NEFROLOGIA CLINICA: Glomerulonefritis membranosa

GLOMERULOPATIAS
GUSTAVO DIAZ NUÑEZ
Residente de Nefrología
HRL - UNPRG
GLOMERULONEFRITIS
MEMBRANOSA

1.- CLASIFICACION HISTOLOGICA
GLOMERULOPATIAS
MEDICINE. Etiopatogenia de la glomerulonefritis. Actualización 2011. pág.. 5525

 Glomerulonefritis proliferativas: con aumento del número de algunas células
glomerulares.
– Glomerulonefritis mesangial: por IgA, por IgM.
– Glomerulonefritis membranoproliferativa (mesangiocapilar)
– Glomerulonefritis posestreptocócica o endocapilar difusa.
 Glomerulonefritis no proliferativas: sin aumento del número de células de los
glomérulos.
– Glomerulonefritis de cambios mínimos.
– Glomerulosclerosis segmentaria y focal.
– Glomerulonefritis membranosa.
GLOMERULOPATIAS
2.- CLASIFICACION HISTOLOGICA

GLOMERULOPATIAS

DEPOSITOS INMUNES EN LA GLOMERULONEFRITIS

GLOMERULOPATIAS
PRESENTACION CLINICA

SÍNDROME NEFRÓTICO
 Aumento de la permeabilidad glomerular, debido a un daño estructural
glomerular por pérdida de sus cargas negativas, se traduce en:
1. Proteinuria > 3,5 g/24 hora/l, 73 m2 .
2. Hipoalbuminemia (< 3,5 g/dl)
3. Edemas.
4. Hiperlipidemia y lipiduria intensa.
PATOLOGIA HUMANA. Robbins.9 edición . Riñón y Sistema Colector.

Suele asociarse con:
 Hipercoagulabilidad
 Hematuria ( 50%)
 Hipercolesterolemia intensas
 Retención de nitrogenados
SÍNDROME NEFRÓTICO

GLOMERULONEFRITIS
MEMBRANOSA
Enfermedad glomerular crónica que se caracteriza por el deposito subepitelial difuso de
inmunocomplejos con formación de matriz interpuesta ( espículas) y proteinuria en el
rango nefrótico.
Engrosamiento de la MBG, con escasa o nula proliferación y/o infiltrado celular.
Presencia predominante de Ig G y Complemento.
DEFINICION.

La nefropatía membranosa primaria o idiopática es la causa más importante del
síndrome nefrótico en los adultos, después de la nefropatía diabética.
Engrosamiento de las membranas basales de los capilares glomerulares, debido a la
presencia de depósitos electró-densos, subepiteliales que por inmunofluorescencia
corresponden a IgG.
Un 30-35% de los pacientes desarrollan insuficiencia renal terminal.
Un 33% suelen ser secundarias.
GN. MEMBRANOSA
MEDICINE. Glomerulonefritis Cronicas . Actualización 2011. pág.. 5553
DEFINICION.

EPIDEMIOLOGÍA.
Causa más frecuente de S.N . Primario del adulto
Idiopática (66%).
Edad de presentación : Adultos ( 30-40%)= 30-50 años
Mas frecuente en sexo masculino ( 2/1)
HERNANDO NEFROLOGIA CLINICA, ARIAS,M. Edición 4, Editorial Panamericana 2013 Pág.: 424-428
GN. MEMBRANOSA

ETIOLOGÍA.
GN. MEMBRANOSA
Contrib Nephrol. Basel, Karger, 2013, vol 181, pp 131–142

ETIOLOGÍA.
GN. MEMBRANOSA
MEDICINE. Glomerulonefritis Cronicas . Actualización 2011. pág.. 5553

G. MEMBRANOSA PRIMARIA
SUSTRATO INMUNOLOGICO
( RESPUESTA INMUNITARIA HUMORAL)
FORMACIÓN DE INMUNOCOMPLEJOS Zona subepitelial de la MBG
Antígenos catiónicos y pequeños
Por Ac. Circulantes contra Ag. glomerulares
Ag. EPN ( endopeptidasa Neutra ) en podocito
y TCP
Ag. Podocitario = PLA 2R (60-80%)
Receptor tipo M en podocitos y TCP
Variantes de PLA2R y del Ag. Leucocitario
Humano ( HLA) DQA1
Atraviesan la MBG y “plantarse a nivel
Subepitelial”
Post. Deposito de Inmunoglobulinas
PATOGENIA.
PIERRE RONCO and HANNA DEBIEC. J Am Soc Nephrol 16: 1195–1204, 2005

a | Depósitos de IgG glomerulares pueden ser el resultado
de una acumulación de complejos inmunes circulantes.
Entre los subtipos de IgG.
BSA, suero bovino albúmina;
MN, nefropatía membranosa.
b | La formación in situ de I-C se inicia con la unión de Ac.
Circulantes frente a Ag. Endógenos de MBG. Tres blancos
antigénicos endógenos, todas las glicoproteínas de
membrana integrales de los podocitos ( megalina)
Endopeptidasa neutra y receptor PLA2 en GM idiopática.
c | Alternativamente, in situ complejos inmunes que
implican antígenos exógenos plantados en la MBG se
forman en conejos y ratones inyectados con dosis
repetidas de BSA cationizada, que sirve como un antígeno
sembrado. En los niños pequeños, BSA cationizada de la
dieta podría implantarse en la pared capilar glomerular
aniónica y contribuir a la formación in situ de complejos
inmunes.

