Este documento resume los principales aspectos de los antiinflamatorios no esteroideos (AINES): 1) Los AINES actúan inhibiendo la enzima ciclooxigenasa y disminuyendo la síntesis de eicosanoides, lo que reduce la inflamación. 2) Existen dos tipos de ciclooxigenasa, COX-1 y COX-2, y algunos AINES inhiben selectivamente una u otra. 3) Los principales efectos adversos de los AINES son daño gastrointestinal y renal, debido a la inhibición de prostaglandinas protector

1. ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDALES (AINES)
MECANISMO DE ACCIÓN
Efecto sobre los mediadores solubles de inflamación
La activación de la fosfolipasa A2 genera ácido araquidónico a partir de
fosfolípidos de la membrana celular. El ácido araquidónico es metabolizado
posteriormente por ciclooxigenasas y lipooxigenasas generando tromboxanos y
prostaciclinas por un lado y leucotrienos por otro.
Los AINE ejercen su efecto, la mayoría de las veces, bloqueando algunas etapas
en esas vías metabólicas a modo de disminuir la síntesis de eicosanoides.
Algunos AINEs inhiben selectivamente a una y otros AINEs a otra de las 2
formas que posee la enzima ciclooxigenasa : COX-1 y COX-2.
COX-1 y COX-2: Estas enzimas son codificadas por genes distintos. Las dos
formas poseen una homología de un 60% en la secuencia de aa que importa para
la catálisis del ác. araquidónico. Las diferencias mayores entre COX 1 y COX 2 se
encuentran en la regulación y en la expresión enzimática. La COX 1 se expresa en
la mayoría de los tejidos de forma constitutiva, pero es variable. La COX 2 en
cambio es indetectable en condiciones normales pero su expresión está
aumentada en los estados de inflamación o se puede inducir experimentalmente
con estímulos mitogénicos. En los fibroblastos la expresión de COX-2 es inducida
por factores de crecimiento, ésteres de forbol e IL-1 y en los monocito-macrófago
las endotoxinas estimulan la expresión de COX 2.
Ejemplos de AINEs que inhiben de forma preferente a
COX-1 ó a COX-2 son:
Inhibición Selectiva de COX-1: Piroxicam e Indometacina
Inhibición Selectiva de COX-2: Diclofenaco, Nimesulida,
Meloxican, Celecoxib, Rofecoxib.
Biodisponibilidad
Los AINE, ácidos orgánicos débiles, son absorbidos casi por completo por vía oral
y sobre el 95% se une a albúmina. El proceso de saturación se encuentra entre los
rangos de dosis de los AINE. Los aumentos en las dosis o una disminución de la
albúmina plasmática pueden llevar a un aumento en la fracción libre de la droga
con mayor riesgo de toxicidad; situación que se observa en pacientes ancianos,
con hipoalbuminemia o crónicamente enfermos.
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2. Metabolismo
Todos son metabolizados por el hígado y se excretan por el riñón. Se debe
prescribir AINE con precauciones si hay alteración hepática o renal. Algunos son
más solubles en lípidos como la indometacina y penetran al sistema nervioso
central donde producen disfunción (cefalea, trastornos del ánimo y de la
percepción).
Vida media plasmática
Es muy variable. El piroxicam tiene la más larga, 22 horas y el diclofenaco la más
corta 1,1 0,2 horas.
TOXICIDAD
Gastrointestinal:
Las prostaglandinas (PG) son críticas para mantener la fisiología
gastrointestinal normal (ayudan a secreciones protectoras sobre todo vía
COX 1). La depleción de PG local y sistémica por los AINE se asocia con
varios trastornos gastrointestinales:
- Esofagitis.
- Gastritis.
- Erosiones mucosas.
- Úlcera péptica.
- Perforación.
- Hemorragia gastrointestinal.
- Constricción esofágica.
- Alteraciones en la permeabilidad del intestino.
Existe controversia sobre la magnitud del problema. Lo más frecuente es el
desarrollo de lesiones ulcerosas cerca del píloro y del antro, a veces
asintomáticas. Conviene recordar los factores de riesgo para la presencia de
toxicidad gastrointestinal: Edad mayor a 60 años, Antecedente de úlcera péptica,
Uso anterior de terapias antiulcerosas, el uso concomitante de AINE y de
esteroides. La gran ventaja de los inhibidores selectivos de la enzima COX-2
celecoxib y rofecoxib es que tienen menos efectos adversos
gastrointestinales, especialmente menor frecuencia de hemorragias del tubo
digestivo alto. Pero sí producen alergia y retención de líquidos, por lo que no se
deben indicar en pacientes con insuficiencia renal.
