El documento proporciona información sobre los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). Explica que los AINEs inhiben las enzimas ciclooxigenasas (COX) que producen prostaglandinas, lo que les da sus propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias. También clasifica los diferentes tipos de AINEs según su estructura química y selectividad hacia COX1 y COX2, e identifica algunos de sus efectos adversos como los gastrointestinales, renales y hemorrágicos.

1. ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDALES CESAR GARCIA CASALLAS MEDICINA INTERNA FARMACOLOGIA CLINICA

2. Antecedentes Históricos s.XVIII E. Stone  corteza del sauce “ curación de fiebres” 1829  se aisla la salacina “glucósido activo” 1875  se sintetisa salicilato Na “ uso fiebre reumática” “uricosurico” 1897 Hoffman  acido acetilsalicílico Aspirina® 1899

3. Antecedentes Históricos 1899 Dresser  demostró efecto antiinflamatorio 1971 Vane  Mecanismo de acción 1991  clonada “Cox inducible”

4. GENERALIDADES Eicosanoides : productos de la oxigenación de dihomogamma AL, AA y A eicosapentaenoico Prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanos, leucotrienos y lipoxinas Inflamación

5. GENERALIDADES Esenciales para el hombre: Serie omega 6: ácido linoleíco (18:2 n-6) Serie omega 3: ácido alfa linoleíco (18:3 n-3) Membranas: principal fuente de precursores de eicosanoides Hombre: no n-3 ni n-6: fuente principal dieta

6. BIOSINTESIS Fosfolipasa C: hidroliza la cabeza polar: DAG Protein-quinasa C PLC PI AA

7. VIA CICLOOXIGENASA Productos: prostaglandinas (PG), tromboxanos (TX) y prostaciclinas (PGI) Primer paso: catalizado por las sintasas de endoperóxidos PGHS 1 y PGHS 2 Estructura de 5 carbonos, excepto el TX

8. VIA CICLOOXIGENASA Prostaglandinas : ácido prostanoico, ácido graso de 20 carbonos con 5 anillos Efectos: mas potentes sobre otros mediadores causan dolor efectos acumulativos dependientes de la concentración y tiempo

9. VIA CICLOOXIGENASA Efectos de las PG`s: PGE 2 : estimula resorción ósea (AR) PGE 1 : pueden estimular producción ósea IL-1 y TNF: estimulan su producción PGD 2 : median liberación de histamina (mastoc) PGJ 2 : activ macrófagos, prod NO, apoptosis

10. VIA CICLOOXIGENASA Prostaciclinas : El precursor es la PGH 2 Utiliza las sintasas de PC´s que se encuentran en las células endoteliales y músculo liso vascular Producción de PGI se estimula por: trombina, contacto con leucocitos activados

11. VIA CICLOOXIGENASA Efectos de la PGI: Potente vasodilatador Inhibidor de la agregación plaquetaria Tiene efecto contrarios a los TX´s: es importante un balance entre PGI y TX en la inflamación

12. VIA CICLOOXIGENASA Tromboxanos : precursor es la PGH 2 Utiliza las sintasas de TX´s que son activadas por las plaquetas TXA2: estimula la activación plaquetaria, contribuye a la agregación, contrae el músculo liso bronquiolar y arteriolar

14. VIA LIPOXIGENASA Inserta un átomo de O2 en la estructura molecular del AA Producto: leucotrienos Existen tres lipoxigenasas: 5, 12 y 15 Reducción por peroxidasas: HETE PLT: 12 HETE y PMN: 5 HETE

15. VIA LIPOXIGENASA Célula activada traslocación de 5-lipoxigenasa del citosol a la membrana celular activación x FLAP primer metabolito : inestable HPETE

16. VIA LIPOXIGENASA PMN y macrófagos LTC 4 : Eosinófilos, mastocitos, células endoteliales y macrófagos

17. VIA LIPOXIGENASA Productos: Mayores mediadores inflamatorios: enfermedad inflamatoria intestinal, asma, artritis reumatoide 5-HETE y 5-HPETE: estimulan generación de superóxido en PMN LTB4: aumenta adhesión de leucocitos a células endoteliales, lo cual es estimulado por TNF-alfa

18. VIA LIPOXIGENASA Productos: Factor quimiotáctico para PMN Es responsable de los signos locales de la inflamación Estimula en células T: INF alfa e IL-12 y en los monocitos IL-1

