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BIOLOGIA MOLECULAR DEL CANCER
DE MAMA
El cáncer de mama es un proceso oncológico en el que
células sanas de la glándula mamaria degeneran y se
transforman en tumorales, proliferando y multiplicándose
posteriormente hasta constituir el tumor.
Cambios en
la piel
Hendiduras
Secreción
Dolor en el seno o
pezón Retracción
del pezón
Hinchazón
Enrojecimi
ento
Epidemiologia
• A nivel Global:
• Cáncer de mama (12% de todos los cánceres diagnosticados;
1.7 millones de personas) Tasa: 43.3 por 100 mil
Mujeres Global
• Incidencia:
– Mama.
– Pulmón.
– Cuello Uterino.
– Estómago.
– Colorrectal.
Mortalidad:
-Mama
-Pulmón
-Cuello Uterino
-Estómago
-Colorrectal
Mortalidad
• Cáncer de mama (6% de todas las muertes por cáncer;
522,000 personas).(5ª Causa Global) Tasa 12.9 por 100
Mil
Factores de Riesgo
• Edad: Según SEER (USA)
- Nacimiento - 49 años: 1,9 (1 de cada 53 mujeres)
- 50 a 59: 2,3 (1 de cada 44 mujeres)
- 60 hasta 69: 3.5 (1 en 29 mujeres)
- 70 años o más: 6.7 (1 de cada 15 mujeres)
- Nacimiento hasta muerte: 12,3 (1 de cada 8 mujeres)
• Género Femenino:
- 100 veces más frecuente en Mujeres que en Hombres
Raza:
- Diferencias:
- Estilos de Vida
- Acceso a Sistema de Salud
- Factores Genéticos y Biológicos
• Peso:
✔ Obesidad (IMC ≥30 kg / m2) se asocia con un
aumento general de la morbilidad y la
mortalidad.
-Post Menopausia: Alto Riesgo
-Pre Menopausia: Bajo Riesgo
• Estatura:
– A Mayor altura mayor riesgo premenopáusicas
y posmenopáusicas [9,19,21,22].
– > 175 cm: 20% comparado <160 cm
– Mecanismo que subyace a esta asociación se
desconoce.
• Niveles de Estrógeno:
– Altos niveles aumentan el riesgo tanto en
mujeres posmenopáusicas y premenopáusicas.
• Densidad Mamaria:
– Refleja la cantidad relativa de tejido glandular y
conectivo (parénquima) al tejido adiposo.
– Medida de la extensión de tejido
radiodenso fibroglandular
– Mamografia se define tejido denso que comprende
≥75 por ciento de la mama
– 4-5 veces más Riesgo, pero no de Mortalidad
– No hay claridad Screening
• Densidad ósea:
– Hueso contiene receptores de estrógenos y es muy
sensible a los niveles circulantes de estrógeno, se
considera un marcador de exposición a largo plazo a
estrógenos endógenos y exógenos.
– A mayor densidad ósea mayor riesgo
• TRH Menopausicas:
– Relación causal TRH para la menopausia y el cáncer de
mama.
– El uso a largo plazo se ha asociado con más alto riesgo
– A corto plazo de la terapia combinada de estrógenos y
progestina no parecen aumentar significativamente el
riesgo de cáncer de mama.
• Menarquia Temprana, Menopausia Tardia:
– >15ª vs <13a: Menos propensos desarrollar RE/RP +
– Para cada retraso de dos años en el inicio de la
menarquia🡪 Reducción del 10% en el riesgo.
– El riesgo relativo aumenta en un 1,03% por cada
año de más edad en la menopausia
• Nuliparidad:
– Mayor riesgo en comparación con las mujeres que
han tenido hijos (RR1.2 a 1,7)
– Efecto protector del embarazo no se ve
hasta después de 10 años del parto
– Multiparidad como factor protector controversial.
• Primigesta Tardía:
• Antec. Personal de Ca. Mama:
– Carcinoma ductal in situ (CDIS) o cáncer de mama
invasivo aumenta el riesgo Ca. Contralateral (4%)
• Antec. Familiares de Ca. Mama:
– Relación con número de familiares mujeres de primer
grado con y sin cáncer y edad.
• Doble si hay una pariente de Primer Grado
• 3v si hay dos .
