Det cognitivo en ep
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El documento discute el deterioro cognitivo en la enfermedad de Parkinson, comenzando por la disfunción ejecutiva relacionada con la deficiencia de dopamina en los circuitos frontoestriatales. Explica que la interpretación de las habilidades ejecutivas debe considerar los niveles basales de dopamina en el estriado y la corteza prefrontal, y cómo esto se ve afectado por la etapa de la enfermedad y los efectos de la estimulación dopaminérgica. También describe cómo el deterioro cognitivo progresivo desde
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- 2. INTRODUCCIÓN Deterioro cognitivo en enfermedad de Parkinson (PD) Heterogéneo Alteración en uno o múltiples dominios cognitivos Concepto recientemente formalizado: deterioro cognitivo leve en PD ( MCI PD) Alteraciones significativas en pruebas neuropsicológicas en al menos un dominio Aparentemente relación entre MCI y demencia de enfermedad de Parkinson (PDD) no sería lineal
- 3. 2 sd. de MCI, distintos pronósticos en relación a PDD Déficits ejecutivos fronto estriatales Modulados por fármacos dopaminérgicos Habilidades corticales más posteriores (visuoespacial y memoria) Mayor riesgo de conversión a demencia
- 4. Rol de las neuroimágenes Entender el rol de la falta de dopamina y su sustitución en los deterioros cognitivos ejecutivos en etapas iniciales Estudiar las bases neurales MCI-PD Determinar si MCI-PD prodrómico de PDD
- 5. Neuroimágenes en el estudio de deterioro cognitivo en EP PET y SPECT usan ligandos marcados para determinar niveles de neurotransmisores o densidades de receptores en áreas cerebrales determinadas Han sido particularmente útiles en: Sistema nigroestriatal Sistema mesocortical, mesolímbico Vías colinérgicas Determinar como su denervación puede afectar las funciones cognitivas
- 6. Neuroimágenes en el estudio de deterioro cognitivo en EP PET Determina metabolismo de glucosa cerebral Indicador de integridad funcional Variados patrones de actividad cerebral asociada a MCI PD
- 7. Neuroimágenes en el estudio de deterioro cognitivo en EP RM funcional: Mejor herramienta para evaluar función cerebral durante tareas cognitivas Sensible a oxigenación de la hemoglobina (Blood-oxygen- level dependent) (BOLD) que ocurre en áreas cerebrales específicas durante periodos de actividad
- 8. Neuroimágenes en el estudio de deterioro cognitivo en EP RM estructural Asociado a deterioro cognitivo Sustancia gris: atrofia Sustancia blanca: deterioro de la integridad. Imágenes con tensor de difusión
- 9. Funciones ejecutivas pueden mejorar o empeorar en la EP según: Naturaleza de la tarea Fármacos dopaminérgicos
- 10. Déficit y sobredosis de dopamina Conexiones corteza prefrontal y estriado Habilidad de planificar Estrategias para resultados dirigidos por metas Iniciar e inhibir acciones Adaptación a cambios de circunstancias ambientales Severidad se correlaciona con la reducción de la captación de ligandos dopaminérgicos presinápticos en el caudado y putamen
- 11. Degeneración de células dopaminérgicas mesencefálicas en EP Más severa en mesencéfalo ventral y proyecciones al putamen y caudado dorsal Tareas cognitivas que dependen del estriado dorsal y sus conexiones corticales (ej: corteza motora y premotora, área motora suplementaria, corteza prefrontal dorsolateral) Alteradas junto con control motor en pacientes sin tratamiento Mejoran con dopaminérgicos En RMf Levodopa normaliza actividad en la corteza prefrontal dorsolateral durante tareas que requieren planificación y memoria de trabajo
- 12. Degeneración de células dopaminérgicas mesencefálicas en EP Mesencéfalo dorsal menos afectado incluyendo el área tegmental ventral que proyecta al putamen ventral, caudado y núcleo acumbens Actividades cognitivas dependientes de circuitos cortico estriatales ventrales Núcleo acumbens, amígdala, corteza orbitofrontal, cingulado anterior, temporal inferior Preservada en pacientes sin tratamiento Fármacos dopaminérgicos provocan alteraciones por sobredosis dopaminérgicos en estos circuitos Medido por cambios de actividad con L-dopa especifica al núcleo acumbens durante tareas de aprendizaje
