Clase de farmacologia para estudiantes de cualquier indole de la medicina, fisiologia medica.

1. FARMACOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA, LA
COAGULACIÓN Y LA FIBRINOLISIS
FARMACOLOGÍA, FARMACIA Y TERAPÉUTICA
22 de Junio del 2013
Dr. Gonzalo Navarro

2. FARMACOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA, LA
COAGULACIÓN Y LA FIBRINOLISIS.
INTRODUCCIÓN
FÁRMACOS ANTIPLAQUETARIOS:
•
•
F. antiagregantes
F. inhibidores de la función plaquetaria
FÁRMACOS ANTICOAGULANTES:
•
•
•
F. anticoagulantes sistémicos
F. anticoagulantes orales
Otros anticoagulantes
FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS
FÁRMACOS ANTIFIBRINOLÍTICOS
FACTORES HEMOSTÁTICOS

3. INTRODUCCIÓN: HEMOSTASIA
FACTORES:
•
•
•
F. celulares sanguíneos
F. humorales sanguíneos
F. de la pared vascular
FENÓMENOS:
•
•
•
Formación del tapón hemostático
Formación del coágulo sanguíneo
Fibrinolisis

4. INTRODUCCIÓN: CUADROS PATOLÓGICOS
GRUPO FARMACOLÓGICO
DIÁTESIS TROMBÓTICA:
F. FIBRINOLÍTICOS
•
Origen en las plaquetas o en la
pared vascular
F. ANTIPLAQUETARIOS
•
Origen en la circulación o en la
composición sanguínea
F. ANTICOAGULANTES
DIÁTESIS HEMORRÁGICA:
•
•
Por incremento de la actividad
fibrinolítica
Por déficit de factores
F. ANTIFIBRINOLÍTICOS
F. ESTIMULANTES DE:
Factores endoteliales
Función plaquetaria
Fase plasmática coagulación

5. FÁRMACOS ANTIPLAQUETARIOS
ADHESIÓN
Puentes receptor-ligando
AMPC
GMPC
ACTIVACIÓN
Reestructuración del citoesqueleto
SECRECIÓN
Lisosomas
Gránulos densos
Gránulos α
AGREGACIÓN
Expresión del receptor GPIIb/IIIa (ADP, TXA2)
Puentes de fibrinógeno

6. FÁRMACOS ANTIPLAQUETARIOS
INHIBIDORES DEL TXA2:




Inhibidores de la COX-1
Antagonistas
Inhibidores de la tromboxano sintasa
del ADP
Bloqueantes de los receptores del TXA2
Duales
Bloqueantes
INHIBIDORES DE LA GPIIb/IIIa:
•
•
Antagonistas del receptor
Inhibición de su exteriorización (ADP)
ESTIMULANTES DE AMPC Y GMPC:
•
•
•
GPIIb/IIa
Estimulantes de la adenilciclasa
Estimulantes de la guanililciclasa
Inhibidores de las fosfodiesterasas
Inhibidores del
TXA2
OTROS:
•
Hemorreológicos, antioxidantes, acidos grasos, electrófilos,
anestésicos,....
Moduladores

7. INHIBIDORES DEL TXA2
INHIBIDORES DE LA COX-1:
•Salicilatos: AAS, trifusal
•Sulfinpirazona
•Flurbiprofeno, indobufeno
DILEMA DEL AAS:
Afinidad por la COX endotelial y
plaquetaria
Capacidad celular de síntesis de
COX
Metabolismo del AAS
Estimulación de síntesis de NO
endotelial
INHIBIDORES DE LA TX sintasa:
•Dazoxibén, Ditazol, Camonagrel
•Incremento sustrato endotelial
•Fibrinolítico
INHIBIDORES DE LA TX sintasa
Y DEL RECEPTOR DE TXA2:
•Picotamida, Ridogrel
INHIBIDORES DE
LA COX
INHIBIDORES DEL
RECEPTOR TXA2
Inhibidores del
TXA2

8. INHIBIDORES DEL COMPLEJO GPIIb/IIIa
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR GPIIb/IIIa:
•Bloqueantes eficaces del receptor
•Alta afinidad
Bloqueantes
GPIIb/IIa
•Dos grupos:
Lentos: anticuerpos monoclonales
Rápidos: eptifibatida, tirofibán.
•Vía endovenosa: bolus, infusión
•Hemorragias
Antagonistas
del ADP
ANTAGONISTAS DEL ADP:
Barbourina (Sisfrutus milaris barbouri)
•Inhiben la exteriorización de la GPIIb/IIIa
•Facilitan la actividad del AMPc endotelial
•Concentración y tiempo-dependientes
•Ticlopidina, clopidogrel
•Alteraciones hematológicas

