Anemia megaloblastica
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Anemia megaloblastica por deficiencia de vitamina B9 y B12
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Anemia megaloblastica
- 2. DEFINICIÓN: Trastornos causados por la síntesis alterada del DNA, caracterizados por la presencia de células megaloblásticas. Asincronismo nucleo citoplasmatico Leucocitos: metamielocitos y neutrófilos gigantes
- 3. VITAMINA B9 Y B12
- 4. ETIOLOGIA Y PATOGENESIS Deficiencia de vitamina B9: conversión deficiente de dUMP en dTMP , esencial para la síntesis de timidina. Deficiencia de vitamina B12: incapacidad de regenerar tetrahidrofolato y es ésta la forma de folato que es vital para el paso de síntesis de pirimidina.
- 7. ASPECTOS CLINICOS La anemia se desarrolla lentamente Debilidad Palpitaciones Fatiga Astenia Disnea Palidez intensa Ligera ictericia
- 8. RESULTADOS DE LABORATORIO Anisocitosis Poiquilocitosis Macrocitos ovales Cuerpos de Howell-Jolly Anillos de Cabot Recuento reticulocitario bajo Leucopenia Trombocitopenía Neutrófilos hipersegmentados: 5 % de las células tienen más de cinco lóbulos.
- 9. CAMBIOS MEGALOBLASTICOS EN OTRAS CELULAS Celulas epiteliales de la boca Estomago Intestino delgado Cervix uterino
- 11. ASPECTOS CLINICOS Una DIETA INADECUADA es la causa principal de la deficiencia de ácido fólico. Las reservas de ácido fólico son pequeñas y la deficiencia se puede desarrollar muy pronto. Manifestaciones no especificas Ausencia de signos neurologicos Respuesta completa a dosis fisiologicas de folato: 200 µg/dia Deficiencia de cobalamina responde a dosis farmacologicas de ácido fólico de 5 mg/dia.
- 12. LABORATORIO Folato serico Indicador mas rapido de deficiencia <3mg/ml ↓En anemia por deficiencia de folato ↑En anemia por deficiencia de cobalamina Folato eritrocitario Mejor indicador Se mantiene sin cambios Refleja recambio de folato: 2-3 meses precedentes ↓En anemia por deficiencia de folato ↓En anemia por deficiencia de cobalamina: 50%
- 13. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Macrocitosis Alcoholismo Enfermedad Hepatica Hipotiroidismo Anemia Aplasica Embarazo Anemia megaloblastica por deficiencia de cobalamina: respuesta hematologica completa a dosis fisiologicas de folato
- 14. TRATAMIENTO, CURSO Y PRONOSTICO Folato se administra de 1-5 mg diarios por via oral Es suficiente con 1 mg, incluso en pacientes con mala absorcion Esprúe tropical: antibioticos+folato Duante 2 años Mujeres gestantes: 400 µg al dia Con riesgo de deficiencia de cobalamina: 1 mg de vitamina B12 parenteral cada 3 meses durante el embarazo Farmacos: Metotrexate Folato, no reduce el efecto terapéutico
- 16. ETIOLOGIA Absorción deficiente consecuencia de una deficiencia de factor intrínseco: ANEMIA PERNICIOSA Enfermedad de comienzo insidioso: Reservas de cobalamina son grandes, sintomas tardios 40 años de edad Autoinmunitaria: Ab contra ATPasa H/K Atrofia gastrica: Factor intrinseco Ab anti FI Ab anti FI+B12
- 17. ASPECTOS CLINICOS Manifestaciones no especificas Signos y síntomas neurológicos: Neuropatía periférica: Parestesias en los dedos de pies y manos Signos precoces para hallazgos neurologicos en meses: Perdida de la sensacion de la posicion en el 2° dedo del pie Perdida del sentido de la vibracion para una frecuencia del diapason de 256 Hz, pero no para 128 Hz Ataxia: desmielinización de las columnas dorsal y lateral de la médula espinal Enfermedad del sistema combinado: efectos pueden ser irreversibles.
- 18. ASPECTOS CLINICOS Signos y síntomas neurológicos: Somnolencia Alteración de los sentidos del gusto, olfato y visión con atrofia óptica. Demencia o la psicosis franca: "locura megaloblástica” Depresion psicotica Esquizofrenia paranoide
- 19. ASPECTOS CLINICOS Atrofia papilar de la lengua Lisa lengua roja carnosa se observa en la enfermedad avanzada.