• 3v si el familiar de primer grado fue diagnosticado antes de
los 30 años, pero sólo 1,5 veces mayor si el familiar
afectado fue diagnosticado después de los 60 años
• Mutaciones Genéticas Heredada:
– Sólo del 5 al 6% de todos los cánceres de mama son
directamente atribuibles a la herencia de un gen de
susceptibilidad al cáncer de mama, como el BRCA1,
BRCA2, p53, ATM y PTEN
• Alcohol:
– Riesgo es mayor con consumo tanto bajo (<1
bebida/día) o elevado (≥ 3 bebidas / día) de
alcohol en comparación con los abstemios
– Riesgo 2-5%
• Tabaco:
– Resultados no han sido uniformes, varios estudios
sugieren que existe un modesto aumento del
riesgo de cáncer de mama en los fumadores.
– Relación complicada ya que hasta 50% alcohol
asociado.
• Turnos Noche:
– RR 1.48
• Radiación:
– Etapa más Vulnerable 10-14 a
– >45ª no hay aumento.
Histologia
• Epiteliales
– Infiltrantes:
– Papilar
– Tubular
– Ductal
– Lobulillar
– Medular
– No Infiltrantes:
– In situ
– Ductal
– Lobulillar
No Epiteliales
-Sarcomas
-Linfomas
-Metastasicos
Especiales:
- Paget
- Inflamatorio
- Filoides/Cistosarcoma
Biologia Molecular
Receptor Estrogeno
• RE pertenecen a la superfamilia de R.
nucleares de hormonas que funcionan como
factores de transcripción activados por
ligando.
• Se han descrito dos isoformas de receptor de
estrógeno ERα and Erβ.
• Cada uno está codificada por genes únicos,
pero comparten una organización estructural
y funcional común.
- El REα está organizado en 6 dominios denominados por letras de la “A” a la “F”.
- La región A/B está localizada en el lado amino terminal de la proteína y es la región
menos conservada entre los distintos receptores nucleares.
- Este dominio contiene una función de activación de la transcripción genética
(Activation Function 1 o AF-1) y varios sitios de fosforilación, que son importantes en el
proceso de activación de la proteína especialmente en los procesos donde el receptor
es activado en ausencia de hormona.
-Región de unión al ADN o dominio C, compuesta por residuos de cisteínas, de los cuales,
ocho están coordinados alrededor de dos iones de Zn2+ para formar dos dedos de zinc
que le confieren al receptor la capacidad de unirse específicamente al ADN.
-La unión a una secuencia específica en el ADN está determinada por la composición de
aminoácidos localizada entre estos dos dedos de zinc, conocida como la caja P (P-box)
- Entre la región de unión al ADN y el dominio E/F, se encuentra la región D o región de
bisagra, la cual no ha sido bien caracterizada y que participa en la unión a la proteína
chaperona de golpe de calor hsp90 (heat shock protein 90), la cual permanece unida al
receptor mientras éste se encuentre en un estado inactivo
• El receptor esteroideo es activado al unir el
ligando: Estradiol 17-b (E2 ), y actúa como un
factor transcripcional al unirse al ADN
estimulando la transcripción de ciertos genes,
de ahí el nombre de receptores nucleares, ya
que ejercen su acción a nivel del núcleo.
• Este modo de acción ha sido denominado
“genómico” requiere:
Cáncer de Mama
• Estrógenos son Factores Tróficos para la
Glándula Malignizada, que pueden o no
expresar ER.
Clasificación Molecular
Receptor
Estrogeno Positivo
Luminal A
Luminal B
Receptor Estrogeno
Negativo
Basal
Her2/neu
Receptor Estrógeno
Positivo LUMINAL:
• Mejor Pronóstico
• Bajo Grado Histológico
• Expresan gen receptor Estrógenos
• Genes Asociados:
– LIV1 y Ciclina D1
– Queratinas BPM (CK7,CK8,CK18,etc)
LUMINAL A:
• Más Frecuente 67%
• Alta expresión genes Receptores Hormonales
• Baja expresión genes Proliferación Celular
LUMINAL B:
• Niveles Menor de expresion
Receptores Hormonales.
• Altos niveles de genes Proliferacion Celular
Her2 (+)
• 10-15% Ca. Mama
• Sobre expresa genes ubicados en el
cromosoma 17q. Incluye Gen EGFR2
• Resistente a Terapia Hormonal
• Pero si hay mejoria con Terapia basada en
Anticuerpo Monoclonal Recombinante
(trastuzumab)
BASAL o Triple Negativo
• 2-8%
• TN: RE, RP, HER2
• Más Agresivo
• Afroamericanas y Premenopausicas
• Expresa Genes a células Mioepiteliales
• Promotor de BRCA1 está Metilado. Se asocia a
Mutación de BRCA
• Hay sobreexpresion de citoqueratinas de la capa basal
(CK5, CK6, CK17) y expresion de genes de
proliferación celular
• Alta Sensibilidad a QMT
Las técnicas que se emplean para establecer un
diagnóstico requieren alta calidad (aparatos específicos y
profesionales expertos en patología mamaria)
Mamografía: Es una exploración que utiliza los rayos X de baja potencia
para localizar zonas anormales en la mama. Las radiaciones de esta
técnica no suponen ningún peligro y puede localizar tumores que son
demasiado pequeños para ser detectados por el tacto.
