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- 1. ANALGESICOS NO ESTEROIDEOS - Mecanismos de acción. - Efectos adversos. Dr. Ignacio Alfredo Valerio Morales. Marzo 2013
- 2. Datos sobre AINEs • Estados Unidos – 17 millones consumen diariamente. • Mundialmente mercado de mas de 6 billones USD anual • Estados unidos 5-7% de los internamientos secundarios a efectos adversos. • 16,000 muertes anuales atribuibles.
- 4. HISTORIA 1761 Edmund Stone. Descripción. 1829 Leroux aisló Salicilina. 1869 Hermann Kolbe sintetizó Salicilato. 1899 Hoffman , compañía Bayer > AAS Sauce Blanco.
- 5. • 1949 Fenilbutazona *Toxicidad Medular > 60 años • 1963 Indometacina • 1971 Vane Describe el mecanismo de acción PGs • 1976 Se identificó COX en RE. • 1980-1989 Ibuprofeno, Diclofenaco, Naproxeno, Ketorolaco. • 1985-90 Nimesulide, Nabumetona,Meloxicam... • 1990-2001 Masferrer describe Coxib: Celecoxib, Rocecoxib HISTORIA
- 6. ¿Cómo actúan? / ¿Efectos adversos?
- 7. DOLOR
- 8. Mecanismos de Dolor Periféricos Nociceptor Aferente Sensibilización Inflamación inducida por Nociceptor Centrales Dolor Referido Vías ascendentes Modulación Dolor Neuropático Sistema Sensorial del Dolor
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- 14. Mecanismos de Dolor: Inflamación Inducida por el Nociceptor.
- 15. Mecanismos de Dolor Periféricos Nociceptor Aferente Sensibilización Inflamación inducida por Nociceptor Centrales Dolor Referido Vías ascendentes Modulación Dolor Neuropático Sistema Sensorial del Dolor
- 18. Breve comentario PGs • Efectos autócrinos y parácrinos • Síntesis y acción local • Exportadas por MDR • PGE2 más abundante 3 sintetasas la causa. • mPGES-1 se bloquea por AINE mPGES- 1 COX-2 PGE2 mPGES- 1 AA
- 19. • 9 tipos de receptores Gpa • PGD2 superfamilia receptores de quimiocinas • Receptores relajantes (G2-cAMP) • Receptores contráctiles (Gq – Ca++) • Receptores inhibitorios (Gi – cAMP) En potencia Múltiples sitios diana para fármacos Función en relación a receptor
- 20. Como funcionan los AINE?
- 21. COX-1 ------ COX-2 • Expresada constantemente en mayoría de células (gen promotor) • Poco cambio tras estímulo inflamatorio • Actividad regulada por [sustrato] (AA) • Plaquetas / Mucosa G.I • Expresión regulada κB (NFκB), cAMP-elemento de respuesta, (AP- 1) inducidos • [COX-2 mRNA] regula niveles de COX-2 • Cerebro, Riñón, Páncreas, vasos sanguíneos, reproductor, esqueleto.
- 22. Mecanismos de Acción AINE • Sintéticos • Modificador único irreversible COX 1y2 = ASA • Inhibición competitiva por sitio de unión del AA. • Unión tiempo-dependiente • Unión tiempo- independiente
- 23. Selectividad COX-2: Rofecoxib y Celecoxib • Compuestos diaryl + • Sulfona (celebrex) • Metilsulfona (Vioxx) • Débiles COX-1 • Fuertes COX-2 • Bolsillo lateral hidrofóbico + fenilsulfuro = inhibición COX-2 • • Medición Selectividad y actividad: • [Rx] requerida para reducir 50% [PGs] PGE2
- 24. Mecanismos independientes de COX • [Suprafisológicas] • In vitro • Inhibición fosfodiesterasas • Incremento cAMP • Inhiben: • Respuesta linfocitaria • Neutrófilos: Migración y agregación, producción superoxido. • Actividad iNOs • ASA: Inhibe activación NFkB • Protein-cinasas activadas por mitógeno (AP-1) • Familia PPAR • COX-2: Ciclo celular, apoptosis y angiogénesis.
