Cardio-oncología, lo que debemos saber

Cardio-oncología
¿Qué debemos saber?
Mauricio Lema Medina MD
Clínica de Oncología Astorga / Clínica SOMA - Medellín, Colombia
Medellín, 17/08/2017
Estado Actual en
Enfermedades
Cardiacas y Vasculares,
20 años

Mauricio Lema: Conflicto de interés
Ninguno para esta
presentación

La dueña del
letrero
… Su mano
derecha
… El estudiante
El futuro dueño
del letrero…
… Vocación
tardía

FIRMENLOGO
To treat or not to treat
That is the question
Safety
No adverse events
Efficacy
Cancer -free

Myocardial ischemia
Cardiotoxicity related to systemic therapy
The many faces of cardiovascular side-effects of anti-cancer therapy
Cardiac dysfunction Arrhythmias Thromboembolism
Arterial hypertension
Pulmonary hypertension
Peripheral occlussive
disease
Pleural effusion
Aleman BMP, et al. EJC, 2104

Cardiotoxicity related to systemic therapy

Dose-related
myocardial cell death
and impairment of
reparatory
mechanisms after
exposure
Anthracyclines

Cardiomiocito normal Cardiomiocito anormal
Cardiotoxicidad tipo I: Doxorrubicina
Arreglo regular de miofibrillas (F),
Arreglo regular de mitocondrias (*)
Núcleo en forma de bastón (N)
Miofibrillas desorganizadas, fragmentadas
Pérdida de las estriaciones
Mitocondrias desorganizadas
Espacio sarcoplásmica aumentado (W)
Mohamed AA, Egypt J Histol Vol 32 No. 1 June 200: 227-234

Type-I Cardiotoxicity: Clinical Spectrum
eg, Doxorubicine
EKG
Myocarditis
Troponine I
LVEF<50%
Clínical
Full-blown CHF
Cardinale D, et al. Ann Oncol. 2002;13:710-715.

Dyspnea
Edema
Fatigue
Clinical hallmarks of cardiac dysfunction

ΔLVEF < 10%
Un cambio de menos del 10% en la LVEF no requiere
de alteraciones en el tratamiento (siempre y cuando
permanezca en el rango normal)
Referencia

Limitaciones de la estimación de la FE
Para definir disfunción cardíaca
Variación técnica por diferentes
métodos
Variación interobservador Relevancia de la magnitud del
cambio
Cambio en LVEF por otras causas
biológicas
Es el cambio en el LVEF atribuible
siempre a la droga ofensora?
No cambio en LVEF no siempre
indica NO cardiotoxicidad
El corazón tiene gran capacidad
compensatoria: cambio en LVEF
es un fenómeno tardío
Disminución de LVEF no siempre
temprana, puede ocurrir años o
décadas después
Disminución de la LVEF son un
marcador de daño avanzado en
los miocitos

Journal of Clinical Oncology, Vol 22, No 17
(September 1), 2004: pp. 3485-3490
How Accurate is Clinician Reporting of
Chemotherapy Adverse Effects?

Early detection of drug-related cardiotoxicity
Myocardial strain and strain rate Doppler echocardiography may be more
accurate and sensitive

Myocardial strain: Normal vs Abnormal

Reported normal values of Global
Longitudinal Strain varied from -
15.9% to -22.1%.
Normal global circumferential strain
varied from -20.9% to -27.8%.
Global radial strain ranged from
35.1% to 59.0%
Normal ranges of left ventricular strain: a meta-analysis.
Yingchoncharoen, T., Agarwal, S., Popović, Z. B., & Marwick, T. H. (2013). Normal Ranges of Left
Ventricular Strain: A Meta-Analysis. Journal of the American Society of Echocardiography,
26(2), 185–191. https://doi.org/10.1016/j.echo.2012.10.008