MECANISMO CELULAR EN NEFROPATIA MEMBRANOSA

 Recientemente, los trabajos de Beck y col. demostraron que el receptor de la fosfolipasa A2
tipo M - PLA2R - es el auto antígeno diana en la mayoría de los pacientes adultos con
Membranosa idiopática.
G. MEMBRANOSA PRIMARIA
 PLA2R – es una proteína transmembrana localizada en los podocitos

NEFROPATÍA MEMBRANOSA SECUNDARIA
 Los Ag. implicados se depositan primero entre la MBG y los podocitos
 Los Ac. específicos generados contra estos Ag. atraviesan la MBG para acoplarse, con la formación in situ de
los complejos inmunes.
 Los anticuerpos anti- PLA2-R no se detecta en los casos de nefropatia membranosa secundaria.
PATOGENIA.
SOCIEDAD ESPAÑOLA DE NEFROLOGIA. Glomerulopatias Membrabranosa. www.revistanefrologia.com

Datos histológicos diferenciales entre las nefropatías membranosas
primarias y las secundarias

CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS EN MICROSCOPIA
MICROSCOPIA
OPTICA
INMUNOFLUORESCENCIA
MICROSCOPIA
ELECTRONICA
GN. MEMBRANOSA

 GLOMERULOS
 Membrana basal engrosada (H-E), en etapa I suele estar normal.
 Escaso o nulo incremento de hipercelularidad mesangial.
 Formación de ESPICULAS SUBEPITELIALES ( T. METENAMINA ARGENTICA, PAS)
 Sin infiltrado inflamatorio en el glomérulo.
 TUBULOS
 Goticulas peritubulares por reabsorción de proteínas
 INTERSTICIO
 Presencia de células intersticiales espumosas.
 Fibrosis intersticial y atrofia tubular ( etapas avanzadas )
CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS EN
MICROSCOPIA OPTICA
DIAGNOSTICO EN PATOLOGIA. Enfermedades Renales. COLVIN. Pág.. 42

ESTADIO 1
Diagnóstico puede ser errado si no se
dispone de inmunofluorescencia (IF) o
de microscopía electrónica (ME); estos
depósitos son de origen inmune y serán
positivos para IgG y, en la mayoría de
casos, para C3, además, son electrón-
densos.
ATLAS DIAGNOSTICO. Patología Renal. FOGO – KASHGARIAN.
MICROSCOPIA OPTICA
Fig. 1.56 Glomerulopatía membranosa.
En algunos casos de Glomerulopatía
membranosa en estadio 1 se
reconocen agujeros en los cortes
tangenciales, porque los depósitos no
se tiñen con técnica de Jones. Este
fenómeno genera la imagen en
sacacorchos o espumosa (tinción de
plata de Jones, ×1.000).

ESTADIO 2
• Engrosamiento de la pared
capilar glomerular y las
“púas” o “spikes” en las
tinciones.
• Proyecciones
membranoides en el lado
epitelial.
Con metenamina plata las espículas-nueva membrana basal- engloban a
los depósitos inmunes
MICROSCOPIA OPTICA

Figura 2. El hallazgo característico y que
permite el diagnóstico en la mayoría de
casos son las proyecciones
perpendiculares en la parte externa de la
MBG, evidenciables con la plata
(flechas). En estadios más iniciales en los
que no se han formado aún los "spikes"
puede ser imposible el diagnóstico sin la
ayuda de inmunofluorescencia o
microscopía electrónica. (Plata-
metenamina, X1000).
MICROSCOPIA OPTICA

ESTADIO 3
• Las prolongaciones de la
membrana basal han
logrado ya rodear los
inmunocomplejos y las
paredes capilares
muestran un claro
engrosamiento y
desestructuración
• Pueden tomar un
aspecto en "cadena" o
en "rosario"
Figura En esta microfotografía se logran evidenciar mejor las lesiones parietales en la GNM estadio III; observe como
el material que aparece en la parte externa de la MBG (negro con la plata) forma círculos o anillos que rodean
completamente los depósitos inmunes (flechas). (Plata-metenamina, X1000).