Resonancia magnética nuclear o RNM: Se
trata de una técnica que obtiene imágenes
sometiendo al paciente a un potente imán que
utiliza ondas de radiofrecuencia.
Biopsia: Consiste en la extracción de una muestra de
tejido microscópico que puede hacerse por punción, con
agujas especiales, o por intervención quirúrgica.
Ecografía: Es una técnica que emplea ultrasonidos que son
convertidos en imágenes. Con ella se pueden diferenciar los
tumores formados por líquido (quistes) de las masas sólidas.
Cirugía: Se usa para extirpar el tumor y verificar que no
se haya propagado
Tumorectomía: Tratamiento de tipo conservador que consiste en la
extracción del tumor, con un margen suficiente de tejido sano.
Radioterapia: Tratamiento con partículas de alta energía que destruyen
las células cancerígenas.
Quimioterapia: Tratamiento con medicamentos administrativos por vía
oral o intravenosa
Terapia hormonal: Método coadyuvante para reducir el
riesgo de que el cáncer regrese después de la cirugía
Tratamiento Biológico: tratamiento con fármacos cuya acción se
dirige específicamente a las células cancerosas e interfiere con su
capacidad de crecimiento.
Visitas periódicas al ginecólogo, mamografías anuales y el autoexamen
mamario constituyen las 3 medidas, eficaces, necesarias para prevenir el
cáncer de mama.
PREVENCION
Mujeres entre 35 y 50 años:
🡪 Autoexamen de senos.
🡪 Examen ginecológico anual.
🡪 Mamografía cada 2 años.
Mujeres entre 20 y 35 años:
🡪 Autoexamen de senos.
🡪 Examen ginecológico anual.
Mujeres entre 35 y 50 años:
🡪 Autoexamen de senos.
🡪 Examen ginecológico anual.
🡪 Mamografía cada año.
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  • 1. BIOLOGIA MOLECULAR DEL CANCER DE MAMA
  • 2. El cáncer de mama es un proceso oncológico en el que células sanas de la glándula mamaria degeneran y se transforman en tumorales, proliferando y multiplicándose posteriormente hasta constituir el tumor. Cambios en la piel Hendiduras Secreción Dolor en el seno o pezón Retracción del pezón Hinchazón Enrojecimi ento
  • 3. Epidemiologia • A nivel Global: • Cáncer de mama (12% de todos los cánceres diagnosticados; 1.7 millones de personas) Tasa: 43.3 por 100 mil
  • 4. Mujeres Global • Incidencia: – Mama. – Pulmón. – Cuello Uterino. – Estómago. – Colorrectal. Mortalidad: -Mama -Pulmón -Cuello Uterino -Estómago -Colorrectal
  • 5. Mortalidad • Cáncer de mama (6% de todas las muertes por cáncer; 522,000 personas).(5ª Causa Global) Tasa 12.9 por 100 Mil
  • 7. • Edad: Según SEER (USA) - Nacimiento - 49 años: 1,9 (1 de cada 53 mujeres) - 50 a 59: 2,3 (1 de cada 44 mujeres) - 60 hasta 69: 3.5 (1 en 29 mujeres) - 70 años o más: 6.7 (1 de cada 15 mujeres) - Nacimiento hasta muerte: 12,3 (1 de cada 8 mujeres) • Género Femenino: - 100 veces más frecuente en Mujeres que en Hombres
  • 8. Raza: - Diferencias: - Estilos de Vida - Acceso a Sistema de Salud - Factores Genéticos y Biológicos
  • 9. • Peso: ✔ Obesidad (IMC ≥30 kg / m2) se asocia con un aumento general de la morbilidad y la mortalidad. -Post Menopausia: Alto Riesgo -Pre Menopausia: Bajo Riesgo
  • 10. • Estatura: – A Mayor altura mayor riesgo premenopáusicas y posmenopáusicas [9,19,21,22]. – > 175 cm: 20% comparado <160 cm – Mecanismo que subyace a esta asociación se desconoce. • Niveles de Estrógeno: – Altos niveles aumentan el riesgo tanto en mujeres posmenopáusicas y premenopáusicas.