9. ESTIMULANTES DEL AMPc Y GMPc
ESTIMULANTES DE LA REGULACIÓN:
•Antiagregantes débiles
•Combinación con AAS
•Tres grupos:
Estimulantes de la adenilciclasa:
PGE1, PGI2
Estimulantes de la guanililciclasa:
Nitratos y nitritos
Inhibidores de la fosfodiesterasa:
Dipiridamol
•Vasodilatadores
Moduladores

10. FÁRMACOS ANTIPLAQUETARIOS
OTROS ANTIAGREGANTES:
•Hemorreológicos: pentoxifilina
•Electrófilos: dextranos
•Antioxidantes: Vitaminas C y E
•Anestésicos: propofol
•Ácidos grasos:
Polinsaturados 3,6
Monosaturados
REACCIONES ADVERSAS:
•Comunes: Hemorragias
•Inhibidores COX:
Úlceras gastroduodenales
Hipersensibilidad
•Antagonistas del ADP:
Gastrointestales
Hemológicos
USOS TERAPÉUTICOS:
•PROFILAXIS DE LOS EPISODIOS TROMBÓTICOS
•ORIGEN EN PLAQUETA O ENDOTELIO (ARTERIALES)
•NO SON ANTITROMBÓTICOS

11. INTRODUCCIÓN: CUADROS PATOLÓGICOS
GRUPO FARMACOLÓGICO
DIÁTESIS TROMBÓTICA:
F. FIBRINOLÍTICOS
•
Origen en las plaquetas o en la
pared vascular
F. ANTIPLAQUETARIOS
•
Origen en la circulación o en la
composición sanguínea
F. ANTICOAGULANTES
DIÁTESIS HEMORRÁGICA:
•
•
Por incremento de la actividad
fibrinolítica
Por déficit de factores
F. ANTIFIBRINOLÍTICOS
F. ESTIMULANTES DE:
Factores endoteliales
Función plaquetaria
Fase plasmática coagulación

12. FÁRMACOS ANTICOAGULANTES
AT III
AT III
AT III
TFPI
AT III
PC
PC
AT III

13. FÁRMACOS ANTICOAGULANTES
ANTICOAGULANTES SISTÉMICOS:


Heparinas no fraccionadas (HNF)
Heparinas de bajo peso molecular (HBPM)
ANTICOAGULANTES ORALES:
•
•
Cumarinas
Indandionas
OTROS ANTICOAGULANTES:
•
•
Antitrombinas
Heparinoides

14. ANTICOAGULANTES SISTÉMICOS
HEPARINAS:
•Glucaminoglicanos
•Secuencia básica: 5 monosacáridos
•Dos grupos:
H. no fraccionada (HNF)
H. de bajo peso molecular (HBPM)
AT III
AT III
AT III
(Dalteparina, enoxaparina, nadroparina,...)
(Fondaparinux)
AT III
AT III

15. HEPARINAS: MECANISMOS DE ACCIÓN
ATIII
  
HNF
FIIa
ATIII
FXa
HNF
ATIII
FXa
HBPM
ATIII
FIIa
HBPM
HEPARINAS NO FRACCIONADAS:




Aumento de la secreción de TFPI
Disminución de la activación de los factores V y VIII
Estímulo de la función plaquetaria
Estímulo de las lipasas
HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR:




Persistencia de efecto sobre el factor X
Resisten a la inactivación del F4 plaquetario
Disminución leve de la función plaquetaria
Actividad fibrinolítica

16. HEPARINAS: FARMACOCINÉTICA
VÍAS DE ADMINISTRACIÓN:



No se absorben por V/O
HNF: I/V (Na+) ó S/C (Ca2+)
HBPM: I/V ó S/C
DISTRIBUCIÓN:



Elevado % de unión a proteínas
plasmáticas y no plasmáticas
Penetran en distintos tipos celulares
No atraviesan barrera placentaria
ELIMINACIÓN:



HNF:
Metabolismo endotelial + excreción renal
HBPM:
Excreción renal
Semividas de eliminación cortas

17. ANTICOAGULANTES ORALES
CUMARINAS:

Dicumarol, acenocumarol, warfarina
INDANDIONAS:

Fenindiona, difenadiona
Ciclo de activación-inactivación de la vitamina K
INHIBEN LA ACTIVACIÓN DE LOS FACTORES II, VII, IX Y X

18. ANTICOAGULANTES ORALES: CINÉTICA
ABSORCIÓN:


Disponibilidad completa
Absorción de velocidad variable: Cmax= 3-12 h
DISTRIBUCIÓN:


Elevado % de unión a proteínas plasmáticas
Atraviesan barrera placentaria y BHE
ELIMINACIÓN:



Metabolismo hepático (enantioselectivo)
Excreción urinaria
Semivida variable (2-60 h)
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS:
 Dinámicas (vitamina K)
 Cinéticas:
Incremento del efecto anticoagulante (AINEs)
Disminución el efecto anticoagulante (colestiramina, barbitúricos, …)

