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- 2. ANDREAGARCIANAVAS Respuesta inflamatoria crónica (macrófagos, linfocitos T, monocitos) de la pared arterial ante una lesión endotelial (interacción de LDL). Disfunción endotelial Acumulación de lipoproteínas en la pared del vaso Adhesión plaquetaria Adhesión de monocitos al endotelio, migración en la íntima y diferenciación en macrófagos y células espumosas Acumulación de lípidos dentro de los macrófagos= liberación citocinas inflamatorias Reclutamiento de células musculares lisas Proliferación de las células musculares lisas y producción de MEC FISIOPATOLOGÍA
- 4. ANDREAGARCIANAVAS ENDOTELIO SANO • Genes endoteliales ATEROPROTECTORES • Vasodilatación • Antioxidante • Anticoagulante • Profinolítico • Tono vascular: NO, prostaciclina, TX2 endotelina-1.
- 6. ANDREAGARCIANAVAS DISFUNCIÓN ENDOTELIAL • La causa principal de la disfunción endotelial es un desequilibrio en la producción de óxido nítrico (NO) y el consumo. • Aumento de la permeabilidad, la adhesión de los leucocitos y la trombosis. • El incremento de la permeabilidad endotelial vinculado con un proceso de contracción celular mediado por el calcio y con una desorganización del citoesqueleto celular. ESTRÉS OXIDATIVO
- 7. ANDREAGARCIANAVAS Disfunción endotelial asociado a hiperlipidemia: HIPERCOLESTEROLEMIA Altera directamente la función de las CE Por aumento de la producción local de radicales libres de oxígeno Aceleran la eliminación del NO Amortiguan su actividad vasodilatadora. Mayor acción vasoconstrictora. Las lipoproteínas se acumulan dentro de la íntima cuando hay hiperlipidemia crónica = LDL oxidadas y cristales de colesterol.
- 8. ANDREAGARCIANAVAS DISFUNCIÓN ENDOTELIAL • LDL ox. La endotelina-1 • Potente vasoconstrictor, mitógeno para las CML, estimula su migración y el crecimiento. • P-selectina • Factor tisular: trombos y ruptura de placas. • Aumento de los valores plasmáticos de endotelina 1 y del número de receptores de la angiotensina II.
- 10. ANDREAGARCIANAVAS DISFUNCIÓN ENDOTELIAL La selectina P (CD62P): almacena en gránulos intracitoplásmicos de plaquetas y CE. Adhesión de afinidad baja de los linfocitos circulantes por el torrente sanguíneo, RODAMIENTO. La selectina E no se expresa de novo en células endoteliales, esta inducción es consecuencia del de LPS o de citosinas tales como IL1 – FNTa.
- 11. ANDREAGARCIANAVAS DISFUNCIÓN ENDOTELIAL • El endotelio normal tiene propiedades trombocito- rresistentes, es decir, no induce coagulación ni activa las plaquetas. • La pérdida del endotelio activa la inmediata adhesión/agregación local de plaquetas, liberan localmente GF y sustancias vasoactivas que contribuyen al desarrollo de las lesiones y, en las placas ateroscleróticas, la exposición del componente lipídico dispara la trombosis a través de la vía factor tisular.
- 12. ANDREAGARCIANAVAS CE • Contrarregulación: Trombomodulina, una molécula con actividad heparina, ADP-asa y componentes del sistema fibrinolítico, como el t-PA: activador tisular del plasminógeno, la urocinasa y el PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1. • Como agentes protrombóticos secreta PAF, moléculas de adhesión para las plaquetas, como el factor de Von Willebrand (vWF), fibronectina y trombospondina, y factor V; FT: factor tisular. AGENTES PROTROMBÓTICOS CE GMPc DISFUNCIÓN ENDOTELIAL Indirecta. Unión a la trombina. NO fibrinógeno. Deg +activa la proteína C –anticoagulante = inh. coagulación por degradación+ inactiva dos proCog: factores Va y VIIIa.
- 14. ANDREAGARCIANAVAS ADHESIÓN PLAQUETARI A VÍA EXTRINSECA DE= El FvW von Willebrand se une a la MEC mediante interacciones con el colágeno y de forma intensa con la glucoproteína Ib (GpIb). Liga las plaquetas. FT: activador in vivo de la coagulación y regulan a la baja la expresión de la trombomodulina.
- 15. ANDREAGARCIANAVAS Trastornos hemodinámicos • Flujo normal: laminar. Velocidad constante unidireccional. • Las uniones más comunes entre las CE son las uniones adherentes, formadas por cadherinas, proteínas de adhesión transmembrana, que dan el soporte estructural. • Flujo sanguíneo turbulento. • Ubicación: Puntos de flexión = Bifurcaciones y curvaturas de las arterias, donde el flujo sanguíneo es lento u oscilatorio.
- 16. ANDREAGARCIANAVAS Trastornos hemodinámicos • Pérdida paulatina de la capacidad del endotelio para controlar el tráfico de macromoléculas hacia el interior de la pared, permite un mayor depósito de moléculas circulantes: fibrinógeno y LDL. • Al someter a las CE a un flujo unidireccional= remodelado dinámico de los sitios de contacto, fosforilación de proteínas del citoesqueleto, y moléculas de adhesión: PECAM-1 (uniones intercelulares.) • R. mecanismo de adaptación al estrés mecánico, que mediante señales y receptores, permite a las CE modificar el programa génico regula su estado funcional y adaptarlo a las condiciones de flujo.
- 17. ANDREAGARCIANAVAS Lípidos • Son transportados por el torrente sanguíneo unidos a apoproteínas (formando complejos de lipoproteínas). • Las anomalías más habituales de las lipoproteínas son: 1. Aumento de las concentraciones de colesterol ligado a LDL. 2. Disminución de las concentraciones de colesterol ligado a HDL 3. Incremento de las concentraciones de lipoproteína
- 18. ANDREAGARCIANAVAS LIPIDOS Aumentan el reclutamiento de monocitos y son citotóxicos para las CE y ML. Se estimule la liberación local de factores de crecimiento, citocinas y quimiocinas Formación de células espumosas. Macrófagos ingieren LDL oxidados a través de un receptor eliminador LDL se oxidan por acción de los radicales libres de oxígeno (macrófagos o las células endoteliales) Las dislipoproteinemias por mutaciones de genes. Sx. nefrótico, alcoholismo, el hipotiroidismo o DM. Diminutos cristales extracelulares dan señales de «alerta» que activan las células inmunitarias innatas, como los monocitos y los macrófagos.