  • 11. • Densidad Mamaria: – Refleja la cantidad relativa de tejido glandular y conectivo (parénquima) al tejido adiposo. – Medida de la extensión de tejido radiodenso fibroglandular – Mamografia se define tejido denso que comprende ≥75 por ciento de la mama – 4-5 veces más Riesgo, pero no de Mortalidad – No hay claridad Screening
  • 12. • Densidad ósea: – Hueso contiene receptores de estrógenos y es muy sensible a los niveles circulantes de estrógeno, se considera un marcador de exposición a largo plazo a estrógenos endógenos y exógenos. – A mayor densidad ósea mayor riesgo • TRH Menopausicas: – Relación causal TRH para la menopausia y el cáncer de mama. – El uso a largo plazo se ha asociado con más alto riesgo – A corto plazo de la terapia combinada de estrógenos y progestina no parecen aumentar significativamente el riesgo de cáncer de mama.
  • 13. • Menarquia Temprana, Menopausia Tardia: – >15ª vs <13a: Menos propensos desarrollar RE/RP + – Para cada retraso de dos años en el inicio de la menarquia🡪 Reducción del 10% en el riesgo. – El riesgo relativo aumenta en un 1,03% por cada año de más edad en la menopausia • Nuliparidad: – Mayor riesgo en comparación con las mujeres que han tenido hijos (RR1.2 a 1,7) – Efecto protector del embarazo no se ve hasta después de 10 años del parto – Multiparidad como factor protector controversial.
  • 14. • Primigesta Tardía: • Antec. Personal de Ca. Mama: – Carcinoma ductal in situ (CDIS) o cáncer de mama invasivo aumenta el riesgo Ca. Contralateral (4%) • Antec. Familiares de Ca. Mama: – Relación con número de familiares mujeres de primer grado con y sin cáncer y edad. • Doble si hay una pariente de Primer Grado • 3v si hay dos . • 3v si el familiar de primer grado fue diagnosticado antes de los 30 años, pero sólo 1,5 veces mayor si el familiar afectado fue diagnosticado después de los 60 años
  • 15. • Mutaciones Genéticas Heredada: – Sólo del 5 al 6% de todos los cánceres de mama son directamente atribuibles a la herencia de un gen de susceptibilidad al cáncer de mama, como el BRCA1, BRCA2, p53, ATM y PTEN • Alcohol: – Riesgo es mayor con consumo tanto bajo (<1 bebida/día) o elevado (≥ 3 bebidas / día) de alcohol en comparación con los abstemios – Riesgo 2-5%
  • 16. • Tabaco: – Resultados no han sido uniformes, varios estudios sugieren que existe un modesto aumento del riesgo de cáncer de mama en los fumadores. – Relación complicada ya que hasta 50% alcohol asociado. • Turnos Noche: – RR 1.48 • Radiación: – Etapa más Vulnerable 10-14 a – >45ª no hay aumento.
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  • 19. Histologia • Epiteliales – Infiltrantes: – Papilar – Tubular – Ductal – Lobulillar – Medular – No Infiltrantes: – In situ – Ductal – Lobulillar No Epiteliales -Sarcomas -Linfomas -Metastasicos Especiales: - Paget - Inflamatorio - Filoides/Cistosarcoma
  • 21. Receptor Estrogeno • RE pertenecen a la superfamilia de R. nucleares de hormonas que funcionan como factores de transcripción activados por ligando. • Se han descrito dos isoformas de receptor de estrógeno ERα and Erβ. • Cada uno está codificada por genes únicos, pero comparten una organización estructural y funcional común.
  • 22. - El REα está organizado en 6 dominios denominados por letras de la “A” a la “F”. - La región A/B está localizada en el lado amino terminal de la proteína y es la región menos conservada entre los distintos receptores nucleares. - Este dominio contiene una función de activación de la transcripción genética (Activation Function 1 o AF-1) y varios sitios de fosforilación, que son importantes en el proceso de activación de la proteína especialmente en los procesos donde el receptor es activado en ausencia de hormona.