Reported normal values of Global Longitudinal
Strain varied from -15.9% to -22.1%.
Normal global circumferential strain varied
from -20.9% to -27.8%.
Global radial strain ranged from 35.1% to
59.0%
Normal ranges of left ventricular strain: a meta-analysis.
Yingchoncharoen, T., Agarwal, S., Popović, Z. B., & Marwick, T. H. (2013). Normal Ranges of Left
Ventricular Strain: A Meta-Analysis. Journal of the American Society of Echocardiography,
26(2), 185–191. https://doi.org/10.1016/j.echo.2012.10.008

Early detection of drug-related cardiotoxicity
Circulating cardiac troponin: mycardial injury
Circulating brain natriuretic peptide (BNP): asymptomatic left ventricular
dysfunction

Cardioprotection and Safety of Dexrazoxane in Patients Treated
for Newly Diagnosed T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia or
Advanced-Stage Lymphoblastic Non-Hodgkin Lymphoma: A
Report of the Children's Oncology Group Randomized Trial
Pediatric Oncology Group 9404.
537 pts
Childhood ALL
-Doxorubicin-
Dexrazoxane +
Doxorubicin
Doxorubicin
Asselin, B. L., Devidas, M., Chen, L., Franco, V. I., Pullen, J., Borowitz, M. J., … Lipshultz, S. E. (2016). Cardioprotection and
Safety of Dexrazoxane in Patients Treated for Newly Diagnosed T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia or Advanced-Stage
Lymphoblastic Non-Hodgkin Lymphoma: A Report of the Children’s Oncology Group Randomized Trial Pediatric Oncology
Group 9404. Journal of Clinical Oncology, 34(8), 854–862. https://doi.org/10.1200/JCO.2015.60.8851
Mean fractional
shortening z scores
measured -2.03
Mean fractional
shortening z scores
measured -0.24
p ≤ .001

Enalapril and carvedilol for preventing chemotherapy-induced
left ventricular systolic dysfunction in patients with malignant
hemopathies: the OVERCOME trial (preventiOn of left
Ventricular dysfunction with Enalapril and caRvedilol in
patients submitted to intensive ChemOtherapy for the
treatment of Malignant hEmopathies).
90 patients with
malignant hematologic
tumors (Acute leukemia
or Bone-Marrow
transplant), with normal
LVEF
Enalapril + Carvedilol +
Control
Bosch, X., Rovira, M., Sitges, M., Domènech, A., Ortiz-Pérez, J. T., de Caralt, T. M., … Esteve, J. (2013). Enalapril and
Carvedilol for Preventing Chemotherapy-Induced Left Ventricular Systolic Dysfunction in Patients With Malignant
Hemopathies. Journal of the American College of Cardiology, 61(23), 2355–2362.
https://doi.org/10.1016/j.jacc.2013.02.072

Enalapril and carvedilol for preventing chemotherapy-induced
left ventricular systolic dysfunction in patients with malignant
hemopathies: the OVERCOME trial
Bosch, X., Rovira, M., Sitges, M., Domènech, A., Ortiz-Pérez, J. T., de Caralt, T. M., … Esteve, J. (2013). Enalapril and
Carvedilol for Preventing Chemotherapy-Induced Left Ventricular Systolic Dysfunction in Patients With Malignant
Hemopathies. Journal of the American College of Cardiology, 61(23), 2355–2362.
https://doi.org/10.1016/j.jacc.2013.02.072

Protective effects
of spironolactone against anthracycline-
induced cardiomyopathy.
83 pts
Early Breast Cancer
-Anthracyclines-
Spirinolactone (25 mg
QD)
Control
Akpek, M., Ozdogru, I., Sahin, O., Inanc, M., Dogan, A., Yazici, C., … Ergin, A. (2015). Protective effects of spironolactone
against anthracycline-induced cardiomyopathy. European Journal of Heart Failure, 17(1), 81–9.
https://doi.org/10.1002/ejhf.196
LVEF 67% to 53%
LVEF 67% to 65%
p ≤ .0001

Anthracycline-induced cardiomyopathy: clinical
relevance and response to pharmacologic
therapy.
201 consecutive
patients treated with
anthracyclines, with
LVEF ≤ 45%
Enalapril +/- Carvedilol
Responders (normal
LVEF)
Partial responders
(>10% increase in LVEF,
not normal)
Non-responders (<10%
increase in LVEF, not
normal)
Cardinale D, Colombo A, Lamantia G, et al. Anthracycline-Induced Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2010;55(3):213-220.
doi:10.1016/j.jacc.2009.03.095.