- 20. ASPECTOS DE LABORATORIO Niveles de cobalamina serica: Bajo: insuficiente para el diagnóstico <100 pmol/l Bajas con cobalamina tisulares normales: Vegetarianos Personas de edad avanzada Enfermos crónicos Embarazo
- 21. ASPECTOS DE LABORATORIO Aciduria metilmalonica Indicador fiable Metilmalonato: 0- 3.4 mg/dia El tratamiento con cobalamina restaura la excrecion en pocos dias Acido metilmalonico+ homocisteina serica Indicadores de deficiencia tisular de cobalamina Precede a la anemia o a los cambios morfológicos de las células sanguíneas.
- 22. ASPECTOS DE LABORATORIO Prueba de Schilling: Evalua la absorcion de cobalamina mediante radiactividad urinaria. I ETAPA 1. Tras orinar, un paciente en ayunas bebe 0.5 µgCi en agua 2. Comienza la recoleccion de orina (24 hrs) 3. 2 horas despues se administra 1 mg de cianocobalamina no marcada IM 4. Se mide la cantidad de radiactividad en orina de 24 hrs. Normal = Vit B12 marcada, excretada en orina (7%-24Hs) Anormal = < 7% excretada, segunda parte de la prueba
- 23. ASPECTOS DE LABORATORIO II ETAPA: 5 Días después Permite que se corrija la megaloblastosis intestinal con la cobalamina administrada en la 1° parte de la prueba 1. 0.5 µgCi en agua+ 60 mg de FI activo Si corrige = Normal = Déficit FI
- 24. TRATAMIENTO, CURSO Y PRONOSTICO Administración parenteral de cianocobalamina o hidroxicobalamina en dosis suficientes para reconstituir las reservas tisulares Esquema de tratamiento frecuente: 1 000 µg de cobalamina IM diaria por 2 semanas dosis semanal, hasta que el nivel de la hemoglobina Mensualmente de por vida Manifestaciones neurologicas:1000 µg cada 2 semanas por 6 meses. Dosis mayores de 100 µg de cobalamina parenteral saturan las proteínas de transporte y gran cantidad se pierde por la
- 25. TRATAMIENTO, CURSO Y PRONOSTICO La eritropoyesis en la MO inicia la conversión de megaloblástica en normoblástica ~12 horas después del comienzo del tratamiento. Reticulocitosis aparece 3-5 dias, alcanza un pico en los días 4 a 10 La concentración de Hb se normaliza en 1-2 meses. Leucocitos y plaquetas se normalizan con rapidez Neutrófilos hipersegmentados persisten por 10-14 días.
- 26. FARMACOS
Notas del editor
- Nucleos de mas de 3 a 5 nucleos habituales: neutrofilos hipersegmentados >6 los cromosomas estan elongados y rotos, el tx lo corrige en 2 dias Los precursores megaloblasticos de los globulos rojos son mas grandes y tienen mas citoplasma en relacion con el tamaño del nucleo , cromatina granular asincronismo nucleocitoplasmático: el citoplasma parece evolucionar como es de esperar con aumento de la intensidad del color rosado a medida que aumenta la hemoglobina. Sin embargo, el núcleo queda retrasado, y aparece más joven de lo esperado (cromatina se condensa en agregados oscuros que dan una apariencia caracteristica ¨fenestrado¨) para el grado de madurez del citoplasma. Este asincronismo es muy evidente en la etapa de normoblasto policromático. El citoplasma tiene el aspecto esperado para este estadio. Sin embargo, la cromatina nuclear es más laxa de lo esperado, y se parece más al núcleo de un normoblasto basófílo. Los leucocitos también están afectados y parecen más grandes de lo normal. Esto es muy evidente en los metamielocitos y los neutrófilos en cayado porque, en el desarrollo normal de los neutrófilos las células dclx-n disminuir de tamaño en estos estadías. El resultado es lo que se llama metamielocitos y neutrófilos en cayado gigantes como células grandes con núcleos de apariencia inmadura con presencia aumentada de hemoglobina en el citoplasma (suele referirse como asincronía núcleo-citoplásmica.Las células granulocíticas megaloblásticas son de gran tamaño, neutrófilos en banda gigantes son una característica en la médula ósea y los neutrófilos hipersegmentados en la médula ósea y en la sangre. Los megacariocitos pueden ser anormalmente grandes con anomalías nucleares. ALTERACIÓN BIOQUÍMICA: Defecto predominante en síntesis de DNA. Maduración nuclear lenta en tanto la citoplasmática procede normalmente. División celular retrasada acumula células en fase S del ciclo intentando, sin lograrlo, duplicar su DNA ( 2-4N). 40-50% de células en fase S (normal: 20-25%). Eritropoiesis inefectiva: alta muerte celular en médula ósea. TRADUCCIÓN MORFOLÓGICA:Anemia con megaloblastosis : refleja la asincronía de maduración núcleo-citoplasmática. Gran tamaño celular, hemoglobinización más rápida que condensación y picnosis nuclear. Precursores granulocíticos gigantes y neutrófilos hipersegmentados. Médula ósea hipercelular.
