Analgesicos no esteroideos (2)
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Este documento analiza los analgésicos no esteroideos (AINE), incluyendo sus mecanismos de acción, efectos adversos y clasificaciones. Los AINE actúan inhibiendo las ciclooxigenasas COX-1 y COX-2, reduciendo la síntesis de prostaglandinas. Sus efectos adversos más comunes son daño gastrointestinal, renal y cardiovascular. Se recomiendan estrategias para minimizar estos riesgos como el uso de AINE selectivos de COX-2 o dosis mínimas.
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- 1. ANALGESICOS NO ESTEROIDEOS - Mecanismos de acción. - Efectos adversos. Dr. Ignacio Alfredo Valerio Morales. Marzo 2013
- 2. Datos sobre AINEs • Estados Unidos – 17 millones consumen diariamente. • Mundialmente mercado de mas de 6 billones USD anual • Estados unidos 5-7% de los internamientos secundarios a efectos adversos. • 16,000 muertes anuales atribuibles.
- 4. HISTORIA 1761 Edmund Stone. Descripción. 1829 Leroux aisló Salicilina. 1869 Hermann Kolbe sintetizó Salicilato. 1899 Hoffman , compañía Bayer > AAS Sauce Blanco.
- 5. HISTORIA • 1949 Fenilbutazona *Toxicidad Medular > 60 años • 1963 Indometacina • 1971 Vane Describe el mecanismo de acción PGs • 1976 Se identificó COX en RE. • 1980-1989 Ibuprofeno, Diclofenaco, Naproxeno, Ketorolaco. • 1985-90 Nimesulide, Nabumetona,Meloxicam... • 1990-2001 Masferrer describe Coxib: Celecoxib, Rocecoxib
- 6. ¿Cómo actúan? / ¿Efectos adversos?
- 7. DOLOR
- 8. Periféricos Centrales Mecanismos de Dolor Nociceptor Dolor Referido Aferente Vías Sistema Sensorial Sensibilización ascendentes del Dolor Inflamación inducida por Modulación Nociceptor Dolor Neuropático
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- 12. Mecanismos de Dolor COX-2
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- 14. Mecanismos de Dolor: Inflamación Inducida por el Nociceptor.
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- 18. Breve comentario PGs • Efectos autócrinos y parácrinos mPGES- AA 1 • Síntesis y acción local • Exportadas por MDR mPGES- COX-2 • PGE2 más abundante 3 1 sintetasas la causa. PGE2 • mPGES-1 se bloquea por AINE
- 19. Función en relación a receptor • 9 tipos de receptores Gpa • PGD2 superfamilia receptores de quimiocinas En potencia Múltiples • Receptores relajantes sitios diana para (G2-cAMP) fármacos • Receptores contráctiles (Gq – Ca++) • Receptores inhibitorios (Gi – cAMP)
- 20. Como funcionan los AINE?
- 21. COX-1 ------ COX-2 • Expresada constantemente en mayoría de células (gen promotor) • Expresión regulada κB (NFκB), cAMP-elemento de respuesta, (AP- 1) inducidos • Poco cambio tras estímulo inflamatorio • [COX-2 mRNA] regula niveles de COX-2 • Actividad regulada por [sustrato] (AA) • Cerebro, Riñón, Páncreas, vasos sanguíneos, reproductor, esqueleto. • Plaquetas / Mucosa G.I
- 22. Mecanismos de Acción AINE • Sintéticos • Unión tiempo-dependiente • Modificador único • Unión tiempo- irreversible COX 1y2 = independiente ASA • Inhibición competitiva por sitio de unión del AA.