Anthracycline-induced cardiomyopathy: clinical relevance and
response to pharmacologic therapy.
Cardinale D, Colombo A, Lamantia G, et al. Anthracycline-Induced Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2010;55(3):213-220.
doi:10.1016/j.jacc.2009.03.095.

Less exposure
Anthracycline-free
chemotherapy (in
BC: in N0, in early
Her2+ patients)
Limit cumulative
doses to about 240
mg/m2
Treat CVD RF
Tobacco control
Lipid control
Drug delivery
Weekly-schedule
Infusion over bolus
Liposomal
formulation
Alternatives
Epirubicin
Type-I Cardiotoxicity: Prevention and treatment
I/II

Prevention
Spirinolactone
Enalapril +
Carvedilol
Cardioprotection
Dexrazoxane
Early treatment
ACE-I
Beta Blockers
Type-I Cardiotoxicity: Prevention and treatment
II/II
“Wall stress”
Hypertension
Beta Blockers*
ACE-Inhibitors*
ACE-Blockers*

Reversible, on
treatment, cardiac
dysfunction
Signal
transduction
inhibitors
Anti HER2: Trastuzumab
Ant VEGF: Bevacizumab, Sunitinib, Pazopanib, etc

Reversible, on
treatment, cardiac
dysfunction
Trastuzumab

Cardiovascular toxicity associated with adjuvant trastuzumab
therapy: prevalence, patient characteristics, and risk factors
C Onitilo, A. A., Engel, J. M., & Stankowski, R. V. (2014). Cardiovascular toxicity associated with adjuvant trastuzumab
therapy: prevalence, patient characteristics, and risk factors. Therapeutic Advances in Drug Safety, 5(4), 154–66.
https://doi.org/10.1177/2042098614529603
RR of CHF: 5.11

Cardiac monitoring during adjuvant trastuzumab therapy:
Guideline adherence in clinical practice
Visser, A., van de Ven, E. M. W., Ruczynski, L. I. A., Blaisse, R. J. B., van Halteren, H. K., Aben, K., & van Laarhoven, H. W. M.
(2016). Cardiac monitoring during adjuvant trastuzumab therapy: Guideline adherence in clinical practice. Acta
Oncologica, 55(4), 423–429. https://doi.org/10.3109/0284186X.2015.1068444

Trastuzumab-induced cardiomyopathy. Recommendations:

Reversibility of Trastuzumab-Related
Cardiotoxicity: New Insights Based on Clinical
Course and Response to Medical Treatment
38 patients with Trastuzumab-related
cardiotoxicity
LVEF recovery: 1.5 mo
Trastuzumab re-exposure: 25
Ewer, M. S., Vooletich, M. T., Durand, J.-B., Woods, M. L., Davis, J. R., Valero, V., & Lenihan, D. J. (2005). Reversibility of
trastuzumab-related cardiotoxicity: new insights based on clinical course and response to medical treatment. Journal of
Clinical Oncology : Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 23(31), 7820–6.
https://doi.org/10.1200/JCO.2005.13.300
LVEF decline: 3 No LVEF decline: 22 (88%)

Hypertension, cardiac
dysfunction and
arterial
thromboembolic
events
Anti VEGF
agents

Anti-vascular endothelial growth factor therapies and cardiovascular toxicity: what
are the important clinical markers to target?
Vaklavas, C., Lenihan, D., Kurzrock, R., & Tsimberidou, A. M. (2010). Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Therapies
and Cardiovascular Toxicity: What Are the Important Clinical Markers to Target? The Oncologist, 15(2), 130–141.
https://doi.org/10.1634/theoncologist.2009-0252