- Consecuencia de la deficiencia de vitamina B12 o ácido fólico. El déficit de estas vitaminas causa trastornos de la división celular en la médula ósea y otros tejidos que requieren división celular frecuente, como los epitelios. Los cambios en la división celular se explican por la alteración de la síntesis del ácido desoxirribonucleico, ya que los folatos y la vitamina B12 son necesarios para la correcta formación y duplicación del DNA. La división celular alterada y lenta da lugar a que el núcleo y el citoplasma celular pierdan su sincronía normal, lo cual produce al final la maduración de células más grandes, en especial los eritrocitos; por ello, el volumen corpuscular medio se encuentra elevado en tales pacientes. La alteración resultante se denomina eritropoyesis ineficaz. Vitamina b12: ingerimos de 5 a 30 um
- Esto es esencial para la síntesis de timidina. El ácido levomefólico (INN) (también conocido como 5-MTHF, L-metilfolato, 5-metiltetrahidrofolato, (6S)-5-metiltetrahidrofolato, y (6S)-5-MTHF) es la principal forma activa a nivel celular del ácido fólico, utilizada para la replicación del ADN, para el ciclo de la cisteína y para la regulación de la homocisteína. La forma desmetilada, llamada ácido fólico (vitamina B 9), es en realidad una forma sintética de folato, que deber ser reducido biológicamente por la enzima metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) para volverse biológicamente activo. el monofosfato de desoxitimidilato (dTMP) es un precursor del trifosfato de desoxitimidilato (dTTP) que, como otros trifosfatos de nudeótidos es un componente de la molécula de DNA. El dTMP se produce por la acción de la timidilato sintetasa, que agrega un grupo metilo (-CH) al monofosfato de desoxiuridilato (dUMP). El donante del grupo metilo es el N5\ N1o - metilentetrahidrofolato. Este donante se repone por medio de un ciclo en el que el tetrahidrofolato es mediado por la serina. Por lo tanto, el folato es esencial para la producción de nucleótidosde la timidina usados en la producción de DNA La deficiencia de vitamina B12 es más indirecta, porque impide la producción de tetrahidrofolato a partir del 5-metiltetrahidrofolato. Esto constituye lo que se ha llamado "atrapamiento de folato", porque el 5-metiltetrahidrofolato queda atrapado y se acumula, al ser incapaz de proporcionar tetrahidrofolato al ciclo del folato. La homocisteina también se acumula, debido a que la vitamina B es incapaz de convenirla a metionina Deficiencia de vitamina B12: reacción de metiltransferasa, que convierte homocisteína en metionina (por adición de un grupo metilo) y 5-metiltetrahidrofolato en tetrahidrofolato (por eliminación de un grupo metilo). Una vez más, la cobalamina es un cofactor. En esta situación de disminución de la disponibilidad de timidina, el DNA puede separar sus cadenas y la replicación puede empezar, pero en todos los puntos en los que se necesita un nucleótido de timidina queda un espacio vacio en la secuencia del DNA replicado. Hay evidencias de que los nudeótidos de uridina pueden usarse como sustitutos temporarios, pero deben reemplazarse durante el proceso de reparación. Sin timidina disponible, la reparación no tiene éxito. El DNA resultante es no funcional, el proceso de replicación del DNA queda incompleto y la división celular se detiene. dU: deoxiuracilo dTMP: monofosfato de timidina dTTP: trifosfato de timidina o TIMIDINA dUMP: monofosfato de desoxiuridina Vitamina b12: sintesis de mielina
- Generalmente de origen nutricional 4 miligramos 3 meses previos al embarazo y hasta la semana 12 de gestacion Hemodialisis, el folato se pierde en el liquido de dialisis
- La causa mas frecuente de deficiencia de cobalamina es la anemia perniciosa, un trastono en el que la porcion de mucosa gastrica que contiene las celulas parietales se destruye a traves de un mecanismo autoinmune ( las celulas parietales segregan factor intrinseco , esencial para la absorcion de la cobalamina), la deficiencia de cobalamina se determina mediante la prueba de schilling. Es importante saber si la a nemia es por defiencia de folato o cobalamina por que es debido a la deficiencia de cobalamina y se tratata con folato, la anemia se corrige pero las alteraciones neurologicas progresaran.