- 15. Desbalance tono dopaminérgico entre circuitos estriado corticales ventrales y dorsales (aumento estimulación dopaminérgica del estriado ventral y corteza) Dado por la enfermedad Aumento compensatorio de la DA cortical en la EP inicial que afecta la capacidad del paciente de realizar tareas cognitivas especificas Inducido y alterado por medicamentos
- 16. Por lo tanto Alteración realización de la tarea En etapas iniciales: Aumentos compensatorio de activación dopaminérgica de la corteza frontal sobre niveles óptimos Enfermedad avanzada: bajo niveles óptimos
- 17. Coordinación entre estabilidad y flexibilidad es fundamental para realizar tareas ejecutivas Mantención de la información en la memoria de trabajo o vulnerabilidad a la distractibilidad Estimulación dopaminérgica tónica en los re D1 de la corteza prefrontal Flexibilidad para cambiar la atención a nuevos estímulos y aplicar diferentes reglas basas en nueva información Asociado a estimulación dopaminérgica fásica en re D2 estriatales
- 18. En EP Estabilidad no afectada Estriado dorsal déficit dopamina Estriado ventral repleto dopamina Aumento compensatorio de la corteza prefrontal Flexibilidad afectada Déficit dopamina en estriado dorsal Estudios EP sin tratamiento y controles sanos de la misma edad Hipoactividad estriado (caudado, putamen y globo pálido) en tareas con respuestas a estímulos transitorios Corteza prefrontal sin alteración en la mantención de tareas
- 19. Deterioro cognitivo leve y demencia PD-MCI cada vez más reconocido como característica de la EP incluso en las primeras etapas 57% de los pacientes con dg reciente de EP, deterioro significativo Prevalencia puntual de PDD: 30% de pacientes con EP Dg de EP-MCI se asocia con aumento del riesgo de desarrollar PDD Lo que sugiere que PD MCI puede representar las etapas iniciales de un proceso demenciante Tasa de progresión de PD-MCI a PDD depende de: Tipo y gravedad del deterioro cognitivo Genética, edad y gravedad de los síntomas motores de la EP. 17% progresa después de 5 años
- 20. Estudios en patología Deterioro cognitivo se asocia a Agregados proteicos de alfa sinucleína en cuerpos de Lewy Pequeños agregados de alfa sinucleína presinápticos responsables de la declinación de nt También agregados de amiloide Pacientes con PDD también muestran un aumento de la marcación con compuesto Pittsburg B marcado con carbono ([11C] PiB) Por lo general refleja patología beta amiloide fibrilar Aunque es más común en pacientes con demencia con cuerpos de Lewy Se cree que la carga de amiloide en la EP aumenta la velocidad del proceso demenciante o la gravedad del deterioro cognitivo
- 21. Déficit colinérgico Estudios de patología revelaron que los pacientes con PDD tenían un déficit colinérgico generalizado grave que se correlaciona con el grado de deterioro cognitivo Recientemente el déficit colinérgico en pacientes con PDD se ha estudiado con marcadores act AchE N-11C-methyl-4-piperidylacetate ([11C]MP4A) N-[(11)C]methyl-piperidin-4-yl propionate ([11C]PMP)
- 22. Déficit colinérgico Bohnen et al Déficit colinérgico más severo en PDD que AD y en PDD que PD Correlación entre habilidades ejecutivas y de la atención con unión cortical del [11C]PMP
- 23. Déficit colinérgico Klein et al. Degeneración colinérgica en pacientes con PDD medidos con [11C] MP4A coinciden espacialmente con los cambios metabólicos medidos con [18F] FDG (mayor en las regiones corticales posteriores) Desaferentación de las fibras de proyección colinérgicas del cerebro basal anterior en PDD, pero no en EP Secundario al aumento de la carga de cuerpos de Lewy en esta región También se ha observado en pacientes con PD-MCI, lo que sugiere que este patrón puede ser útil como un biomarcador temprano para PDD
- 25. Cambios metabólicos asociados a alteraciones ejecutivas y de memoria (patrón cognitivo de EP) Reducción del metabolismo en áreas de asociación frontales y parietales Aumento en vermis cerebeloso y núcleo dentado Este patrón se confirmó en pacientes con PD MCI comparado con PD cognitivamente normales Estudios con 18F FDG en pacientes que pasan de MCI a demencia en EP muestra hipometabolismo en la corteza de asociación visual, cingulado posterior