- 23. Selectividad COX-2: Rofecoxib y Celecoxib • Compuestos diaryl + • Sulfona (celebrex) • Metilsulfona (Vioxx) • Débiles COX-1 • Fuertes COX-2 • Medición Selectividad y actividad: • Bolsillo lateral hidrofóbico + • [Rx] requerida para fenilsulfuro = inhibición COX-2 • reducir 50% [PGs] PGE2
- 24. Mecanismos independientes de COX • [Suprafisológicas] • ASA: Inhibe activación NFkB • Protein-cinasas activadas por • In vitro mitógeno (AP-1) • Inhibición fosfodiesterasas • Incremento cAMP • Familia PPAR • Inhiben: • Respuesta linfocitaria • COX-2: Ciclo celular, apoptosis • Neutrófilos: Migración y y angiogénesis. agregación, producción superoxido. • Actividad iNOs
- 25. Clasificación
- 27. AINE Clasificación Acidoacetilsalicilico • Acido salicílico, Sulfasalazina, Salicilato de sodio, Salicilamida • Acetilsalicilato del lisina, Diflunisal Pirazolonas Dipirona, Fenilbutazona, Oxifenbutazona, Gamacetofenilbutazona, Clofenazona, Bumadizona, Suxibuzona Azapropazona. Paraminofenoles • Acetaminofen • Fenacetina (renal)
- 28. AINE Clasificación Indoles • Indometacina, Benzidamida, Sulindac, Acemetacina, Proglumetacina, Talmetacina. Derivados del ácido acético: Arilaceticos Diclofenac sodico, potásico, Aceclofenac, Alclofenac (Nefropatia), Ácido metiazínico, Fenflofenac (Medular), Derivados del ácido acético: Pirrolaceticos • Ketorolac, Tolmentina.
- 29. AINE Clasificación Derivados del ácido acético: Piranoacético. • Etodolac, Clometacina Fenamatos o Arilantranilicos Acido mefenámico, Acido flufenámico, Acido niflúmico, meclofenámico, Tolfenámico, Flufenamato de aluminio, Talniflunamato, Floctafenina, Glafenina, Meclofenamato, ácido tolfenámico, Ibuprofeno, Ketoprofeno, Naproxeno, Fenoprofeno, Indoprofeno, Procetofeno, Piroprofeno, Suprofeno, Flurbiprofeno, Fenbufen, ácido tiaprofénico.
- 30. AINE Clasificación Oxicames • Piroxicam, Tenoxicam, Sudoxicam, Isoxicam, Meloxicam. Derivados del ácido nicotínico Clonixinato de lisina, Isonixina. Derivados de la Naftilalcanonas Namubetona
- 31. AINE Clasificación Derivados de Acidos heterociclicos • Oxaprozin Derivados de la sulfonanilida Nimesulida Derivados de las BENZOXAZOCINAS Nefopam
- 35. Metabolismo AINE 90% CYP 450 CYP3A CYP2C9
- 36. Acciones terapéuticas • Antinflamatorias • Analgésicas • En AR: • Reducción de síntesis de PG periférica y CNS • Reducen dolor y rigidez • Sin efectos sobre Rx fase aguda o progresión • Antipiréticas radiográfica • Ratones sin COX-2 y • SPA mPGES-1 no desarrollan • JIA fiebre. • Gota • Evitar uso de salicilatos • SLE Sx. De Reye
- 37. Acciones terapéuticas • Antiplaquetarios • Quimioprevención en Cáncer • Reducción hasta 40-50% • COX-1 Reversible o irreversible • mPGES-1, COX-2 • Colon (Celecoxib en PFA) • Acetilación Cox-1 = inhibición • Intestinal irreversible desde 80mg de ASA. • Gastrico • Mama • Vejiga • Disminución de riesgo CV. 75- • Próstata 325mg/d. H 45-76 / M 55-79a. • Antipiréticas • Ratones sin COX-2 y mPGES-1 no desarrollan fiebre. • Evitar uso de salicilatos Sx. De Reye
- 38. Gastrointestinales Renales Cardiovasculares Hepáticos Alérgicos Hematológicos Nerviosos Óseos Efectos adversos Dérmicos Uterinos
- 39. Efectos adversos AINE Tasas de efectos adversos Severos posiblemente causados por uso de AINEs evaluadas en estudios observacionales en la población general. Hospitalizaciones Evento Incidencia por Incremento de por 100,000 1000pts-años. riesgo usuarios de AINE Falla cardiaca 2-4 2x 300 Infarto Miocardio 1-4 2x 300 Hemorragia 0.6-1.7 4x 300 digestiva alta Falla renal aguda 0.02-0.08 2-4x 4-8 Falla hepática 0.02-0.04 2x 5 aguda