- Todas las anemias megaloblasticas comparten aspectos clinicos generales Cuando el hematocrito es <20 % los eritrocitos con nucleos megaloblasticos aparecen en sangre Hemolisis: vida media del eritrocito <30-50%
- Anisocitosis: Desigualdad en el tamaño de los eritrocitos o de los leucocitos. Poiquilocitosis: Grado anormal de variación en la forma de los eritrocitos Eritocitos: diámetro longitudinal superior a 11 µmy VCM >110 FL plaquetas son más pequeñas En la sangre normal hay menos de 1% de neutrófilos de cinco lóbulos. pancitopenia con reticulocitopenia
- Mas grandes con nucleos atipicos de apariencia inmadura, dificl distingur camhios megaloblasticos de tumores malignos
- Neurologico: deficiencia de cobalamina Es importante saber si la anemia es por defiencia de folato o cobalamina por que si es debido a la deficiencia de cobalamina y se tratata con folato, la anemia se corrige pero las alteraciones neurologicas progresaran.
- Folato serico va muy de la mano con el aporte de folato por lo tanto su disminucion puede indicar solo una disminucion en el aporte durante los dias precedentes, el folato serico se eleva rapidamente con la realimentacion El valor de ácido fólico en el eritrocito es un reflejo más preciso del folato tisular debido a que no se afecta por la ingesta dietética reciente o por fármacos Homocistenia : normal 10 mmol
- Embarazadas con riesgo de deficiencia de cobalamina: vegetarinas estrictas o con mala absorcion
- Membrana secretora de la celula parietal Atrofia gastrica en AP por celulas TCD4 Ab anti FI: Tipo 1 , bloqueantes, neutralizantes Ab anti FI+B12: tipo 2, de union,precipitantes Anticuerpos séricos contra las células parietales (presentes en 90% de los pacientes, pero son inespecíficos). Los anticuerpos séricos contra el factor intrínseco están presentes en 70% de los pacientes y es un dato específico de la anemia perniciosa. Su elevación es evidencia definitiva de anemia perniciosa en pacientes con anemia megaloblástica y es una prueba subutilizada.
- Es peligroso por que puede desarrollarse aislado sin anemia y cuando esta suficientemente avanzado no revierte con tx común que el trastorno neurológico se inicie con parestesias en los dedos de pies y manos y alteraciones en los sentidos de la vibración y la posición. Alteraciones en la propiocepcion y vibracion Ataxia: desmielinización de las columnas dorsal y lateral de la médula espinal Esto causa un cuadro piramidal con aumento del tono y los reflejos extensores plantares y ataxia sensitiva. Este cuadro se conoce como degeneración combinada subaguda de la médula espinal y sus efectos pueden ser irreversibles.
- Ondas lentas en el EEG Demencia que semeja al Alzheimer La desmielinizacion aparece como hiperintensidad de la materia blanca en t2 (RM)
- Las personas normales excretan tasa de metilmalonato de 0-3,4 mg, el tx con cobalamina restaura la excrecion en pocos dias
- 0.5 µgCi cianocobalamina radiactiva
- El FI no corregira la mala absorcion de cobalamina debida a otras causas