl J Med 2004;350:2591-602.

26. Corticoides

27. Corticoides
 Reducción a un grupo 11 hidroxilo forma
hidrocortisona y prednisolona
 La metilación del C6 de la prednisolona, lleva a
metilprednisolona
 Tienen efecto gluco y mineralocorticoide variable
 El control de los corticoides endógenos se da en el eje
HHA

28. Mecanismo
 Lipofílicas, receptor citosólico alfa
 Cuando GC se une a alfa, cambio alostérico, se libera
de HSP y viaja al núcleo
 Se une a ADN en genes de elementos de respuesta a
GC
 Estimula o inhibe transcripción de genes

29. Glucocorticoides
 Actúan sobre otros factores de transcripción y
traslocación
 Inactivan el AP-1 que es un complejo de transcripción
 Regulan eventos postranscripcionales
 Hay además efectos citoplasmáticos y en canales iónicos
 Otros efectos: eje HHA, CV, apoptosis, estabilizador d
membranas

30. Glucocorticoides
N Engl J Med 1997; 336:1066-1071

31. Glucocorticoides
 Inmunoregulación en linfocitos (altera Ca++ y Na+
membranas)
 Inhibe: citoquinas, TNF, INF, PG, GM- CFS, ONSI, TPA,
ICAM, ELAM, COX, NK KB
 Activa: Lipocortina-1, inhibidor TPA, vasocortina
 Altera actividad de PMN, Linfocitos y macrófagos
 Altera migración y fagocotosis

32. Glucocorticoides
 Efectos adversos:
 Óseos: disminución de absorción, aumento de
excreción, inhibición de osteoblastos, incremento de
resorción, disminución de hormonas sexuales
 Musculares: miopatía, debilidad
 Inmunológicos: Aumenta riesgo de infección (700 mg)
 CV: Aterosclerosis
 Endocrina: DM, Dislipidemia, HTA, Cushing
 GI: EAP, H. graso
 Cataratas, glaucoma, Acné, estrías, psicosis, Pseudotumor

33. Glucocorticoides
 Principios:
 Corto plazo: Dolor e inflamación, crisis
 Largo plazo: mínima dosis, evitar reducción rápida, ojalá inicio
de DMARD pronto
 Terapia local: evitar inyección en tendones y tejidos blandos
(triamcinolona)
 Evitar complicaciones

34. Glucocorticoides
Principios:
 Dosis bajas: mantenimiento AR, LES
 Dosis intermedias: Mantenimiento de EMTC, AR activa
 Dosis altas: Reactivación LES, vasculitis, miopatías
 Bolos metil: LES severo, vasculitis severa

35. DMARD
 Son verdaderos modificadores
 Son el pilar
 Deben ser precoces
 Mono vs politerapia
 Inmunosupresores, citotóxicos y antiproliferativos
 En realidad efectos adversos no tan frecuentes
N Engl J Med 2004;350:2591-602.

36. DMARD
N Engl J Med 2004;350:2167-79.

37. DMARD
 ANTIMETABOLITOS
 ANTIMALARICOS
 SULFAS
 LEFLUNOMIDA
N Engl J Med 2004;350:2591-602.

38. Metotrexate
 Inhibe DHF reductasa
 Inhibe síntesis de purinas
 Vida ½ siete horas, pero se retiene en tejidos hasta 7
días, circulación enterohepatica
 VO y parenteral
 2.5 mg hasta 25 mg semanales
N Engl J Med 2004;350:2591-602.

39. Metotrexate
 Al inhibir síntesis purinas, inhibe LB, PMN,
Endoteliocitos, CD8
 Inhibe expresión de FR IgM, citoquinas pro,
colagenasas, fase S del ciclo celular
 Indicaciones: AR, psoriasis y otras
 Efectos: citopenias, megaloblastia, osteoporosis,
oncogénesis ?, EPID, hepatitis, GI

40. Leflunomida
 Inhibe DHOOR
 Inhibe síntesis de pirimidinas
 No induce inmunosupresión
 Inbibe LT, NFKB,
 Inhibe proteinasas sinuviales
 Indicación AR
N Engl J Med 2004;350:2591-602.

41. Leflunomida
 Carga 100, luego 20 mg dia
 Efectos al mes
 Es DMARD
 En monoterapia o combinación
 Efectos 2°: diarrea, HTA, cefalea, hepatitis, alopecia,
cefalea

42. Antimaláricos
 CQ – HCQ
 4 aminoquinolinas de extensa acumulación en tejidos
 Para alcanzar niveles estables necesitan 3 meses
 Mecanismo desconocido
 Eleva pH de lisosomas interfiriendo con presentación de Ag
N Engl J Med 2004;350:2591-602.

43. Antimaláricos
 Disminuye citoquinas proinflamatorias
 Indicados en LES y AR
 Ahorra GC
 Toxicidad en retina si mas de 5 mg/kg/día
 Otros: GI, mucocutáneos, BAV

44. Sulfasalazina
 Derivado del 5 ASA
 Efectos antimicrobianos, antiinflamatorios
 Absorción 30 %
 Circulación enterohepática
 Efecto no conocido
N Engl J Med 2004;350:2591-602.