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3. Renal:
Las PG y prostaciclinas son importantes para la mantención del flujo
plasmático intrarrenal, la tasa de filtración glomerular y el transporte tubular.
La inhibición de las PG por AINE altera la función renal. Algunas formas de
daño son:
Disminución de la filtración glomerular que puede llegar a la insuficiencia
renal y azotemia. Se observa más frecuentemente en pacientes con
insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal establecida (diabetes,
hipertensión, ateroesclerosis) o en enfermos con hipovolemia o
hipoalbuminemia. En general la disminución del clearence es reversible.
Nefritis intersticial con sindrome nefrótico: proteinuria, hematuria y piuria.
Hiperkalemia
Retención de sodio
Hiponatremia
Los AINE dificultan el tratamiento de la hipertensión arterial
Otras toxicidades: cutánea, interfieren con los anticoagulantes, hepática,
broncoespasmo, etc.
INDICACIÓN DE UN AINE
Hay un gran número disponible en el mercado. Todos los AINE son igualmente
efectivos, pero difieren en las dosis y en la toxicidad. Los AINE tienen actividad
analgésica, antipirética y antiinflamatoria. Uno de los mecanismos de acción
más importante es la inhibición de la síntesis de PG por inhibición de la
ciclooxigenasa. Una elección posible es el uso preferente de inhibidores
selectivos de la COX-2 que serían menos tóxicos que los inhibidores de la COX-1,
los que además de su efecto antiinflamatorio suprimen los efectos fisiológicos
dependientes de PG.
La causa de abandono de tratamiento más frecuente de cualquier AINE es la
intolerancia gastrointestinal. En artritis reumatoídea juvenil y en LEG se ha
descrito hepatoxicidad con aspirina y otros AINE. Una toxicidad muy grave es el
Síndrome de Reye que es una encefalopatía con hígado graso. Estas drogas
también inhiben la agregación plaquetaria.
Los AINE no son drogas inocuas, se las debe prescribir cuidadosamente en
enfermos con alto riesgo, que son los que tienen enfermedad renal o hepática o
usan diuréticos o se encuentran en insuficiencia cardíaca descompensada o son
ancianos. Además es aconsejable evaluar las siguientes condiciones: - Presión
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4. arterial normal o tratamiento antihipertensivo adecuado; - Antecedentes de úlcera
péptica o de haber usado terapia antiulcerosa; - No recibir tratamiento con
esteroides en dosis superiores a 7,5 mg día, otros AINE o anticoagulantes; - No
estar embarazada
CONDUCTA INMEDIATA ANTE LA INTOXICACIÓN POR SALICILATOS Y
OTROS AINES:
Llamar o acudir inmediatamente al servicio de emergencias más cercano.
Inducir al vómito como sea posible: Usar la fuerza si es necesario y tratar
de no lastimar la faringe y la laringe (o garganta) lo menos posible, pero si
sucede es una complicación que se podrá tratar en el centro hospitalario
después.
TRATAMIENTO EN EL CENTRO HOSPITALARIO ANTE LA INTOXICACIÓN
POR SALICILATOS Y OTROS AINES:
Colocación de vía periférica.
Colocación de Sonda Nasogástrica (SNG) si es necesario.
Lavado gástrico si la intoxicación es producida por AINES diferentes a la
AAS.
Administración de carbón activado (si no ha pasado más de 2 horas desde
la ingesta).
Administración de Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP).
Administración de Sucralfato.
Acciones en casos específicos:
o Bicarbonato Sódico (si se comprueba presencia de Acidosis
Metabólica).
o Hemodiálisis (desde la presencia de signos y síntomas que indican la
existencia de una intoxicación moderada, acidosis resistente al
tratamiento con Bicarbonato, y/o desde el desarrollo de Insuficiencia
Renal Aguda, edema cerebral, Insuficiencia Cardiaca y/o SDRA).
o Vitamina K (si se desarrolla hipoprotrombinemia).
o Gluconato Cálcico (si se desarrolla hipocalcemia).
o Midazolam (si se producen convulsiones).