19. AINEs Mecanismo acción Menbrana fosfolipidos   fosfolipasa A2 Acido Araquidónico  Lipooxigenasa  Ciclooxigenasa    AINEs (COX)   COX -1 COX-2 estómago, intestino cel.inflamación riñón, plaquetas (diferentes órganos: riñón, cerebro, hueso)   CONSTITUTIVA INDUCIBLE/CONSTITUTIVA

21. ROL DE LAS PROSTAGLANDINAS Citoprotector gástrico Renal Hemostasia Ovario - reproducción Dolor Inflamación

22. AINEs EFECTOS FARMACOLOGICOS  nalgésico  ntiinflamatorio  ntipirético  ntiplaquetario

23. AINEs  ntipirético Participación de COX2 Interleukinas y otras citocinas (+) PG en endotelio cerebral  neuronas área preóptica 

24. ANALGESICOS Y ANTIPIRETICOS La producción de calor (aumento del metabolismo celular, actividad muscular, escalofríos involuntarios) y la conservación de calor (vasoconstricción, conducta en la que se prefiere el calor) mantienen un equilibrio con las pérdidas de calor (pérdidas obligadas: evaporación, radiación, convección, conducción; vasodilatación, sudoración y conducta en la que se prefiere el frío).

25. AINEs FARMACOCINETICA Absorción  casi completa Metabolismo 1er paso  escaso o nulo Unión albúmina  alta (90%) Volumen distribución  pequeño Eliminación  renal

26. AINEs Clasificaciones necesarias de manejar  Estructura química  Efecto farmacológico  Selectividad frente a COX1 y COX2  Vida Media

27. CLASIFICACION por ESTRUCTURA QUIMICA  SALICILICOS Ac.acetilsalicílico  PIRAZOLONICOS Fenilbutazona Propifenazona Dipirona/metamizol (  )

28. CLASIFICACION por ESTRUCTURA QUIMICA  ANILINICOS Paracetamol  FENNAMATOS Ac. Mefenámico Ac.Meclofenámico Clonixinato lisina (  )

29. CLASIFICACION por ESTRUCTURA QUIMICA  FENILPROPIONICOS Ibuprofeno Ketoprofen o (  ) Flurbiprofeno Naproxeno  AC.ACETICOS Indometacina Diclofenaco (  ) Ketorolaco (  )

30. CLASIFICACION por ESTRUCTURA QUIMICA  ENOLICOS Piroxicam Tenoxicam (  ) Meloxicam (  )  NO ACIDICOS Nimesulida Nabumetona

31. CLASIFICACION SEGUN INHIBICION DE COX  selectiva COX1   no selectiva COX   selectiva COX2   inhibidores especificos COX2  aspirina dosis bajas indometacina, ibuprofeno piroxicam, diclofenaco, naproxeno nimesulide, nabumetona, meloxicam celecoxib, rofecoxib

32. CLASIFICACION SEGUN VIDA MEDIA Vida ½   horas  Aspirina (0.25) Diclofenaco (1.1) Ketoprofeno (1.8) Ibuprofeno (2.1) Mefenámico (2-5) Flurbiprofeno (3.8) Indometacina (4.6)

33. CLASIFICACION SEGUN VIDA MEDIA Vida ½   horas Celecoxib (11) Naproxeno (14) Sulindaco (14) Rofecoxib (17) Nabumetona (26) Piroxicam (57) Tenoxicam (60) Fenilbutazona (68)

35. AINEs (1) Efectos Gastrointestinales (2) Efectos Renales (3) Efectos Hipertensivos (4) Efectos Hematológicos (5) Efectos Ginecológicos

36. AINEs (1) Efectos Gastrointestinales “ Interfieren con rol citoprotector de prostaglandinas (Cox1) a factores endógenos y exógenos” “ COX2 función en etapa reparación” ¿ impacto clínico? Mucus  bicarbonato  microcirculación

37. AINEs Mecanismos involucrados en la gastropatía de AINEs

38. Relación salicilemia y efectos farmacodinamicos - tóxicos 160 110 80 50 20 10 0 Analgésico Antipiretico Antiplaquetario Antiinflamatorio Uricosúrico Mortal Grave Moderada Leve respiratoria y renal Coma, hipoprotrombinemia Fiebre, acidosis metabólica, deshidratación Hiperventilación, tinitus Gastropatía, alergias

39. AINEs (2) Efectos Renales “ Autacoides rol protector de la hemodinamia renal en situaciones donde existe una perfusión renal reducida ”