19. FÁRMACOS ANTICOAGULANTES:
UTILIZACIÓN CLÍNICA
EFECTOS ADVERSOS:
 Hemorragias:
Heparinas: tratar con protamina
Orales: tratar con vitamina K y factores de la coagulación
 Monitorización:
Tiempo de protrombina (PT; vía extrínseca)
Tiempo de tromboplastina activada (TTPA; vía intrínseca)
USOS TERAPÉUTICOS:
 No utilizar como preventivos.
 Eliminación de trombos establecidos:
Trombosis venosa persistente
Embolia pulmonar
Traumatismos
Cirugías con riesgo trombótico

20. INTRODUCCIÓN: CUADROS PATOLÓGICOS
GRUPO FARMACOLÓGICO
DIÁTESIS TROMBÓTICA:
F. FIBRINOLÍTICOS
•
Origen en las plaquetas o en la
pared vascular
F. ANTIPLAQUETARIOS
•
Origen en la circulación o en la
composición sanguínea
F. ANTICOAGULANTES
DIÁTESIS HEMORRÁGICA:
•
•
Por incremento de la actividad
fibrinolítica
Por déficit de factores
F. ANTIFIBRINOLÍTICOS
F. ESTIMULANTES DE:
Factores endoteliales
Función plaquetaria
Fase plasmática coagulación

21. FÁRMACOLOGÍA DE LA FIBRINOLISIS
PAI:
α-globulina
Inhibidores de la UK
tPA
Calicreína
F XII
PLASMINÓGENO
Uroquinasa (UK)
Estreptoquinasa (SK)
PLASMINA
REDES DE FIBRINA
PI:
Antiplasmina α1 y α2
Antitripsina α1
AT III
FIBRINA
F XIIIa

22. FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS
F. INESPECÍFICOS O
PROPIAMENTE DICHOS:
Uroquinasa (UK)
Estreptoquinasa (SK)
F. DE ESPECIFICIDAD
INTERMEDIA:
Complejo estreptoquinasaplasminógeno (APSAC)
F. ESPECÍFICOS O
TROMBOLÍTICOS:
rt-PA
proUK
FIBRINOLÍTICOS
PAI:
α-globulina
Inhibidores de la UK
tPA
Calicreína
F XII
UTILIZACIÓN CLÍNICA:
Uroquinasa (UK)
Estreptoquinasa (SK)

PLASMINÓGENO
FIBRINA 
Reacciones adversas:
hemorragias (locales o generales)
PLASMINA
REDES DE FIBRINA
PI:
Antiplasmina α1 y α2
Antitripsina α1
AT III
Cuadros trombóticos recientes
(isquemias cerebrales, infartos de
miocardio, embolias pulmonares)
F XIIIa

23. FÁRMACOS ANTIFIBRINOLÍTICOS
NATURALES
SINTÉTICOS
Aprotinina
Ac. Tranexámico
Ac. Є-Aminocaproico
Polipéptido
 I. plasmina
 I/V




Monopéptidos
I. la unión
plasminógeno-fibrina
I/V y V/O
PAI:
α-globulina
Inhibidores de la UK
tPA
hemorrágico
 Cirugías hemorrágicas
 H. subaracnoideas y obstétricas
 Epistaxis recurrentes
Uroquinasa (UK)
Estreptoquinasa (SK)
PLASMINÓGENO
USO CLÍNICO:
 Shock
Calicreína
F XII
PLASMINA
REDES DE FIBRINA
PI:
Antiplasmina α1 y α2
Antitripsina α1
AT III
-
FIBRINA
+
F XIIIa
ANTIFIBRINOLÍTICOS

24. INTRODUCCIÓN: CUADROS PATOLÓGICOS
GRUPO FARMACOLÓGICO
DIÁTESIS TROMBÓTICA:
F. FIBRINOLÍTICOS
•
Origen en las plaquetas o en la
pared vascular
F. ANTIPLAQUETARIOS
•
Origen en la circulación o en la
composición sanguínea
F. ANTICOAGULANTES
DIÁTESIS HEMORRÁGICA:
•
•
Por incremento de la actividad
fibrinolítica
Por déficit de factores
F. ANTIFIBRINOLÍTICOS
F. ESTIMULANTES DE:
Factores endoteliales
Función plaquetaria
Fase plasmática coagulación

25. FACTORES ESTIMULANTES DE LA
HEMOSTASIA
ESTIMULANTESDE LOS FACTORES ENDOTELIALES:


Estimulantes del taponamiento hemostático (celulosa, esponjas de
gelatina o fibrina, trombina, ...)
Vasoconstrictores (adrenalina)
ESTIMULANTES DE LA FUNCIÓN PLAQUETARIA:


Desmopresina
Transfusión
ESTIMULANTES DE LA F. PLASMÁTICA DE LA COAGULACIÓN:



Cóctel de Factores
Factores aislados de origen recombinante (FVII)
Vitamina K (síntesis de factores II,VII, IX y X).