Pulmonary
hypertension and
peripheral arterial
occlussive disease
Anti
BCR/ABL
agents
Imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, etc

Cardiotoxicity needs
to be considered
Thoracic
radiotherapy

Spectrum
 Coronary Artery Disease
 Myocardial dysfunction
 Pericarditis
 Valvular heart disease
Timing
 At a younger age
 10-15 years post radiotherapy
 Shortly after radiotherapy
 10-15 years post radiotherapy
This slide shows a pro & con list
- a list of arguments for and against
some particular contention or position.
RADIOTHERAPYCARDIOTOXICITY

RADIOTHERAPYCARDIOTOXICITY

963 women with major coronary
event after radiotherapy
Increased risk starts at 5 years (into
the third decade)
Rate increases: mean dose to the
heart by 7.4% per Gy
1205 control
women who were
also irradiated but
did NOT have a
major coronary
event.
RADIOTHERAPY-ISCHEMIC-HEART
DISEASE

El desesperado
El experto
(David Gómez)

The Cancer was cured, what‘s NEXT...

Metabolic syndrome
Increases risk of CVD at least twofold
 Decreased insulin sensitivity
 Hypertension
 Overweight
 Adverse lipid profile
 FREQUENT IN:
 Prostate cancer receiving Androgen
deprivation therapy.
 Survivors of testicular cancer
 Survivors of childhood malignancies.

Many ways to develop a metabolic syndrome
Metabolic syndrome
Testicular cancer
-Cisplatin-
Childhood
leukemia/brain
tumors
-Radiation-
Prostate cancer
-Androgen deprivation
therapy-
Low testosterone Low
GH/Hypogonadism
Increase in fat/Insulin
resistance / adverse
lipid profile
10-15 years
after therapy
Witin 3-6 months
Youg adults
Time

Conclusions
Cardiovascular complications
of cancer treatment is
relevant
Irreversible myocardial
dysfunction can occur with
anthracyclines (and other)
agents
Reversible myocardial
dysfunction occurs with anti
Her2 agents
Anti angiogenic agents cause
hypertension, cardiac
dysfunction and arterial
thromboembolic events
Cancer survivors and
androgen-deprived patients
develop metabolic syndrome
Prevention, early diagnosis
and early intervention may
avoid cardiac morbidity and
mortality

YOUR LOGO
El corazón y el cáncer – reflexiones sobre
cardiotoxicidad de la terapia antineoplásica
Mauricio Lema Medina – Oncología Clínica / Hematología
Clínica de Oncología Astorga / Clínica SOMA, Medellín

Dedicado a la memoria del Dr.
Luis Fernando Duque Ramírez
Un hombre que conoció profundamente
el alma humana en toda su fragilidad, y
nunca cesó de creer en ella.

FIRMENLOGO
To treat or not to treat
That is the question
Seguridad
Riesgo de
(cardio)toxicidad
aceptable
Eficacia
Control oncológico

Espectro de cardiotoxicidad de los agentes antineoplásicos
Cardiotoxicidad tipo I (irreversible) y tipo II
Cardiotoxicidad por agentes biológicos
El corazón y el cáncer
Temario

Cardiotoxicidad y cáncer
Múltiples mecanismos
„Disfunción cardíaca”
Isquemia y vascular
Tipo I
Hipotensión
Espectro
Tipo IIMisceláneos
Hipertensión Isquemia

Falla cardíaca
Common Toxicity Criteria for Adverse Events

FIRMENLOGO
Cardiotoxicidad tipo tipo I
 Antraciclinas
 Doxorrubicina
 Daunorrubicina
 Epirrubicina
 Idarrubicina
 Doxorrubicina liposomal
 Antraquinonas
 Mitoxantrona
 Intensificadores de toxicidad tipo I
 Ciclofosfamida
 Ifosfamida
 Paclitaxel
 Mitomicina C
 Etopósido
 Vincristina, etc
Tipo I
Hipotensión
Espectro
Tipo IIMiscelánea
Billingham ME, et al. Am J Surg Pathol. 1977;1:17-23.
Zhang S, et al. Nat Med. 2012;18:1639-1642
Mackay B,et al. Ultrastruct Pathol. 1994;18:203-211.
Schell FC, et al.. Cancer Treat Rep. 1982;66:1641-1643