- 25. Clasificación
- 27. AINE Clasificación Acidoacetilsalicilico • Acido salicílico, Sulfasalazina, Salicilato de sodio, Salicilamida • Acetilsalicilato del lisina, Diflunisal Pirazolonas Dipirona, Fenilbutazona, Oxifenbutazona, Gamacetofenilbutazona, Clofenazona, Bumadizona, Suxibuzona Azapropazona. Paraminofenoles • Acetaminofen • Fenacetina (renal)
- 28. AINE Clasificación Indoles • Indometacina, Benzidamida, Sulindac, Acemetacina, Proglumetacina, Talmetacina. Derivados del ácido acético: Arilaceticos Diclofenac sodico, potásico, Aceclofenac, Alclofenac (Nefropatia), Ácido metiazínico, Fenflofenac (Medular), Derivados del ácido acético: Pirrolaceticos • Ketorolac, Tolmentina.
- 29. AINE Clasificación Derivados del ácido acético: Piranoacético. • Etodolac, Clometacina Fenamatos o Arilantranilicos Acido mefenámico, Acido flufenámico, Acido niflúmico, meclofenámico, Tolfenámico, Flufenamato de aluminio, Talniflunamato, Floctafenina, Glafenina, Meclofenamato, ácido tolfenámico, Ibuprofeno, Ketoprofeno, Naproxeno, Fenoprofeno, Indoprofeno, Procetofeno, Piroprofeno, Suprofeno, Flurbiprofeno, Fenbufen, ácido tiaprofénico.
- 30. AINE Clasificación Oxicames • Piroxicam, Tenoxicam, Sudoxicam, Isoxicam, Meloxicam. Derivados del ácido nicotínico Clonixinato de lisina, Isonixina. Derivados de la Naftilalcanonas Namubetona
- 31. AINE Clasificación Derivados de Acidos heterociclicos • Oxaprozin Derivados de la sulfonanilida Nimesulida Derivados de las BENZOXAZOCINAS Nefopam
- 36. Acciones terapéuticas • Antinflamatorias • En AR: • Reducen dolor y rigidez • Sin efectos sobre Rx fase aguda o progresión radiográfica • SPA • JIA • Gota • SLE • Analgésicas • Reducción de síntesis de PG periférica y CNS • Antipiréticas • Ratones sin COX-2 y mPGES-1 no desarrollan fiebre. • Evitar uso de salicilatos Sx. De Reye
- 37. Acciones terapéuticas • Antiplaquetarios • COX-1 Reversible o irreversible • Acetilación Cox-1 = inhibición irreversible desde 80mg de ASA. • Disminución de riesgo CV. 75- 325mg/d. H 45-76 / M 55-79a. • Quimioprevención en Cáncer • Reducción hasta 40-50% • mPGES-1, COX-2 • Colon (Celecoxib en PFA) • Intestinal • Gastrico • Mama • Vejiga • Próstata • Antipiréticas • Ratones sin COX-2 y mPGES-1 no desarrollan fiebre. • Evitar uso de salicilatos Sx. De Reye
- 39. Efectos adversos AINE Tasas de efectos adversos Severos posiblemente causados por uso de AINEs evaluadas en estudios observacionales en la población general. Evento Incidencia por 1000pts-años. Incremento de riesgo Hospitalizaciones por 100,000 usuarios de AINE Falla cardiaca 2-4 2x 300 Infarto Miocardio 1-4 2x 300 Hemorragia digestiva alta 0.6-1.7 4x 300 Falla renal aguda 0.02-0.08 2-4x 4-8 Falla hepática aguda 0.02-0.04 2x 5
- 40. Gastrointestinales: Gastropatía-AINE Nonsteroidal Antiinflammatory Drug-Related Injury to the Gastrointestinal Tract: Clinical Picture, Pathogenesis, and Prevention Carmelo Scarpignato et al. Gastroenterol Clin N Am 39 (2010) 433–464 Ramos NF. Eventos adversos de los AINE. Rev Med Hosp Gen Mex 2001; 64 Supl. (1): S20-S27 • 10 -60% al año estarán c/síntomas. • 30-50% lesiones visibles endoscopicamente • 2-4%/año cursarán con ulceras • AINE + AINE = RR 4.4 a 8.9 • 5-6% Mortalidad por HTDA. • • Daño ácido-dependiente • Mecanismos Locales y sistémicos. • H. Pylori + Riesgo.