45. Sulfasalazina
 Acción antiinflamatoria al aumentar adenosina
 Quelante de ROS
 Disminuye FR, citoquinas y LB
 Indicada en AR sero + y sero -, espondiloartropatías
 En monoterapia y terapia combinada

46. Sulfasalazina
 Ojo con alergia y deficiencia de G6PDH
 Rara vez anemia aplásica
 Erupción cutánea, fotosensibilidad, cefalea, náusea,
vómito, dlor abdominal
 Dosis 500 mg c 12 h hasta 3 gr día

47. Citotóxicos
 Capacidad de destruir células, antiproliferativos,
inmunomoduladores y antiinflamatorios
 Alquilantes, análogos de purinas
 Gral/, en enfermedad rápidamente progresiva, gan
compromiso vital, que no responde
 No hay ensayos grandes
N Engl J Med 2004;350:2591-602.

48. Azatioprina
 Análogo de purina
 EN hepatocitos y GR se metaboliza a 6 mercaptopurina
 Inhibe síntesis de ácidos nucleicos, interfiere con
ribonucleótidos de Adenina y Guanina
 Inhibe LT y LB, síntesis de Ig
 Inhibe profilferación de LB y macrófagos
N Engl J Med 2004;350:2591-602.

49. Azatioprina
 Útil en LES y AR
 2 – 3 mg kg dia
 Riesgo de leucopenia severa, supresión médula ósea
 Riesgo de infecciones, manifestaciones GI,
hepatotoxicidad
 Ojo con alupurinol, aumenta su concentración

50. Ciclosporina
 Proveniente de reino Fungi
 Esta se une a la ciclofilina en el interior dela célula
forma complejo que inactiva a la calcineurina
 Clave para activación de LT y producción de IL2
 Interfiere con presentación de Ag
N Engl J Med 2004;350:2591-602.

51. Ciclosporina

52. Ciclosporina
 Dosis de 3 mg kg día disminuye progresión del daño
articular
 Indicada en AR refractaria y LES con GMN V
 Contraindicado en infección sistémica, HTA no
controlada, nefropatías, hepatopatías, neoplasias
 Efectos adversos se potencian con fluconazol,
Trimetropín, verapamilo, diltiazem, antoconvulsivantes

53. Ciclofosfamida
 Agente alquilante
 Reacciona con las moléculas de DNA, RNA y
proteínas
 Bloquea fase S del ciclo celular
 Suprime la formación de LT y LB
 Tóxico selectivo para tejido linfoide y mielosupresor
N Engl J Med 2004;350:2591-602.

54. Ciclofosfamida
 En AR retarda la progresión
 En LES con nefropatía grave
 Alta
toxicidad, EPID, cardiotoxicidad, citopenias, infecció
n, alopecia, mucositis, cistitis hemorrágica, falla
ovárica, malignidad
 Ca cérvix, piel, vejiga, linfoproliferativas, etc…

55. Terapia Biológica
 MTX es de elección pero a los 2 años el 80 % y a los 5
años el 50 % lo continúa
 Debido a efectos 2° y falta de control
 Agentes dirigidos contra TNF
 Etanercept, Infliximab, Adalimumab
 Todos han mostrado efectividad
N Engl J Med 2004;350:2591-602.

56. Terapia Biológica
 Medicamentos(Ab) con propiedades biológicas que
modifican la inflamación
 La mejoría se correlaciona con disminución de la
progresión clínico – radiológica
 Hay moléculas en estudio

57. Terapia Biológica
N Engl J Med 2004;350:2167-79.

58. Etanercept
 Proteína de fusión, unión de 2 moléculas
 Receptor soluble del TNF y una Fc de IgG
 Esta molécula captura TNF circulante evitando unión a
su receptor
 25 mg SC 2 veces semana
 Se comparó contra placebo con respuesta ACR 20, 50 y
70, con respuestas 60, 40 y 20 %

59. Etanercept
N Engl J Med 2009;361:496-509.

60. Etanercept
 Otro ECA comparó MTX y Etanercept
 75 % y 60 % alcanzaron ACR 20
 Radiológicamente a favor de Etanercept
 El HAQ fue favorable (55 vs 37 %)
 Mayor riesgo de infección para MTX
 Ojo con desmielinización

61. Infliximab
 Ab monoclonal quimérico
 La parte humana Fc y la variable Ig de ratón
 Bloquea el TNF circulante y el unido a sus receptores
en membrana celular
 Infusión 3 – 5 mg kg sem 0, 2, 6 y luego cada 6 – 8
sem

62. Infliximab
N Engl J Med 2009;361:496-509

63. Infliximab
 Por ser quimérico produce reacción inmune que es
disminuida por el MTX
 Fue superior al placebo en los ECA ACR 20, 50 Y 70
 ECA MTX – infliximab vs MTX – placebo
 30 % vs 5 % alcanzaron ACR 50
 Riego de neoplasias, fiebre, urticaria, CV, ojo TBC

64. Adalimumab
 Ab monoclonal humanizado
 IgG1
 Bloquea los receptores TNF
 No genera inmunidad
 No necesita MTX

65. Adalimumab
N Engl J Med 2009;361:496-509

66. Adalimumab
 Los ECA mostraron Adalimumab era superior a
placebo adicionados a MTX
 Había mejoría ACR 20, 50 70 con dosis 20, 40 y 80
mg sc c 2 sem
 Respuesta rápida y segura
 Reacciones locales, cefalea, riesgo de infecciones y
neoplasias

67. Conclusiones
 Enfermedad no curable
 Inflamación es el núcleo y blanco
 Es clave el inicio temprano de DMARD
 Se necesita mas estudios