EL PARACETAMOL (acetaminofén o acetaminofeno) fue introducido hace medio
siglo, considerándose un analgésico eficaz y seguro. Sin embargo, desde la
primera descripción de hepatotoxicidad en 1966 (1), se ha acumulado un
conocimiento considerable acerca de su patogenia y tratamiento. En la actualidad
la toxicidad es una causa considerable de mortalidad por intoxicación en muchos
países. Su pronóstico depende en forma importante de su reconocimiento
oportuno y del inicio de las medidas terapéuticas específicas en forma temprana.
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5. Nomograma de Rumack-Matthew para determinar la el riesgo de hepatotoxicidad
por paracetamol en relación al nivel plasmático y el tiempo trasncurrido desde la
ingesta.
Farmacocinética
La dosis terapéutica de paracetamol es de 10 a 15 mg/kg en niños y 250 a 1000
mg en adultos, siendo la dosis máxima recomendada 80 mg/kg en niños y 4 g en
adultos por día. La dosis tóxica mínima es de 150 mg/kg para niños y 10 g para
adultos, sin embargo esta dosis puede variar dependiendo de los niveles basales
de glutatión entre otros factores. El paracetamol se absorbe rápidamente,
alcanzando concentraciones máximas en plasma a las 2 horas de ingerido. La
concentración plasmática terapéutica es de 10 a 20 µg/mL. La vida media del
paracetamol es de 2 a 4 horas.
Patogenia de la toxicidad
En condiciones normales el paracetamol es glucuronizado y sulfatado en el hígado
en un 90% y luego eliminado por vía urinaria. Del 10% restante, la mitad es
excretada directamente por los riñones y la otra mitad es metabolizada por el
citocromo P450. La subfamilias CYP2E1, 1A1 y 3A4 de este citocromo
transforman al paracetamol en N-acetil-p-benzoquinonemina (NAPQI), un
metabolito intermedio altamente reactivo y electrofílico. Este compuesto es
capaz de unirse covalentemente a macromoléculas del hepatocito,
produciendo stress oxidativo y necrosis hepatocelular. NAPQI es conjugado
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6. rápidamente con glutatión, formando cisteína y mercaptano, que no son tóxicos.
Cuando hay una sobredosis de paracetamol, las otras vías se saturan y una
proporción mayor del medicamento va a la vía del citocromo. Cuando las reservas
de glutatión se depletan en un 70%, NAPQI comienza a acumularse produciendo
daño hepatocelular (2). De lo anterior se desprenden los factores que pueden
influir en la toxicidad por paracetamol:
1. Inducción del citocromo P450: Puede ser por otros medicamentos o por
consumo crónico de alcohol. Es interesante notar que la ingesta aguda de
alcohol puede ser incluso protectora frente al daño por paracetamol, ya que
compite en su metabolismo por CYP2E1, disminuyendo la producción de
NAPQI (3).
2. Depleción de glutatión: Períodos de ayuno y desnutrición, condiciones
frecuentes en el alcoholismo, pueden llevar a depleción de glutatión y
aumento del riesgo de toxicidad por paracetamol (4).
3. Factores genéticos: Los polimorfismos existentes en los diferentes
citocromos pueden explicar diferencias en la susceptibilidad a la
intoxicación. Asimismo, se ha reportado que la glucuronización disminuida
en el síndrome de Gilbert aumenta la toxicidad por paracetamol.
Manifestaciones clínicas
Si bien las manifestaciones tempranas de toxicidad por paracetamol son leves e
inespecíficas (y no predicen la gravedad de la hepatotoxicidad), son importantes
de reconocer tempranamente.
Etapa I (primeras 24 h): Puede haber náuseas, vómitos, letargia, aunque
puede ser completamente asintomático.
Etapa II (24 a 72 h): Comienzan las evidencias de hepatotoxicidad en los
exámenes de laboratorio, al mismo tiempo que los síntomas iniciales
pueden cambiar por dolor en hipocondro derecho, con hepatomegalia.
Puede aparecer concomitantemente oliguria y pancreatitis.
Etapa III (72 a 96 h): Se llega al máximo de elevación de transaminasas,
llegando en ocasiones a exceder de 10.000 IU/mL. Clínicamente puede
haber ictericia, encefalopatía y coagulopatía. El 25 a 50% de los afectados
presenta concomitantemente insuficiencia renal por necrosis tubular aguda.
Etapa IV (4 días a 2 semanas): Los pacientes que sobreviven la etapa
anterior entran a una etapa de recuperación cuya duración depende de la
gravedad del compromiso inicial. Los cambios histológicos afectan
preferentemente a la zona III (centrolobulillar), que es la de mayor
concentración de CYP2E1. No hay casos reportados de daño hepático
crónico por paracetamol.
