El documento describe la diabetes mellitus, incluyendo su definición como un grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por hiperglucemia. Explica el papel clave del páncreas y las células beta en la regulación de los niveles de glucosa a través de la secreción de insulina y glucagón. También describe cómo factores como la glucotoxicidad y lipotoxicidad pueden dañar las células beta y contribuir a la disfunción que ocurre en la diabetes tipo 2.

1. Dra. Ruth Carmina Cruz Soto RIMI HGZ 27 México, D.F. Diabetes Mellitus

2. ¿Qué es la Diabetes Mellitus? “ Un Grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por hiperglucemia ocasionada por defectos en la secreción de la insulina, la acción de la insulina o ambas, que están asociadas al daño a largo plazo, disfunción o falla de diversos órganos, especialmente los ojos, riñones, nervios, corazón y los vasos sanguineos”

3. Páncreas: órgano clave en la regulación del metabolismo Esta glándula endocrina responde a la entrada de glucosa en sus células (proceso que tiene lugar durante y después de la ingesta alimenticia), secretando insulina , hormona que en estados basales de glucemia, se encuentra almacenada como proinsulina en las células  de los islotes pancreáticos de Langerhans. Cuando la concentración de glucosa en plasma es superior al valor normal (5 mM), las células  del páncreas captan rápidamente el monosacárido mediante la proteína transportadora de glucosa GluT2. La elevada constante de transporte propia de esta proteína (aproximadamente 60 mM) permite la entrada de glucosa según una cinética lineal y no saturable en condiciones fisiológicas. En el interior celular, la glucosa, por la acción catalítica de la glucocinasa, se convierte inmediatamente en glucosa-6-fosfato que sigue la vía glucolítica. La activación de esta ruta degradativa favorece la entrada de Ca 2+ en las células pancreáticas a través de los canales situados en la membrana plasmática y, como consecuencia, la liberación de insulina por exocitosis. Una vez en el torrente circulatorio, la insulina se une a los receptores específicos presentes en la membrana plasmática de las células de diferentes tejidos. Estos receptores son proteínas que atraviesan la membrana plasmática y poseen actividad tirosina-cinasa, a las que se une la insulina para iniciar una cascada de señalización que regula la transcripción de genes determinados, la síntesis de determinadas proteínas y la actividad de enzimas citosólicas. Por otra parte, el descenso de la concentración de glucosa que se produce durante el ayuno induce a que las células  del páncreas secreten glucagón . Esta hormona se une a receptores específicos (presentes en hepatocitos y adipocitos) que a su vez se acoplan a proteínas G heterotriméricas, lo que activa la cascada de señalización de la adenilato ciclasa. Esta enzima asociada a la membrana plasmática cataliza la transformación de ATP en AMPc, segundo mensajero que, al unirse a algunas proteínas citosólicas, modula su actividad biológica. La proteína cinasa A (PKA) es una de estas proteínas para las que el AMPc es activador alostérico que se une al correspondiente centro regulador de la enzima, induciendo la disociación de las subunidades reguladoras y catalíticas; estas últimas quedan así dispuestas para la unión de las correspondientes proteínas sustrato, a las que fosforila a expensas de ATP y, como consecuencia, modifica su actividad.

4. BIOSINTESIS DE INSULINA

6. Absorci ón y Transporte de glucosa: Captura dependiente o independiente del sodio Mediante transportadores: GLUT 1 y 3: median transporte basal en la mayoría de los tejidos, gran afinidad a la glucosa (cerebro y eritrocitos) GLUT 2: captura el exceso de glucosa para almacenamiento, células Beta, hepatocitos GLUT 4: tejido adiposo y músculo, responde a los niveles periféricos de glucosa, la insulina aumenta su expresión en la membrana celular GLUT 5: Borde en cepillo de cels. Intestinales, espermatozoides, transporte de fructuosa

7. Captura Dependiente de Sodio

9. Captura Mediada por Transportadores

10. REGULACION DE LA INSULINA

13. GLUT 4 GLUT 4

14. Efectos del glucagon: Secretado por las células alfa del páncreas Aumenta la secreción de insulina Principal órgano blanco es el hígado Aumenta la lipólisis Aumenta la glucogenolísis hepática Aumenta la gluconeogénesis hepática Aumenta la ketogénesis y lipogénesis Hormona catabólica y de estrés

15. Otras acciones de la insulina: Esteroidogenesis Función Vascular Fibrinolisis Crecimiento celular

16. Otras acciones de la insulina: Esteroidogénesis: La resistencia a la insulina es común en mujeres con el SOP (caracterizado por hiperandorgenismo y anovulación crónica) El hiperinsulinismo estimula la hipersecreción androgénica por los ovarios Aumenta la secreción de LH Aumenta los receptores de LH en el ovario

17. Otras acciones de la insulina: Función Vascular: Propiedades vasodilatadoras ON Aterosclerosis La hiperglucemia impide la vasodilatación dependiente del endotelio Activación de la cascada de la MAP-cinasa (Proteína activadora de mitogenesis) que estimula la proliferación y migración de células del musculo liso vasculares

18. Otras acciones de la insulina: Fibrinólisis: hiperinsulinemia e hipertrigliceridemia La hipersinsulinemia estimula a la células vasculares de musculo liso a producir Inhibidor-1 del activador plasminogénico (PAI-1)

19. En la Diabetes tipo 2 existe : Resistencia a la insulina a nivel: Hepático Aumento en la producción hepática de glucosa Periférico Disminución en la utilización periférica de glucosa Defecto en la secreción de insulina

