Insulina, Glucagon y Tranportadores de glucosa: Glut SGlut
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1) Los transportadores de glucosa SGLT-1 y SGLT-2 transportan glucosa e iones sodio a través de las membranas celulares en el intestino delgado y riñón respectivamente. 2) Las proteínas GLUT transportan glucosa a través de la membrana celular mediante cambios conformacionales inducidos por la unión de glucosa. 3) La insulina y el glucagon regulan los niveles de glucosa en la sangre actuando de forma opuesta sobre el metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas en el
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- 3. SGLTs • SGLT-1. – Intestino delgado y nefrona S3 proximal – codificado en el crom 22 – Alta afinidad por Glucosa (Km baja) – Ingresan 1 Na+ + 1 Glu + 260 H2O • SGLT-2. – Nefrona S1 y S2 (NO en intestino) reabsorbe 90% de la glucosa filtrada. – codificado en crom 16 • SGLT-3 – No hay referencia en humanos sólo en cerdos – Codificado en crom 22 – Transporta 1 Na + 2 Glu
- 6. Modelo de Transporte SGLT
- 9. Glut 1: ( Km para la glucosa bajo) se ha encontrado en el cerebro, eritrocitos, endotelio, retina, riñón (reabsorción) y barreras hematoencefálica y placentaria. Permite el ingreso basal de la glucosa. Transporta, además galactosa Glut 2 : ( Km alto) es el transportador de glucosa en hígado, riñón, intestino y en células Beta del páncreas facilitan el ingreso de glucosa como respuesta a la hiperglucemia. Muy sensible a los cambios de glicemia Glut 3 : (Km bajo): mayor expresión en SNC, se ven en placenta, riñón y corazón en cerebre trabaja en secuencia con Glut 1. GLUTs
- 10. Glut 4: Es la isoforma dependiente de insulina, presente en el músculo y en las células adiposas; permanece almacenado en vesículas; la insulina aumenta el número de transportadores en la membrana plasmática. Glut 5: Se encuentra en el intestino delgado, espermatozoides, riñon, células de la microglia. Transporta fructosa.
- 11. Distribución de residuos polares y apolares en la superficie de un segmento helicoidal Los aa adyacentes en la secuencia primaria están conectados con flechas Hélice anfipática Asociación de 5 hélices anfipáticas, la cara polar está orientada hacia la cavidad interna. La glucosa puede interaccionar con la proteína mediante puentes de H Tomado de: Lenhinger, “Fundamentos de Bioquímica”” 12 dominios transmembrana N-glucosilación GLUT: Estructura Propuesta
- 12. Ingreso de Glucosa a la Célula Cambio conformacional Unión de la Glucosa Liberación de la Glucosa al espacio intracelular Recuperación de la conformación original
- 13. Tomado de: Uldry and Thorens, Eur. J. Physiol. 447: 480-489 (2004)
- 16. Insulina • La insulina es una hormona con efectos hipoglucemiante, antilipolítico y anabólico proteico. • Se síntesiza a través de una prohormona, la proinsulina que es clivada en los gránulos de la célula β para dar insulina y péptido C. • El gen de la insulina se encuentra en el brazo corto del cromosoma 11 y codifica la síntesis de una proteína precursora llamada preproinsulina. • En el retículo endoplásmico se cliva un péptido señal y se forma la proinsulina.
- 17. S S S S A (21 aa) B (30 aa) (péptido C, 31 aa) Molécula de insulina Proinsulina: 15-20% activiad de In (> Vida media) Péprtido C: secreción equimolar con Insulina
- 18. Insulina • La proinsulina es empaquetada por el sistema de Golgi en forma de gánulos llamados inmaduros que tienen un alto contenido en zinc y enzimas proteolíticas. • El páncreas libera una escasa cantidad de gránulos inmaduros que continen proinsulina, pero la mayor parte sufre un proceso de maduración y se convierten en gránulos máduros. • En este proceso de conversión participan las endopeptidasas I yII y carboxipeptidasa que transforman la proinsulina en insulina y peptido C.
- 19. Insulina • La activación de las proteasas se inicia cuando el interior del gránulo se acidifica a través del acoplamiento de las reacciones redox, generación de ATP y de una ATPasa translocadora de protones hacia el gránulo. • El proceso de exocitosis produce también la liberación de 20% de proinsulina de escasa actividad biológica, y de péptido C, (utilizado como marcador de secreción endógena de insulina). • El peptido C carece de actividad biológica y es secretado en cantidades equimoleculares a las de la insulina. • La medición de peptido C permite estimar la secreción residual de las células β pancreáticas.
