Este documento describe los procesos de activación de los linfocitos T. Explica que los antígenos son captados por células dendríticas y transportados a los ganglios linfáticos, donde son presentados a los linfocitos T junto con moléculas coestimuladoras. Esto causa la activación de los linfocitos T a través de señales mediadas por el receptor del antígeno y moléculas coestimuladoras. Los linfocitos T activados se diferencian en células efectivas que ayudan a eliminar

2. INTRODUCCIÓN
 La fase de activación y efectora de las
respuestas adaptativas mediadas por
linfocitosT, son desencadenadas por el
reconocimiento del antígeno por el RLT.
 Los linfocitosT vírgenes se alojan en algunas
zonas de los ganglios linfáticos y entran en
contacto con los antígenos presentados por
las células dendríticas en unión con la MHC I o
II.

3.  Los antígenos que entran por las membranas
epiteliales son captados por células dendríticas
inmaduras siendo transportados por el sistema
de relevo a los ganglios linfáticos.
 En los ganglios la célula dendrítica madura y
migra a las zonas de linfocitosT, expresando
moléculas coestimuladoras que actúan como
segundas señales.
 Por otro lado los linfocitosT son atraídos vía
quimiocinas reconocidas por CCR7.

4.  Cuando un linfocitoT virgen de la especificidad
correcta reconoce al antígeno del complejo
péptido-MHC, recibe señales vía B7 con
receptores coestimuladores activándose.
 Acto seguido se produce la secreción de
citocinas como la IL-7 provocando la expansión
clonal.
 Algunos de estos linfocitosT activados se
quedan en el órgano linfático interaccionando
con el linfocito B para su diferenciación.

5.  Otro grupo de linfocitosT sale a la circulación los
cuales pueden apoyar las actividades fagocíticas
de los macrófagos (CD4/Th1).
 Otros se encargan de matar a las células
infectadas y células tumorales que muestran
antígenos asociados a MHC I (CD8).
 Una ves que el antígeno ha sido eliminado, los
linfocitos quedan privados de los estímulos de
supervivencia de los coestimuladores y las
citocinas muriendo por apoptosis.

6.  Los CD4 y CD8 participan en los
acontecimientos de transducción de señales
que se producen después del reconocimiento
de los complejos epitopo-MHC por parte del
LRT vía señalización por tirocinocinasa.
 Cuando un linfocitoT reconoce al complejo
epitopo-MHC la interacción simultanea CD4
CD8 con la molécula MHC fosforila las
tirosinas de ITAM de las cadenas CD3 y ζ

8. COESTIMULADORES
 Los linfocitos para su activación ocupan de
dos señales extracelulares diferentes:
 Primera-unión antígeno al receptor responsable
de la especificidad inmunitaria.(peptido-MHC al
RLT y correceptor CD4, CD8).
 Segundo-señal de moléculas coestimuladoras B7-
1,B7-2 (de células detríticas, macrófagos y
linfocitos B).

10. ACTIVACION DE LOS LINFOCITOS
CD4
 El inicio de las respuestas inmunitarias,
precisa que los linfocitosT vírgenes y los
antígenos estén presentes al mismo tiempo
en un mismo tejido.
 Las células presentadoras de antígenos
presentan los peptidos derivados de los
antígenos que previamente han endocitado,
asociado a MHC II.
 Estas acciones son mediadas por péptidos
extracelulares.

11.  CD4 se expresa como un monómero con
cuatro dominios extracelulares similares a Ig,
una región transmembranaria hidrófoba y
una cola citoplasmática sumamente básica
de 38 aminoácidos. Esta se une a través de los
dominios N-terminal al dominio β2 no
polimorfo de la molécula MHC II.

13.  Las células efectoras se caracterizan por:
 la expresión de moléculas de superficie que
activan a otras células (linfocitos B, macrófagos,
células dendríticas) CD40L
 La secreción de citocinas que participan en las
funciones de las mismas.
 Cuando se ha eliminado el antígeno, muchos
de los linfocitosT activados muere por
apoptosis y algunos sobreviven como células
de memoria.