- 26. Un estudio reciente sugiere que los pacientes con demencia en EP tienen disminución de los volúmenes hipocampales y temporal medial También reclutó pacientes con MCI PD También tenían atrofia del hipocampo Podría ser un biomarcador que prediga la conversión a demencia
- 27. Patrón espacial de la atrofia Hipocampo, sust gris y blanca de la corteza prefrontal, lóbulo occipital y sustancia blanca parietal Pacientes con PD-MCI, similar a la PDD, no están presentes en pacientes con EP Podría ser utilizado como biomarcador PDD
- 28. Resumen Disfunción ejecutiva es común en EP Deficiencia de dopamina en los circuitos frontoestriatales Interpretación debe hacerse teniendo en cuenta los niveles basales de dopamina tanto en el estriado como en la corteza prefrontal según: Etapa de la enfermedad Efectos de la estimulación dopaminérgica exógena Habilidad ejecutiva especifica Deterioro cognitivo progresivo que comienza con PD MCI y evoluciona a PDD se asocia con degeneración de las vías colinérgicas
Notas del editor
- Métodos actuales para definir deterioro cognitivo leve (DCL) Petersen: Queja subjetiva de deterioro cognitivo por el paciente, preferiblemente corroborado por una fuente fiable Efecto mínimo en el descenso del funcionamiento del día a día y la ausencia de la demencia Evidencia de anormalidades cognitivas que no pueden ser atribuidas a la edad.
- e relación entre deficitss ejecutivos, visuoespaciales y memoria con PDD
- Áreas sobre y bajo actividad en tareas cognitivas en pacientes con EP Mecanismos compensatorios a la disminución de la función cerebral
- Déficits ejecutivos ubicuos en EP Afectan signiicativamente la calidad de vida y pueden ser la verdadera razon de agunas de las caracteristicas motoras cardinales En neuroimágenes: daño de estas funciones por alteración del procesamiento de inputs corticales a un estriado deficiente en dopamina
- FIG. 1. Figure and legend taken from Cools (2006).13 Schematic to show the chemical neuropathology in PD. PD is characterized by a spatiotemporal progression of DA cell degeneration from the ventral to the dorsal tier of the midbrain, which also includes the ventral tegmental area (VTA). The black-to-white shading gradient represents the spatiotemporal progression of pathology from dorsal to ventral frontostriatal circuitries over the course of the disease. The severely degenerated ventral tier sends DA projections primarily to the dorsal striatum, which projects to relatively restricted portions of the more-dorsal and lateral parts of the PFC.10 The relatively intact dorsal tier sends its DA projections primarily to the ventral striatum, which projects strongly through the output nuclei of the basal ganglia and the thalamus to medial and lateral OFC (ventrolateral and ventromedial PFC). VTA, ventral tegmental area; Raphe, dorsal and medial raphe nuclei; 5-HT, serotonin; LC, locus coeruleus; NA, noradrenaline; SI, substantia innominata; ACh, acetylcholine; vm-CAUD, ventromedial caudate nucleus; Tail-CAUD, tail of the caudate nucleus; V-Put, ventral putamen; DL-Put, dorsolateral putamen; GPi, internal segment of the GP; SNr, substantia nigra pars reticulata; va, ventral anterior nucleus; md, dorsomedial nucleus; vl, ventrolateral nucleus; vl-PFC, ventrolateral PFC; dl-PFC, dorsolateral PFC; SMA, supplementary motor area; PMC, premotor cortex.
- FIG. 2. The DA ‘‘overdose’’ hypothesis: DA levels are depleted in the dorsolateral prefrontal/posterior parietal loop in patients ‘‘off’’ medication (DL-PF ‘OFF’). DA-ergic medication may partially restore these levels (DL-PF ‘ON’). DA levels are less depleted in the orbitofrontal loop in patients off medication (OF ‘OFF’) and may be ‘‘overdosed’’ by the administration of medication (OF ‘ON’’). [Image and legend: Cools R, Barker RA, Sahakian BJ, Robbins TW. Enhanced or Impaired Cognitive Function in Parkinson’s Disease as a Function of Dopaminergic Medication and Task Demands:, Cereb. Cortex (2001) 11 (12): 1136–1143. doi:10.1093/cercor/11.12.1136, by permission of Oxford University Press.]