Diagnóstico
En el manejo inicial es crucial intentar determinar la dosis ingerida y el tiempo de
evolución. Cuando la ingestión es con fines suicidas, debe buscarse la presencia
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7. de otras sustancias tóxicas concomitantes.
Después de una sobredosis, se debe medir niveles sanguíneos entre las 4 y 24
horas de la ingestión. Niveles tomados antes de las 4 horas no son confiables para
la toma de decisiones. El valor obtenido debe evaluarse de acuerdo al nomograma
de Rumack-Matthew (ver figura) (5). El diagnóstico de toxicidad por uso crónico de
paracetamol es bastante más difícil, ya que los síntomas son de presentación más
insidiosa y el dato de ingesta del fármaco no siempre es obtenido en la evaluación
inicial. Se debe sospechar hepatotoxicidad por paracetamol cuando un paciente
con factores de riesgo (alcoholismo, ayuno, uso de inductores de citocromo P450)
ha tomado más de 4 g en un período de 24 h. El diagnóstico diferencial debe
incluir la hepatitis isquémica, hepatitis viral, toxicidad por otras drogas o toxinas y
el síndrome de Reye.
Tratamiento
El tratamiento de la intoxicación por paracetamol se basa en dos conceptos:
Decontaminación gastrointestinal con carbón activado y el uso de N-acetilcisteína
(NAC).
Decontaminación: El uso de carbón activado está indicado en todos los
pacientes que se presentan en las primeras 4 horas de la ingestión y
después si hay uso de preparados de liberación prolongada o ingesta
simultánea de drogas que retarden el vaciamiento gástrico. El carbón
activado adsorbe el paracetamol, disminuyendo su absorción en un 90%.
Se debe administrar en una dosis única de 1 g/Kg. El carbón activado
puede unirse a NAC cuando se administra conjuntamente, pero su
absorción es mayor que la requerida para revertir la toxicidad por
paracetamol, por lo que no se recomienda aumentar la dosis de NAC.
N-acetilcisteína (NAC): Es un precursor de glutatión que previene la
toxicidad por paracetamol al limitar la acumulación de NAPQI. Además
puede unirse directamente a NAPQI como sustituto del glutatión y aumenta
la vía no tóxica de sulfatación del paracetamol. En etapas más tardías de la
intoxicación, NAC es beneficioso a través de mecanismos anti-inflamatorios
y antioxidantes, además de tener propiedades inotrópicas y
vasodilatadores.
La máxima eficacia de la NAC se produce cuando se usa dentro de las primeras
10 horas de la ingesta, reduciendo la hepatotoxicidad de 50 a 5% y la mortalidad
global de un 8 a 0%. Sin embargo, el uso más tardío también ha probado ser
beneficioso en estos pacientes. Las indicaciones de tratamiento con NAC son:
Pacientes con concentraciones plasmáticas sobre la línea de toxicidad
posible en el nomograma de Rumack-Matthew (figura).
Ingesta única mayor a 7,5 g en un adulto (o 150 mg/kg en niños) si no hay
disponibilidad de contar con niveles dentro de las primeras 8 horas.
Pacientes con hora de ingestión desconocida y niveles plasmáticos sobre
10 µg/mL.
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8. Pacientes con historia de consumo excesivo de paracetamol y evidencias
de hepatotoxicidad en exámenes de laboratorio.
La dosis recomendada es una carga inicial de 140 mg/kg seguida de 17 dosis de
70 mg/kg cada 4 horas por vía oral (6). La formulación intravenosa, usada en
Europa, no está disponible en Chile. En nuestro país la única presentación
disponible es el “Mucolítico” en frascos de 15 mL con una concentración de 1 g por
cada 10 mL (un adulto de 70 kg requeriría una dosis de carga de
aproximadamente 6 frascos). La NAC tiene un olor desagradable y puede producir
náuseas o vómitos que disminuyen al mezclarse con jugo de frutas o bebidas,
agregando hielo y/o administrando anti-eméticos.
Otras medidas: El uso de cimetidina con el fin de inhibir el citocromo P450 no ha
tenido el efecto esperado. La hemodiálisis y la hemoperfusión son alternativas de
manejo que tampoco han demostrado claro beneficio. El uso de sistemas de
diálisis hepática (p. ej. MARS) podría ser de utilidad en casos que se presentan
con más de 10 horas de evolución (7).
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