40. Efectos de las prostagalndianas a nivel renal Curr Opin Crit Care 2001, 7:393–400 PGI2 Arteriolas intrarenal Arteriola Aferente Arteriola Eferente Ovillo glomerular Mesangio glomerular Aparato yuxtaglomerular Vasodilatación Vasodilatación Vasodilatación Vasodilatación Aumento de la TFGç Liberación de renina PGE2 Arteriola Aferente Mesangio glomerular Asa Ascedente de henle Tubulo colector, intertisio Vasodilatación Aumento TFG Inhibición e sodio ATPasa Inhibición ADH PGG2 ASA ascendente de henle Inhibición de sodio ATP asa PGH2 ASA ascendente de henle Inhibición de sodio ATP asa Troboxano Mesangio Glomerular Arteriolas intrarenales Vasoconstricción Vasoconstricción

41. AINEs (2) Efectos Renales “ Alteran la función normal al interferir con síntesis de prostaglandinas (Cox1-Cox2) que participan en:” filtración glomerular (¿Cox2?) flujo renal excreción sodio – agua  Nefritis intersticial y Necrosis tubular aguda  excreción urinaria de PGE2 y 6 keto-PGF1 

42. EFECTOS RENALES DE LOS AINES HOMEOSTASIS DE SOLUTOS Disminución de la Excreción de Sodio (PGE2) -Ganancia de Peso -Edema periférico -incremento de la Presión arterial -falla cardiaca congestiva Disminución de la excreción de Potasio (PGI2) Hipercalemia Hemodinámica renal Falla renal Aguda Journal of Pain and Symptom Management 2002;23:4S

43. FACTORES DE RIESGOS Curr Opin Crit Care 2001, 7:393–400 ESTUDIO CONDICION FISIOPATOLOGIA Komhooff Kidney Inter 2000;58:2420 Yang Am J Physiol1998;274:f18 Yaved J Clin Invest 1985;45:1475 Reducción de volumen Falla cardiaca Calcineurinicos Vasoconstricción de la arteriola aferente Quintero Nefron1986;42:298 Delong Am J Respir Cell 1999;20:493 Masferrer J Clin Invest 1990;86:1375 Cirrosis Sepsis Anestesia General Perdidas gastrointestinales Disminución de la resistencia vascular periférica y disminución del flujo plasmático renal Brater Am J Med 1999;107:70s Komers J Clin Invest 2001;107:889 Murray 1992;33:385 Insuficiencia renal crónica Anciano Síndrome nefrotico Falla renal oculta Komers J Clin Invest 2001;107:889 Murray 1992;33:385 Diabetes Tipo 2 Hipertensión arterial Estenosis de Arterias R Incremento de Expresión de COX2 Aumento en el Tono presor

44. SINDROMES CLINICOS ASOCIADOS A LOS AINES NEFRITISINTERSTICIAL AGUDA Pacientes ancianos Se presenta luego de meses o años de consumo Otras manifestaciones de alergia son raros De aparición insidiosa y con proteinuria en rango nefrótico Diagnostico por biopsia Brezin New Ing J Med 1979;310:1271 Finkelstein Am J Med 1982;72:81

45. SINDROMES CLINICOS ASOCIADOS A LOS AINES Nefropatía membranosa se ha reportado (Campistol et al. 1989; Grcevska et al 1993) La mejoría con el retiro del medicamento hace diagnostico diferencial Vasculitis generalizada se ha reportado de manera anecdótica (Grennan et al 1979;Mordes 1980)

46. AINEs (3) Efectos Hipertensivos PG: rol en tono vascular y excreción de sodio Interacción con fármacos antihipertensivos (4) Efectos Hematológicos Alt. Agregación plaquetaria (PlaquetasCOX1 ) Anemia Aplástica Neutropenia trombocitopenia

47. AINEs (5) Efectos Ginecológicos Ovulación e implantación (COX2) Sangrados Retardo/prolongación parto

48. AINEs (6) Otros Reacciones Pseudoalérgicas Broncoespasmo Hepatotoxicidad “ Celecoxib grupo sulfonamida”: alergia a sulfas

49. AINEs CRITERIOS DE ELECCION  Efecto buscado : analgésico, antipirético, antiinflamatorio antiagregante plaquetario  Edad del paciente  Estado patológico  Duración del tratamiento

50. DOLOR (1) CARDIOVASCULARES contracción arteriolar y venosa  contractilidad y frecuencia cardiaca  consumo O2 (2) RESPIRATORIOS Alteración mécanica respiratoria