Tipo 1 (eg, Doxorrubicina) Tipo 2 (eg, Trastuzumab)
Puede causar muerte celular Disfunción celular
Cambios en la biopsia No cambios típicos en la biopsia
Desde la primera dosis, acumulativo No relacionado con dosis acumulativa
Daño permanente Reversible (en gran medida)
Cardiotoxicidad tipo 1 o tipo 2
Diferencias

FIRMENLOGO
Cardiotoxicidad tipo tipo II
 Trastuzumab
 Lapatinib
 Otros agentes
Tipo I
Hipotensión
Espectro
Tipo IIMiscelánea
Tipo II
Tipo I

FIRMENLOGO
Isquemia
 5-Fluoruracilo
 Capecitabina
 Vinblastina
 Vincristina
 Bleomicina
 Cisplatino
 Modificadores de la respuesta biológica
Tipo I
Hipotensión
Espectro
Tipo IIMiscelánea
Tipo I
Isquemia

FIRMENLOGO
Hipotensión
 Interleucina 2
 Omacetaxina
Tipo I
Hipotensión
Espectro
Tipo IIMiscelánea
Tipo I
Hipotensión

FIRMENLOGO
Hipertensión
 Bevacizumab
 Sunitinib
 Sorafenib
 Cisplatino
Tipo I
Hipotensión
Espectro
Tipo IIMiscelánea
Tipo I
Hipertensión

FIRMENLOGO
Miscelánea
 Paclitaxel (Bradicardia)
 Interferón alfa 2b
 Inhibidores de tirosina kinasa (prolongación del QT)
 Trióxido de arsénico (prolongación del QT)
 Radiación
 Hormonoterapia
 “Supervivientes”
Tipo I
Hipotensión
Espectro
Tipo IIMiscelánea
Tipo I
Miscelánea

Agentes cardiotóxicos en una unidad de quimioterapia
ANTRACICLINAS BEVACIZUMAB TRASTUZUMAB CISPLATINO
45
23
20
18
TOTAL DE PACIENTES ATENDIDOS EN CLINICA ASTORGA CON MEDICAMENTOS CARDIOTÓXICOS
DURANTE EL MES DE JUNIO (106)/ TOTAL DE PACIENTES ATENDIDOS EN LA INSTITUCION (471)
Clínica de Oncología Astorga, Medellín - 2013

Y = X2/16
Describe la probabilidad Y de desarrollo de falla
cardíaca congestiva con X = 1 dosis de
Doxorrubicina a 50 mg/m2
Ewer M, et al. Program and abstracts of the 9th Annual Scientific Meeting of the Heart Failure Society of America;
September 18-21, 2005; Boca Raton, Florida. Abstract

FIRMENLOGO
Muerte
celular Cambios
biopsia Primera
dosis Acumulable
Permanente
Cardiotoxicidad tipo 1
Características

Topoisomerasa 2b media cardiotoxicidad por antraciclina
Modelo preclínico
Zhang S. et al. Nature Medicine 18(11): 1639-1642 (2012)

Cardiotoxicidad tipo I: Espectro clínico
eg, Doxorrubicina
EKG
Miocarditis
Troponina I
LVEF<50%
Clínica
Franca falla cardíaca
Cardinale D, et al. Ann Oncol. 2002;13:710-715.