ESTADIO 4
• Esclerosis avanzada,
de numerosos
glomérulos como del
túbulointersticio.
MICROSCOPIA OPTICA

Atlas diagnóstico de patología renal. Agnes Fogo, Michael Kashgarian. 2006 Edición. Elsevier

Depósitos fino difusos a lo largo de la
MBG que se tiñen para IgG, componentes
del complemento; IgA e Ig M normalmente
no prominentes
 La Ig G4 es la subclase dominante
 Tinción global (> 50% del glomérulo
aislado)
 La extensión del deposito de
complemento se puede correlacionar
con el deterioro de la función renal
Pocos o ningún deposito mesangial.
Fig.G.M .Se reconoce un patrón granular de distribución regular a nivel de las asas
capilares, que se corresponde con los depósitos subepiteliales de distribución
regular. Los depósitos de la Glomerulopatía membranosa idiopática se tiñen
principalmente con IgG y existen menores cantidades de C3 (inmunofluorescencia
frente a IgG, 400).
INMUNOFLUORESCENCIA

MICROSCOPÍA ELECTRÓNICA
 Depósitos electrodensos subepiteliales con espículas de matriz interpuestas
 EHRENREICH Y CHURG han descrito 4 etapas:
 Etapa 1: Depósitos subepiteliales sin reacción significativa de la membrana
basal.
 Etapa 2: material subepitelial (espículas) presentes entre los depósitos
subepiteliales.
 Etapa 3: depósitos subepiteliales con material de la membrana basal entre o
alrededor de los depósitos.
 Etapa 4: área electrotrasparentes que probablemente representen la
reabsorción de inmunocomplejos previos

MICROSCOPÍA ELECTRÓNICA
 Nefropatía membranosa, los densos
depósitos inmunes de electrones se
ven más oscuros, dispersos dentro de
la membrana basal engrosada. Los
"picos" que se ven con la tinción de
plata representan entre los depósitos.

CURSO CLÍNICO
 Los pacientes con proteinuria no nefrótica presentan, en su mayoría, una evolución favorable,
con función renal estable y sin hipertensión.
 Entre los pacientes con síndrome nefrótico, se pueden distinguir tres modos diversos de
evolución
 Aparición de remisión espontánea
 Persistencia del síndrome nefrótico con función renal conservada
 Persistencia del síndrome nefrótico con deterioro progresivo de función
renal.
SOCIEDAD ESPAÑOLA DE NEFROLOGIA. Glomerulopatias Membranosa. www.revistanefrologia.com
GLOMERULONEFRITIS
MEMBRANOSA

Observable en un 30-45% de los casos. Se entiende por remisión espontánea la
desaparición del síndrome nefrótico con mantenimiento de la función renal, en ausencia
de tratamiento con corticosteroides o cualquier tipo de tratamiento inmunosupresor.
REMISION ESPONTANEA
CURSO CLÍNICO
Las remisiones parciales cuando la proteinuria disminuye por debajo del límite
nefrótico (3.5 g/24 h) pero continúa siendo superior a 0.3 g/24h y completas
cuando la proteinuria se estabiliza por debajo de 0.3 g/24h.
GLOMERULONEFRITIS
MEMBRANOSA

TRATAMIENTO
HERNANDO NEFROLOGIA CLINICA, ARIAS,M. Edición 4, Editorial Panamericana 2013 Pág. 424-428

TRATAMIENTO
1.- Tratamiento de los casos con proteinuria no nefrótica
Dado el buen pronóstico de estos casos, no existe indicación de tratamientos
inmunosupresores. El uso de IECA o ARB en dosis apropiadas para mantener una TA
<130/80 mmHg y ejercer un efecto antiproteinúrico sostenido, es la base del tratamiento.
GLOMERULONEFRITIS
MEMBRANOSA

TRATAMIENTO
GLOMERULONEFRITIS
MEMBRANOSA
2.- Tratamiento de los casos con persistencia del síndrome nefrótico y sin deterioro de
función renal
Corticosteroides más agentes
alquilantes (ciclofosfamida o
clorambucil)
En base a esta evidencia, las guías KDIGO
recomiendan el esquema cíclico de Ponticelli
como la primera opción terapéutica en la NM
La tasa de remisiones completas o parciales alcanza
el 70-80% de casos

Anticalcineurínicos: Inducen remisión completa o parcial en más del 70-80% de casos.
• Ciclosporina: 3.5-5.0 mg/kg/d, acompañada de esteroides.
• Tacrolimus: 0.05-0.075 mg/kg/d y no necesita esteroides.
La duración se sitúa en 12-18 meses y la suspensión debe ser gradual.
 Efecto inmunosupresor + efecto antiproteinúrico directo sobre la estructura del
podocito a través de su interacción con la sinaptopodina.
2.- Tratamiento de los casos con persistencia del síndrome nefrótico y sin deterioro de
función renal
La principal limitación en el uso de anticalcineurínicos en la NM es la elevada
tasa de recaídas, cercana al 50%, que se observa al suspender el fármaco.

3.- Tratamiento de las formas agresivas con deterioro progresivo de función renal
TRATAMIENTO
GLOMERULONEFRITIS
MEMBRANOSA
El uso de anticalcineurínicos es difícil 
nefrotoxicidad, no existe experiencia con
rituximab, micofenolato u otros fármacos.
La opción terapéutica más aceptada es la pauta
de Ponticelli

PRONOSTICO
 Remisión espontanea del 33%.
 El 33% estable con proteinuria, con escasa progresión.
 El 33% evoluciona a nefropatía terminal
 Características clínicas pronosticas adversas: síndrome nefrótico, azoemia,
hipertensión.

NEFROLOGIA CLINICA: Glomerulonefritis membranosa

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