- 42. Gastrointestinales:AINE COX-2 vs No selectivos Nonsteroidal Antiinflammatory Drug-Related Injury to the Gastrointestinal Tract: Clinical Picture, Pathogenesis, and Prevention Carmelo Scarpignato et al. Gastroenterol Clin N Am 39 (2010) 433–464 Ramos NF. Eventos adversos de los AINE. Rev Med Hosp Gen Mex 2001; 64 Supl. (1): S20-S27 Características basales de pacientes con OA/AR y tasas de complicaciones ulcerosas asociadas con ingestión de AINEs en ensayos clínicos con COXIBS Ensayo Edad Promedio Mujeres (%) Historial previo G.I (%) Uso de Aspirina Tasa por 1000pts-años CLASS 60 69 9.6 20 15 VIGOR 58 80 7.8 0 14 TARGET 63 76 0 24 9.1 MEDAL 63 74 7 35 4.7
- 43. Gastrointestinales: Estrategias Asintomáticos Sin Factores de riesgo Observación Cambio a COX2 selectivo Con Factores de Riesgo Tx profilactico (IBP) Sintomáticos Moderados IBP/Misoprostol/Ranitidina doble dosis Leves HTD oculta Misoprostol Graves Hemorragia Hospitalización Suspender AINE Plasma, plaquetas Endoscopía Cirugía. Perforación Cirugía. Rostom A, Dube C, Wells G, et al. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers. Cochrane Database Syst Rev 2002;4:CD002296
- 44. Cardiovasculares - Coxibs deprimen a PGI2 - 42% Incremento efectos adversos cardiovasculares - IAM 2 x RR 1.18 lo suben a1.60 - ICC - Hipertensión - Hiperkalemia Estrategias para disminuir el riesgo cardiovascular asociado a uso de AINE: - Si está usando ASA tomar dosis de aspirina >2hrs antes de cualquier otro AINE - No use AINE en los 3-6 meses posteriores a un evento o procedimiento CV - Monitorice y controle la presión arterial - Uso de AINES de vida media corta y la dosis mínima efectiva. Evite fármacos de liberación prolongada.
- 45. Asma y reacciones alérgicas • 10-20% pacientes con triada, asma, polposis nasal, rinitis vasomotora. (EREA) • Precaución uso de COX-2 Selectivos. • Otras Rx de hipersensibilidad pueden ocurrir. • Vasculitis cutánea • Eritema multiforme • Stevens Johnson • Necrolisis epidérmica • Cuidado en alérgicos a Sulfonamida.
- 46. Efectos adversos Hematológicos • Anemia aplásica • Agranulocitosis • Trombocitopenia
- 47. Efectos adversos Inmunológicos • Células Dendríticas • Linfocitos B • IgM Baja 64% Ko-M • IgG baja 35%. Ko-M • Relevancia Clínica?
- 48. Efectos adversos CNS • Mareo • Cefalalgia • Depresión • Alucinaciones • Convulsiones • Meningitis aséptica.
- 49. Efectos en Sistema Óseo • Cox-2 Osteoclastogenesis • PGE2 RANKL • Mutación 15 Deshidrogenasa de hidroxiprostaglandina Osteoartropatía hipértrófica • Retraso en consolidación de fracturas • Disminución de la DMO?
- 50. Bibliografía • Nonsteroidal Antiinflammatory Drug-Related Injury to the Gastrointestinal Tract: Clinical Picture, Pathogenesis, and Prevention • Carmelo Scarpignato et al. Gastroenterol Clin N Am 39 (2010) 433–464 • Ramos NF. Eventos adversos de los AINE. Rev Med Hosp Gen Mex 2001; 64 Supl. (1): S20-S27 • EULAR Textbook on Rheumatic Diseases. BMJ Group 2012. • Rostom A, Dube C, Wells G, et al. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers. Cochrane Database Syst Rev 2002;4:CD002296 • Firestein: Kelley's Textbook of Rheumatology, 9th ed. Pp 871-893 • Hochberg: Rheumatology, 5th ed. Pp 199-203;