Otros medicamentos cardiotóxicos concomitantes o secuenciales:
ciclofosfamida, trastuzumab, mitomicina C
Cardiotoxicidad tipo I: Factores de Riesgo
Irradiación sobre el corazón
Enfermedad cardiovascular previa: HTN, cardiomiopatía,
valvulopatía, enfermedad cardíaca congénita, incremento en LVEDP
Edades extremas
Tratamiento previo con el mismo agente

Disnea
Edema
Fatiga
Disfunción miocárdica: Signos / Síntomas de alarma

Cardinale, D – stolen from the internet

Cardiotoxicidad tipo I: Diagnóstico
Técnicas para la evaluación del daño cardíaco
Técnicas
 Biopsia cardíaca y evaluación por EM.
 Gold Standard
 Invasivo
 Cambios en la LVEF
 Hallazgo tardío
 No cuantifica el daño
 No predice daño futuro
 MUGA
 Radiación
 Ecocardiografía
 Ofrece información
adicional

Limitar dosis
Antraciclina dosis
acumulativa: 200-
400 mg/m2
Reducir FR
Control de
dislipidemia
Eliminar
tabaquismo
Cambios infusión
Administración
semanal
Infusión
prolongada (24-96
horas)
Cambio molécula
Epirrubicina
Cardiotoxicidad tipo I: Estrategias de cardioprotección
I/II

Cambio entrega
Formas
liposomales
Peguiladas o no
Peguiladas
Cardioprotección
Dexrazoxane
“Wall stress”
Control
hipertensión
Optimizar volumen
Beta Blockers*
ACE-Inhibitors*
ACE-Blockers*
Evidencia…
Muy pobre
Cardiotoxicidad tipo I: Estrategias de cardioprotección
II/II
*Cardinale D, et al. Circulation. 2006;114:2474-2481.
Blaes AH, et al. Breast Cancer Res Treat. 2010;122:585-90.
Kalay N, et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:2258-2262.
Hiona A, et al. J Thorac Cardiovasc Surg. 2011;142:396-403.e3.

Carvedilol appears protective during adriamycin
based chemotherapy
Kalay et al. JACC. Dec 2006. 48:2258-62
Data expressed as mean values.

Cardiotoxicidad por terapias dirigidas

ProliferationApoptosis Resistance Transcription
TGFα Interleukin-8
bFGF VEGF
MetastasisAngiogenesis
Shc
PI3K
RafMEKK-1
MEKMKK-7
JNK ERK
Ras
mTOR
Grb2
AKT
Sos-1
Signal Transduction Pathways: Proliferation
www.clinicaloptions.com

Sunitinib
Inhibidor Multi-Tirosin Kinasa

Espectro anti kinasa
 VEGFR 1-3, PDGFR alfa y beta, CSF-1R,
 c-Kit, FMS-Like TK3

Efectos cardiovasculares
 Hipertensión
 Prolongación QT, disfunción ventricular

Mecanismos
 Inhibición hERG (bradicardia, prolongación del QT)
 Inhibición síntesis NO (entre otros)

Riesgo
 Falla cardíaca congestiva: 8-10%
 Hipertensión arterial: 40-80%

Cardiotoxicidad asociada a inhibidores de kinasas
Sunitinib
Falla cardíaca 15% LVEF
Hipertensión 10% LVEF
11% 19%
47% 28%
Chu TF, et al. Lancet 370; 2011-2019, 2007

Sorafenib
Inhibidor Multi-Tirosin kinasa

 Raf-1, b-Raf
 VEGFR1-3, PDGFR, c-Kit

 Infarto al miocardio / isquemia coronariana
 Prolongación del QT

Mecanismos
 Toxicidad mitocondrial
 Inhibición del hERG

Riesgo
 Infarto al miocardio 3% vs 1% en control (en estudios clínicos)

Imatinib
Inhibidor Multi-Tirosin Kinasa

 Bcr-Abl, PDGFR alfa y beta
 c-Kit

 Falla cardíaca
 Casi siempre en pacientes con otros factores de riesgo, y mayores de 48 años de edad