  • 23. -Región de unión al ADN o dominio C, compuesta por residuos de cisteínas, de los cuales, ocho están coordinados alrededor de dos iones de Zn2+ para formar dos dedos de zinc que le confieren al receptor la capacidad de unirse específicamente al ADN. -La unión a una secuencia específica en el ADN está determinada por la composición de aminoácidos localizada entre estos dos dedos de zinc, conocida como la caja P (P-box)
  • 24. - Entre la región de unión al ADN y el dominio E/F, se encuentra la región D o región de bisagra, la cual no ha sido bien caracterizada y que participa en la unión a la proteína chaperona de golpe de calor hsp90 (heat shock protein 90), la cual permanece unida al receptor mientras éste se encuentre en un estado inactivo
  • 25. • El receptor esteroideo es activado al unir el ligando: Estradiol 17-b (E2 ), y actúa como un factor transcripcional al unirse al ADN estimulando la transcripción de ciertos genes, de ahí el nombre de receptores nucleares, ya que ejercen su acción a nivel del núcleo. • Este modo de acción ha sido denominado “genómico” requiere:
  • 26. Cáncer de Mama • Estrógenos son Factores Tróficos para la Glándula Malignizada, que pueden o no expresar ER.
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  • 28. Clasificación Molecular Receptor Estrogeno Positivo Luminal A Luminal B Receptor Estrogeno Negativo Basal Her2/neu
  • 29. Receptor Estrógeno Positivo LUMINAL: • Mejor Pronóstico • Bajo Grado Histológico • Expresan gen receptor Estrógenos • Genes Asociados: – LIV1 y Ciclina D1 – Queratinas BPM (CK7,CK8,CK18,etc)
  • 30. LUMINAL A: • Más Frecuente 67% • Alta expresión genes Receptores Hormonales • Baja expresión genes Proliferación Celular
  • 31. LUMINAL B: • Niveles Menor de expresion Receptores Hormonales. • Altos niveles de genes Proliferacion Celular
  • 32. Her2 (+) • 10-15% Ca. Mama • Sobre expresa genes ubicados en el cromosoma 17q. Incluye Gen EGFR2 • Resistente a Terapia Hormonal • Pero si hay mejoria con Terapia basada en Anticuerpo Monoclonal Recombinante (trastuzumab)
  • 33. BASAL o Triple Negativo • 2-8% • TN: RE, RP, HER2 • Más Agresivo • Afroamericanas y Premenopausicas • Expresa Genes a células Mioepiteliales • Promotor de BRCA1 está Metilado. Se asocia a Mutación de BRCA • Hay sobreexpresion de citoqueratinas de la capa basal (CK5, CK6, CK17) y expresion de genes de proliferación celular • Alta Sensibilidad a QMT
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  • 36. Las técnicas que se emplean para establecer un diagnóstico requieren alta calidad (aparatos específicos y profesionales expertos en patología mamaria) Mamografía: Es una exploración que utiliza los rayos X de baja potencia para localizar zonas anormales en la mama. Las radiaciones de esta técnica no suponen ningún peligro y puede localizar tumores que son demasiado pequeños para ser detectados por el tacto. Resonancia magnética nuclear o RNM: Se trata de una técnica que obtiene imágenes sometiendo al paciente a un potente imán que utiliza ondas de radiofrecuencia. Biopsia: Consiste en la extracción de una muestra de tejido microscópico que puede hacerse por punción, con agujas especiales, o por intervención quirúrgica. Ecografía: Es una técnica que emplea ultrasonidos que son convertidos en imágenes. Con ella se pueden diferenciar los tumores formados por líquido (quistes) de las masas sólidas.
  • 37. Cirugía: Se usa para extirpar el tumor y verificar que no se haya propagado Tumorectomía: Tratamiento de tipo conservador que consiste en la extracción del tumor, con un margen suficiente de tejido sano. Radioterapia: Tratamiento con partículas de alta energía que destruyen las células cancerígenas. Quimioterapia: Tratamiento con medicamentos administrativos por vía oral o intravenosa Terapia hormonal: Método coadyuvante para reducir el riesgo de que el cáncer regrese después de la cirugía Tratamiento Biológico: tratamiento con fármacos cuya acción se dirige específicamente a las células cancerosas e interfiere con su capacidad de crecimiento.
  • 38. Visitas periódicas al ginecólogo, mamografías anuales y el autoexamen mamario constituyen las 3 medidas, eficaces, necesarias para prevenir el cáncer de mama. PREVENCION Mujeres entre 35 y 50 años: 🡪 Autoexamen de senos. 🡪 Examen ginecológico anual. 🡪 Mamografía cada 2 años. Mujeres entre 20 y 35 años: 🡪 Autoexamen de senos. 🡪 Examen ginecológico anual. Mujeres entre 35 y 50 años: 🡪 Autoexamen de senos. 🡪 Examen ginecológico anual. 🡪 Mamografía cada año.