- Estudio comparó respuesta BOLD a una tarea ejecutiva en la corteza prefrontal ventrolateral y el caudado con el grado de déficit de dopamina (según déficit motor) Para obtener rendimientos cognitivos similares los pacientes con síntomas motores leves y severos requirieron mayor activación de estas regiones en relación a aquellos con puntajes moderados Relación tipo U invertida entre UPDRS y respuestas BOLD a la tarea
- This study also demonstrated that circuits closer to the dorsal loops underlying motor symptoms showed less effective motor performance will be most effected by dopaminergic restoration. Variabilidad de la respuesta cognitiva a L-dopa Patrones espacial y temporal de denervación dopaminérgica en el estriado Otros hallazgos requieren explicación diferente Redes involucradas en e aprendizaje de secuencias motoras no incluyen el estriado en pacientes con PD pero si lo hacen para los controles, sugiriendo que se requiere un aumento compensatorio en otras áreas Hipoactividad del estriado durante una tarea cognitiva específica en pacientes con EP indicaría que la terapia dopaminérgica restablecería tanto el compromiso del estriado y mejoraría el desempeño de tareas Sin embargo, la L-dopa altera el rendimiento del aprendizaje de secuencias motoras en la EP
- Los investigadores postulan que sus resiltados tb podrian ser el resultado de degeneracion mesocortical, llevando a hiperactividad causada por perdida De dopamina, centrandose en la actividad neural de la corteza prefrontal '' Se centra la actividad neural PFC.
- Image adapted from Monchi et al. (2007).25 The panels on the right show that Montreal card sorting task (MCTS) (retrieval without shift versus the control condition) did not significantly activate the caudate nucleus and induced significant activation in the left dorsolateral PFC and the right posterior PFC in the PD group (labeled PD), but not in the control group (labeled CT). In contrast, when the caudate was activated by the task (retrieval with shift versus the retrieval without shift condition) (shown in the left panels), significant activation was observed in the left ventrolateral PFC in the control group, whereas none was observed in the PD group. They also show larger activations in the control group than in the patient group in the posterior cingulate cortex and the posterior parietal cortex bilaterally.
- Afinidad de [11C]raclopride por receptores D2 puede impedir la medición precisa de la DA endógena en áreas más allá del estriado, donde los niveles de receptores son bajos.
- Flexibilidad mental relacionada con captación [18F] FDOPA en el putamen Organización mental (memoria ejecutiva y fluidez) relacionada con la captación en el núcleo caudado Captación en el caudado de 2b-carbometoxi-3b-(4-yodofenil) tropano (b-CIT), otro ligando con alta afinidad por los transportadores de DA (DAT), medidos con SPECT Asociación con función ejecutiva, pero no con la memoria Correlacionado con reducción de la actividad metabólica en la corteza prefrontal dorso lateral y el cingulado anterior Falta de DA en el estriado altera las funciones frontales Probablemente por disminución del outflow ganglios basales-tálamo-cortical con un efecto específico en las funciones ejecutivas frontales Además Song et al reportaron déficit DA estriatal similar en PD y PDD Sugieren que la reducción de estriatal de DA afecta las habilidades ejecutivas, pero es poco probable que sea parte de la fisiopatología que conduce a la demencia.
- Unfortunately, it is not yet possible to measure these molecular changes in humans in vivo, but the development of radiolabeled a-Syn for PET imaging of LB will enable a better understanding of the relationship between these molecular changes and clinical heterogeneity in PD cognitive deficits.
- [11C]PMP binding.45 Others have performed [11C]MP4A scans alongside other radiotracers. Klein et al.43 used [11C]MP4A with [18F]FDOPA (an extensively used tracer for presynaptic dopaminergic function) and [18F]FDG (a widely used marker for neuronal metabolism). However, cortical uptake of [18F]FDOPA may not be a reliable indicator of cortical DA because of a low signal-to-noise ratio.46 Klein et al.43 and Hilker et al.47 did, however, find reduced [11C]MP4A uptake across the entire cortex, but most notably in posterior regions.
- FIG. 4. Image adapted from Klein et al. (2010).44 (A) Brain areas with significant reduction of [11C]MP4A uptake in PDD versus PD. (B) Brain areas with significant reduction of [18F]FDG uptake PDD versus controls. CMRglc, cerebral metabolic rate of glucose
- However, it must be noted that at the time of the study, there were already differences in cognitive performance in the PD group who did and did not go on to develop PDD. As cognitive decline advanced in the PDD group, widespread cortical and subcortical hypometabolism was evident. Consistent with early involvement of the visual association cortex, over time, this region showed the most prominent increase in hypometabolism.