51. DOLOR (3) HIDROELECTROLITICOS retención de liquidos y Na+ Excreción de K+ Mg++ (4) GASTROINTESTINALES  motilidad intestinal  Irrigación visceral

52. DOLOR (5) METABOLICOS  consumo glucosa gasto reservas energéticas balance nitrogenado (-) (6) EMOCIONALES miedo Ansiedad insomnio

53. AINEs ¿ Que parámetros tenemos que considerar para obtener una “BUENA” analgesia?

54. AINEs  Dosis y frecuencia adecuada  Tener presente efecto “techo”  Elección de vía de administración  Evaluar uso de coadyuvantes  Evaluar uso de terapia no farmacológica

55. AINEs ¿Que rol tendrían estos fármacos en la angiogénesis y tumorogénesis? Cox 2 se expresa en numerosos tipos de tumores ( colon, vejiga, páncreas, prostata, mama...)  Estudios epidemilógicos evidencian que uso ASA se asocia a un menor riesgo de cáncer de colon

56. ASPIRINA

57. ASPIRINA USOS CLINICOS Analgésico, antiinflamatorio y antipirético Reduce ataques transitorios de isquemia y trombosis coronarias

58. ASPIRINA DOSIFICACION Dosis analgésica o antipirética: 500 -600mg cada 4 horas Niños: 50-75mg/kg/día Dosis antiinflamatoria: 3.2 a 4 gr día

59. ASPIRINA Efectos adversos TGI: irritación directa, absorción en el estómago de salicilato no ionizado o inhibición de PG protectoras Salicilismo: vómitos, tinnitus, hipoacusia y vértigo dosis altas

60. ASPIRINA Efectos adversos Dosis tóxicas bajas: alcalosis respiratoria por hiperventilación Dosis tóxicas moderadas: acidosis metabólica, deshidratación Dosis tóxicas graves: cardiotoxicidad Dosis tóxicas mortal: insuficiencia renal y respiratoria

61. ASPIRINA Contraindicación Hemofílicos Embarazo

62. SALICILATOS NO ACETILADOS Son eficaces como antiinflamatorios Menos eficiencia analgésica Usos: asma, hemorragias y disfunción renal Dosis: igual a la aspirina

63. CELECOXIB Inhibidor altamente selectivo de COX-2 VM: 11 horas Alta unión a proteínas plasmáticas Metabolismo hepático Dosis 100-200mg 2 veces al día En osteoartritis: = AINES

64. DICLOFENACO Inhibidor no selectivo Disminuye la biodisponibilidad del AA Buena absorción VO Efectos adversos: malestar gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal y úlceras

65. ETODOLAC Derivado racémico del ácido acético VM: 6.5 horas Ligeramente mas selectivo en COX-2 (10:1) Buena absorción VO Alta unión a proteínas plasmáticas Dosis: 400-600mg/día

66. FENOPROFENO Derivado del ácido propiónico Efectos adversos: Nefritis intersticial, nauseas, dispepsias, edema periférico, exantema, prurito, efectos CV y de SNC

67. FLURBIPROFENO Inhibidor no selectivo Afecta síntesis de NO y TNF Eficacia = ASA y otros AINES Efectos adversos = otros AINES

68. INDOMETACINA Potente inhibidor COX no selectivo Inhibe fosfolipasa A y C, reduce la migración de PMN y proliferación de células T y B Usos: gota y espondilitis anquilosante Igual efectivo que otros AINES potentes y menos tóxicos Efectos adversos: dolor abdominal, diarrea, hemorragia GI y pancreatitis

69. KETOPROFENO Inhibidor no selectivo COX y lipoxigenasas: no representa superioridad analgésica Dosis: 100 - 300mg día Usos: AR, osteoartritis, gota, dismenorrea

70. KETOROLACO Uso como analgésico Reemplazo de morfina Toxicidad renal y úlcera péptica: En uso de más de 5 días Retiro mercado

71. Otros Meloxicam: absorción lenta Nabumetona: mas costoso, menos efectos GI ( dosis < 1000mg/día) Oxaprozina: VM prolongada ( 50-60 horas) Piroxicam: t 1/2 prolongada, inhibidor COX no selectivo, PMN y radicales de O2

72. Otros Rofecoxib, celecoxib: COX 2 muy selectivo. Uso principal en osteoartritis. Fuera del mercado por lesiones CV y C! Sulindac: suprime la poliposis intestinal familiar y la incidencia de CA GI. Insuficiencia renal y síndrome nefrótico