14.  Además de presentar los antígenos, las
células dendríticas expresan una elevada
cantidad de moléculas coestimuladoras como
las B7-1 y B7-2 (segundas señales).
 El linfocitoT activados expresa receptores
para citocinas que también producen, por vía
parácrina.
 La IL-12 y 7 son de las principales
involucradas en la expansión clonal.

15. ACTIVACION DE LOS LINFOCITOS
T CD8
 Los linfocitosT CD8 deben reconocer los
antígenos peptidicos asociados a MHC I y
establecer contacto con coestimuladosres de la
CPA o señales producidas por los linfocitosTh.
 Los compuestos proteicos se localizan en el
citosol de las células.
 Algunas células dendríticas especializadas,
tienen la capacidad de captar e ingerir células
infectadas por virus o células tumorales; siendo
transportados sus componentes al citosol
entrando en la vía de la clase I.

16.  CD8 esta presente como heterodímero
formados por dos cadena relacionadas CD8α
CD8β, ambas con un unico dominio Ig
extracelular, una región transmembranaria
hidrófoba y una cola citoplasmatica
sumamente básica de 25 aminoácidos. Esta se
une al dominio α3 no polimorfo de las MHC I

18.  Los linfocitosTh pueden dar segundas
señales.
 Si la CPA son infectadas directamente por el
microorganismo o si la presentación
antigénica es eficiente puede no ser necesaria
la cooperaciónTh.
 La cooperación se requiere en infecciones
latentes víricas, trasplante de órganos, y
tumores ya que provocan reacciones innatas
débiles.

19.  Los linfocitosTh secretan citocinas que estimulan la
diferenciación aTCD8 +(IL-12,IL-15,IL-7).
 La característica mas especifica de la diferenciación
de LTC es la aparición de gránulos citoplasmáticos
que contienen perforinas y granzimas que matan
otras células, y secretan citocinas (IFN γ, linfotoxina
y TNF) activando los fagocitos e induciendo la
inflamación.
 Por otro lado los linfocitosTh expresanCD40L que se
une al CD40 de las CPA para hacer que estas sean
mas eficientes en el estimulo de la diferenciación de
linfocitosTCD8+.

21. TRANSDUCCION DE SENALES POR
EL COMPLEJO RLT
 El reconocimiento del antigeno por el RLT en
union con el MHC produce una secuencia de
señales de segundos mensajeros que produce la
activación transcripcional de genes particulares y
la entrada de la célula al ciclo celular.
 La activación supone la integración de señales
provenientes de multiples receptores
 La respuesta bioquimica inicial incluye el
agrupamiento de los correceptores con el
receptor del antigeno y la fosforilación de las
ITAM

23.  El RLT no tiene actividad enzimatica
intrinseca pero esta asociado al complejo CD3
y ζ que se unen a enzimas y contienen ITAM.
 Las señales procedentes del receptor antígeno
activan de forma coordinada diversas vias
bioquímicas de segundos mensajeros como :
 La via de las Ras-cinasas.
 La via de las MAP-cinasas.
 La via de la proteina cinasa C.
 La via de calcio-calcineurina.

25.  Cuando los RLT se unen a complejos peptido-
MHC,CD4 o CD8 se unen al mismo tiempo a
regiones no polimorficas de la molecula MHC
de las CPA. Una tirocinosinasa asociada a las
colas de CD4 y CD8 se aproxima a las
estructuras ITAM de CD3 y ζ fosforilandolas.

26.  Tres factores de transcripción que son
activados en los linfocitosT son criticos para
la mayoria de sus respuestas:
 Factor Nuclear de los linfocitosT activados
(NFAT), que es necesario para la expresión de los
genes de IL-2,IL-4.TNF y otras citocinas.
 AP-1, necesario para la sintesis de proteinas y la
fosforilación de proteinas preexistentes.
 NF-kB, el cual es esencial para la sintesis de
citocinas.