Mecanismos
 Toxicidad mitocondrial

Riesgo
 Falla cardíaca 0.5 a 1..7%

hERG – Canal de K+ (Repolarizador)
Potencial de acción cardíaco
hERG
↓ hERG
- QT prolongado
- Riesgo de Torsade
- Dasatinib
- Sunitinib, otros TKIs
↑ hERG
- QT corto

Cardiotoxicidad asociada a inhibidores de kinasas
Sunitinib
Chu TF, et al. Lancet 370; 2011-2019, 2007

Mecanismos de toxicidad mitocondrial
Modelos de cardiotoxicidad por inhibidores de tirosina kinasa
Anormalidades
encontradas
en las
mitocondrias
(causa o efecto?)
Inhibición fosforilación oxidativa
Complejo V, II y III
Apoptosis (mitocondrial)
Activación Caspasa 9, Citocromo-c
Colapso del PM mitocondrial
Calcio-dependiente
Apoptosis (RTK)
Incremento razón Bcl-xS/Bcl-xL

Entre otros…
Inhibe mTOR
Incrementa GLUT4
Cuando el nivel de energía es
bajo, se activa este mecanismo
compensador
AMPK
Sensor energético celular – crítico para la función miocárdica
Razón
[ AMP + ADP ] / ATP
↑ AMPK
Ac-CoA
Carboxiquinasa
↑ ATP
[↑Cat / ↓Anab ]
También es activado por
GF (ie, LKB1)
Propende por
restablecer el nivel
energético celular

HER/erbB family
Salomon DS, et al. Crit Rev Oncol Hematol 1995;19:183–232
Woodburn JR. Pharmacol Ther 1999;82:241–50
HER1
EGFR
erbB1
HER2
erbB2
neu
EGF
TGF-α
Amphiregulin
Betacellulin
HB-EGF
Epiregulin Heregulins
NRG2
NRG3
Heregulins
Betacellulin
Cysteine-
rich
domains
Tyrosine-
kinase
domains
HER3
erbB3
HER4
erbB4
Ligands:

Trastuzumab
Anticuerpo monoclonal anti HER2

 HER2

 Disfunción miocárdica reversible

Mecanismos
 Inhibición de la PI3K
 Inhibición de la AMPK

Riesgo
 Riesgo de cardiotoxicidad 2.5X (aproximadamente 4-8%)
 Hasta 27% en combinación con antraciclinas

FIRMENLOGO
Tipo 1 (eg, Doxorrubicina) Tipo 2 (eg, Trastuzumab)
Puede causar muerte celular
Target systems, and all measures to ensure the long-term
success.
Disfunción celular
Age and skill structure of employees.
El daño se inicia con la primera administración
Design of the factually-hierarchical relationships.
No cambios típicos en la biopsia
Core competencies of the company and
its employees.
Cambios en la biopsia, acumulativo
Reporting system, defined processes,
IT-infrastructure.
No relacionado con dosis acumulativa
Culture of dealing with each other and
the environment.
Daño permanente
Reporting system, defined processes,
IT-infrastructure.
Reversible (en gran medida)
Culture of dealing with each other and
the environment.
Cardiotoxicidad tipo 1 o tipo 2
Diferencias

There is significant reversibility of LV dysfunction
with trastuzumab-related cardiac toxicity
Ewer, et al J of Clinical Oncology 2005,23;p 7820-6.

Recovery of LV dysfunction with standard HF
therapy
Jensen, et al. Annals of Oncology. 2002. 13:499-709.

Lapatinib
Inhibidor Multi-Tirosin kinasa

 HER2
 HER1 (EGFR)

 Disfunción miocárdica reversible
 Prolongación del QT

Mecanismos
 Inhibición de la PI3K
 Inhibición del hERG

Riesgo
 Raro

Dos anti HER2 con impacto divergente en AMPK
Trastuzumab vs Lapatinib
↑ AMPK
cardioprotector
Lapatinib
Estimula el AMPK
- Cardiotoxicidad BAJA
Trastuzumab
No estimulael AMPK
- MAYOR cardiotoxicidad

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