20. Páncreas Músculo Grasa  Insulina Producción hepática de glucosa Utilización periférica de glucosa Glucosa Hígado

21. Historia Natural de DM2 Resistencia A la Insulina Hiperglicemia Concentración de Insulina Acción de la Insulina Euglicemia falla de la célula  Normal ITG ± Obesidad Diagnóstico de DM2 Progresión de DM2 Resistencia a la Insulina Diabetes Tipo 2 Disfunción de la célula 

22. Insulina, Resistencia a la Insulina y el Árbol Arterial Arterias Arteriolas de Resistencia Meta- Arteriolas Capilares Elastancia Flujo Reclutamiento Transporte/ Intercambio Aterosclerosis Hipertensión Residuos de glucosa residuos de glucosa Retinopatia Neuropatia Nefropatia

23. La célula Beta normal

24. La célula Beta normal

25. La célula Beta normal 1 millon de islotes, 1% del tejido pancreatico 3,000 células (75% Beta) En 1 islote 10,000 granulos de insulina En 1 célula Beta 200,000 moleculas de insulina En 1 granulo Halban P, 2005

26. La célula Beta normal Vida media de 30 días La formación de nuevas células Beta es por: Replicación Neogenesis

27. Liberación normal de Glucosa e Insulina P. Marchetti, 2006

28. Masa Funcional de la célula Beta Rodes CJ, 2005

29. Masa Funcional de la célula Beta en DM2 y Obesidad 70-80% de los obesos no son diabéticos Pero 80% de los diabéticos tipo 2 son obesos Rodes CJ, 2005

30. Factores que ocasionan disfunción de la célula Beta Factores Genéticos Factores Adquiridos Edad, obesidad, citocinas, fármacos, otros Factores metabólicos Glucotoxicidad Lipotoxicidad

31. Genes candidatos asociados a la disfunción de la célula Beta en la Diabetes Mellitus Tipo 2 poligénica Factores de Transcripción (HNFs, PPAR, PDX1, IB1, NeuroD1) Metabolismo de la glucosa (glucotransportadores, glucocinasas, FAB2, UCP2) Caminos de la señalización de la insulina (IRS-1, GYS1) Otros (incluido Calpain10, PGC-1alpha)

32. Gránulos inmaduros Gránulos maduros

33. Glucotoxicidad Especies de Oxigeno Reactivas Estrés Oxidativo P. Marchetti, 2006

34. HIPERGLUCEMIA Glucosa Intracelular Complicaciones de la diabetes Sorbitol Alteraciones de la osmolaridad, mioinositol y potencial oxidoreductor Función celular alterada PFGA Función proteica anormal Alteración de la función celular PFGA circulantes Efectos renales, vasculares y del tejido conectivo Citosinas, factores de crecimiento Función enzimático alterada DAG Activación de PKC Expresión génica alterada Factores de crecimiento

35. Hiperglicemia > Estrés Oxidativo >Anion Súper oxido NO + Anion súper oxido - Biodisponibilidad de NO Disfunción Endotelial Peroxinitrito Lipoperoxidacion de LDL y Ac. Araquidonico LDL Oxidadas > Isoprostano F2a, (vasocons) Enfermedad arterial >TA

36. Aumento de Radicales libres: Anion súper oxido O - Peroxido de hidrogeno H 2 O 2 Hidroxilo - OH Hiperglicemia Aumenta Peroxinitrito Oxido Nítrico Lipoperoxidacion de LDL y Ac. Araquidonico - Biodisponibilidad de NO

37. Lipotoxicidad

39. Lipotoxicidad

40. En condiciones normales, la función y replicación de la célula Beta garantizan el adecuado suministro de insulina Sin embargo, actuando sobre células beta genéticamente predispuestas, factores ambientales pueden llevar a una sobrevida reducida y falla en la secreción de insulina En Resumen (1)

41. La célula Beta en la Diabetes Mellitus tipo 2

42. Masa de la célula Beta en DM2 y GAA

43. Replicación (división celular) y Apoptosis (muerte celular) de la célula Beta Obesos Delgados Obesos Delgados

44. Neogenesis (Diferenciación de Novo de células ductales) de la célula Beta Obesos

45. Gránulos Secretores de Insulina célula Beta Normal célula Beta diabético tipo 2

46. En la Diabetes Tipo 2, existe reducción de la masa de la célula Beta (debida a una muerte acelerada, no compensada por aumento de la proliferación/replicación) y una liberación de insulina defectuosa (más marcada en respuesta a la glucosa) En Resumen (2)

47. Reversibilidad del daño a la célula Beta

48. Reversibilidad del daño a la célula Beta Marchetti P et al, JCEM 2004 Célula Beta Diabético tipo 2 Célula Beta Diabético tipo 2 expuesta a Metformina

49. Reversibilidad del daño a la célula Beta Marchetti P et al, JCEM 2004

50. Cada vez existe más evidencia que indica que los defectos en la masa y función de la célula Beta pueden ser reversibles En Resumen (3)

51. Criterios actuales para el diagnóstico de la diabetes : • A1C 6,5% • Glucemia en ayunas en plasma venoso > 126 mg/dl (7,0 mmol/l) • Glucemia en plasma venoso a las 2 horas ! 200 mg/dl (11,1 mmol/l) durante la prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG) • Paciente con síntomas clásicos de hiperglucemia o de crisis hiperglucémica: glucemia al azar en plasma venoso 200 mg/dl (11,1 mmol/l). DIABETES CARE, VOL 33, SUPLEMENT 1, JANUARY 2010