- 40. Gastrointestinales: Gastropatía-AINE • 10 -60% al año estarán c/síntomas. • 30-50% lesiones visibles endoscopicamente • 2-4%/año cursarán con ulceras • AINE + AINE = RR 4.4 a 8.9 • 5-6% Mortalidad por HTDA. • • Daño ácido-dependiente • Mecanismos Locales y sistémicos. Nonsteroidal Antiinflammatory Drug-Related Injury to the Gastrointestinal Tract: Clinical Picture, Pathogenesis, and Prevention • H. Pylori + Riesgo. Carmelo Scarpignato et al. Gastroenterol Clin N Am 39 (2010) 433–464 Ramos NF. Eventos adversos de los AINE. Rev Med Hosp Gen Mex 2001; 64 Supl. (1): S20-S27
- 42. Gastrointestinales: AINE COX-2 vs No selectivos Características basales de pacientes con OA/AR y tasas de complicaciones ulcerosas asociadas con ingestión de AINEs en ensayos clínicos con COXIBS Ensayo Edad Mujeres (%) Historial Uso de Tasa por Promedio previo G.I (%) Aspirina 1000pts-años CLASS 60 69 9.6 20 15 VIGOR 58 80 7.8 0 14 TARGET 63 76 0 24 9.1 MEDAL 63 74 7 35 4.7 Nonsteroidal Antiinflammatory Drug-Related Injury to the Gastrointestinal Tract: Clinical Picture, Pathogenesis, and Prevention Carmelo Scarpignato et al. Gastroenterol Clin N Am 39 (2010) 433–464 Ramos NF. Eventos adversos de los AINE. Rev Med Hosp Gen Mex 2001; 64 Supl. (1): S20-S27
- 43. Sintomáticos Gastrointestinales: Estrategias Leves Graves Asintomáticos HTD oculta Hemorragia Perforación Sin Factores Con Factores Hospitalización Misoprostol de riesgo Suspender AINE de Riesgo Cirugía. Plasma, plaquetas Endoscopía Cirugía. Tx profilactico Observación Moderados (IBP) Cambio a IBP/Misoprostol/Ranitidina COX2 doble dosis selectivo Rostom A, Dube C, Wells G, et al. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers. Cochrane Database Syst Rev 2002;4:CD002296
- 44. Cardiovasculares - Coxibs deprimen Estrategias para disminuir el riesgo a PGI2 cardiovascular asociado a uso de AINE: - 42% Incremento - Si está usando ASA tomar dosis de aspirina efectos adversos >2hrs antes de cualquier otro AINE cardiovasculares - No use AINE en los 3-6 meses posteriores a - IAM 2 x RR 1.18 un evento o procedimiento CV lo suben a1.60 - Monitorice y controle la presión arterial - ICC - Uso de AINES de vida media corta y la - Hipertensión dosis mínima efectiva. Evite fármacos de liberación prolongada. - Hiperkalemia
- 45. • 10-20% pacientes con triada, asma, polposis Asma y nasal, rinitis vasomotora. (EREA) reacciones alérgicas • Precaución uso de COX-2 Selectivos. • Otras Rx de hipersensibilidad pueden ocurrir. • Vasculitis cutánea • Eritema multiforme • Stevens Johnson • Necrolisis epidérmica • Cuidado en alérgicos a Sulfonamida.
- 46. Efectos adversos Hematológicos • Anemia aplásica • Agranulocitosis • Trombocitopenia
- 47. Efectos adversos Inmunológicos • Células Dendríticas • Linfocitos B • IgM Baja 64% Ko-M • IgG baja 35%. Ko-M • Relevancia Clínica?
- 48. Efectos adversos CNS • Mareo • Cefalalgia • Depresión • Alucinaciones • Convulsiones • Meningitis aséptica.
- 49. Efectos en • Cox-2 Osteoclastogenesis Sistema Óseo • PGE2 RANKL • Mutación 15 Deshidrogenasa de hidroxiprostaglandina Osteoartropatía hipértrófica • Retraso en consolidación de fracturas • Disminución de la DMO?
- 50. Bibliografía • Nonsteroidal Antiinflammatory Drug-Related Injury to the Gastrointestinal Tract: Clinical Picture, Pathogenesis, and Prevention • Carmelo Scarpignato et al. Gastroenterol Clin N Am 39 (2010) 433–464 • Ramos NF. Eventos adversos de los AINE. Rev Med Hosp Gen Mex 2001; 64 Supl. (1): S20-S27 • EULAR Textbook on Rheumatic Diseases. BMJ Group 2012. • Rostom A, Dube C, Wells G, et al. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers. Cochrane Database Syst Rev 2002;4:CD002296 • Firestein: Kelley's Textbook of Rheumatology, 9th ed. Pp 871-893 • Hochberg: Rheumatology, 5th ed. Pp 199-203;