27. FUNCION DE LOS
COESTIMULADORES
 La segunda señal para la activación de los
linfocitosT se denomina coestimulacion; en
su ausencia los linfocitosT que entran en
contacto con los complejos peptido-MHC
mueren por apoptosis.
 La vía coestimuladora mejor conocida implica
la molécula de superficie CD28,que se une a
las moléculas coestimuladoras B7-1 y B7-2
expresadas en las CPA activadas.

28.  CD28 es un receptor para B7 que se expresa en
el 90% de los linfocitosT CD4+ y 50% de los
linfocitosTCD8+.
 Es un homodímero unido por puentes disulfuro,
cada subunidad contiene un único dominio Ig
extracelular.
 La unión de B7 con CD28 induce la expresión de
proteínas antiapoptócicas, estimula la expresión
de factores de crecimiento favoreciendo la
proliferación y diferenciación del linfocitoT.

30.  CD28 proporciona:
 Señales que potencian la supervivencia celular
 Producción de citocinas como la IL-2
 La diferenciación de los linfocitosT vírgenes en
efectores y de memoria.
 La expresión de coestimuladores B7 se
aumenta por productos microbianos que se
unen a receptores tipo toll y por citocinas
como el INF γ

31.  Otra de las funciones esenciales de la via
B7:CD28 consiste en la generacion de
linfocitosT reguladores que son CD4/CD25+
que pueden suprimirla función de los
linfocitosT efectores.

33. ATENUACIÓN DE LAS SEÑALES
 La transmición de las señales inhibitorias en
los linfocitosT esta mediada por diversos
mecanismos que incluyen:
 La activación del receptor inhibitorio CTLA-4
(CD152) ,el cual normalmente esta contenido en
vesiculas intracelulares y es reclutado
rápidamente hasta la sinapsis inmunitaria en el
momento de la activación de los linfocitosT;
pudiendo inhibir competitivamente la capacidad
de CD28.

34.  CTLA-4 pude tambien reclutar una fosfatasa
bloqueando la fosforilación normal de las
cadenas ζ.
 Se desconoce como se elige entre CD28 y CD 152;
una posibilidad es que la CD152 se une con más
alta afinidad (50 veces) que la CD28; las CPA en
reposo que expresan poco B7 acompañado de
antigenos propios se unen a CD152 e inducen
tolerancia inmunitaria.
 Los linfocitos T virgenes utilizan CD28 en las
respuestas iniciales pero en las fases posteriores
expresan mas CD152 finalizando sus respuestas.

35.  Otro receptor inhibitor es el PD-1 el cual es
inducido en los linfocitosT, linfocitos B y
monocitos despues de la activación celular.
 PD-1 tiene dos ligandos PD-L1 y PD-L2 que son
homologos a B7-1 y B7-2 inducidos por las
células dendríticas activadas y monocitos.
 La cola citoplasmatica de PD-1 contiene
estructuras tirosinica inhibitorias incluyendo:
 Motivos inhibidores del inmunorreceptor basados en
tirosina (ITIM).
 Motivos de cambio de inmunorreceptor basados en
tirosina (ITSM).

36.  Los cuales reclutan fosfatasa atenuando la
transmisión de señales de los linfocitosT.
 Otro mecanismo incluye la degradación por
ubicuitina.
Las porciones de ubicuitina unidas a proteinas las
marcan para su degradación.
Las ubicuitina ligasas E3 son enzimas que unen
porciones de ubicuitina a proteinas dianas con
actividad enzimatica como las Cbl-b que en ultimo
termino las degradan finalizando las vias de
señalización.

37. PRÓXIMA CLASE :
DIFERENCIACIÓN Y MUERTE DE
LA CÉLULA T