- 20. Producción de insulina pos ingesta: Patrón bifásico ““pico rápido”pico rápido” El segundo pico es de menorEl segundo pico es de menor liberación de insulina, deliberación de insulina, de duración prolongada. Esduración prolongada. Es insulina de síntesis de novo oinsulina de síntesis de novo o de gránulos más centralesde gránulos más centrales de la celulade la celula ββ.. Pico rápido o fase inicial: Insulina acumulada en gránulos cercanos a la membrana plasmatica El segundo pico se mantiene mientras persiste el estímulo hiperglucémico Secrecióndeinsulina Tiempo
- 21. Síntesis y Secreción de Insulina Adrenalina Noradrenalina Somatostatina acetilcolina secretina GIP Incretinas (Ileon y Yeyuno) reguladores posprandiales calmodulina PK C
- 22. Ca2+ Ca2+ Estimulación de las células β Glucosa G-6-P Glucoquinasa GLUT-2 Glucosa Piruvato NADH NAD+ ADP + Pi ATP Canal sensible ATP-K+ - Canal de Ca2+ voltaje dependiente Gránulos β maduros Sulfonilurea
- 23. Insulina:secreción • Secreción normal:40-50 U/d • Concentración sérica en ayunas:10 uU/ml • Concentración sérica Posprandial:100 uU/ml • Pico inicial:8-10 min • Pico posterior:30-45 min
- 24. Efectos biológicos de la Insulina Metabolismo de los lípidos: -Efecto lipogénico y antilipolítico. -Aumento de la síntesis de ácidos grasos. -Aumento de la captación de acidos grasos en tejido adiposo. -Aumento de la síntesis de triglicéridos. Metabolismo de las proteínas: -Efecto anabólico proteico -Aumento de la captación de aminoacidos. -Aumento de la síntesis de proteínas. Crecimiento y reproducción celular: -Efecto proliferativo -Aumento de la síntesis de DNA y RNA -Aumento del crecimiento y replicación celular
- 25. Efectos metabólicos en el hígado • Aumenta la glucogenogénesis (glicokinasa y glucogeno sintasa) • Disminuye glucogenolisis (fosforilasa) • Aumenta la glicolisis(FFK, PK, PD) • Diminuye conversión de AGL a CC • Disminuye incorporación de aa • Inhibe gluconeogénesis (Pcarboxilasa, PEPcarboxilasa, F16DP) • Aumenta síntesis de TG y VLDL
- 26. Efectos metabólicos en músculo • Aumenta síntesis de proteinas (incorporación de aa y síntesis ribosomal) • Disminuye liberación de aa • Transporte de G (GLUT-4) • Aumenta síntesis de glucógeno (transporte de G, glucogeno sintasa) • Disminuye glucogenolisis (fosforilasa) • Activa glicólisis (FFK y PD)
- 27. Efectos metabólicos en tej. adiposo • Transporte de G (GLUT-4) • Activa glicólisis (FFK y PD) • Activa lipasa endotelial: hidrólisis de TG circulante • Aumenta transporte de AGL • Aumenta aporte de Glicerofosfato • Aumenta almacenamiento de TG • Inhibe lipasa celular
- 28. Receptor de Insulina • Es una proteína tetramérica formada por dos subunidades α y dos subunidades β unidas por puentes disulfuro. Ambas subunidades están glicosiladas. • La subunidad α está situada por completo en el exterior de la célula y contiene el sitio de unión a la insulina. • La subunidad β con tres dominios (extracelular, transmembrana e intracelular) es una tirosiquinasa que se activa por cambio conformacional que se produce cuando la insulina se une a la subunidad α . • Cuando la insulina se une al receptor se produce la autofosforilación de éste por hidrólisis de ATP.
- 30. Receptor de Insulina • Luego de la internalización del complejo hormona- receptor algunos receptores son degradados en el citoplasma, mientras que la mayoría son reciclados hacia la membrana celular. • Los niveles circulantes de la hormona son capaces de modificar o regular sus propios receptores. • El receptor activado fosforila sustratos, denominados IRS, y a partir de este paso las señales siguen 2 vías
- 31. Vías de Estimulación de la Insulina Activación de Enzimas Transcripción de Genes
- 32. Señalización del R de insulina POPO4--4-- IRS-1IRS-1 + ATP+ ATP IRS-1IRS-1--POPO44 Insulina se une a la subunidad α y activa a la subunidad β InsulinaInsulina Autofosforilación de la subunidad β GLUT4 GLUT4 Fosforilación de otros sustratos ⇑ actividad TK Activación de la fosfoinosítidoquinasa 3 PI3K Traslocación del transportador de Glucosa a la membrana
- 33. POPO4-4- IRS-1IRS-1 + ATP+ ATP IRS-1IRS-1--POPO44 InsulinaInsulina GLUT4 Fosforilación de las quinasas mitogénicas (MAPKKMAPK) MAPKMAPK ++ ATPATP MAPKMAPK--POPO44 Regulación transcripcional Síntesis Proteica, proliferación y diferenciación Insulina se une a la subunidad α y activa a la β Autofosforilación de la subunidad β Fosfosforilación de otros sustratos ⇑ actividad TK Señalización del R de insulina ↑ expresión de GLUT 4
- 34. Glucagon • La hipoglucemia es el principal estímulo para la secreción de glucagon. • Es una hormona hiperglucemiante y catabólica. • Su función es movilizar reservas energéticas (glucógeno, triglicéridos) • El glucagon actúa a través de receptores ligados a adenilato ciclasa (Gs) produciendo aumento del AMPc.
- 35. • El péptido precursor es el preproglucagon, da origen, a varios péptidos con distinta actividad biológica. • Es un péptido monocatenario sintetizado en las células α del islote de Langerhans. • El preproglucagon se forma también en las células L del intestino delgado y algunas neuronas hipotalámicas. • Las celulas intestinales no tienen las enzimas para formar glucagon, y ante la llegada de alimentos liberan los péptidos glucagonoides 1 y 2 (GLP-1 y GLP-2) a partir de la molécula precursora. Síntesis de Glucagon
- 36. Secreción de glucagon Aumento • Arginina • Alanina • Catecolaminas • CCK, GIP,glucocorticoides • Estimulo colinérgico Disminución • glucosa • AGL
- 37. Glucagon Receptor con 7 dominios GTP Adenilciclasa AMPc Mecanismo de acción del glucagon
- 38. Glucagon Adenilciclasa AMPc Proteinkinasa Lipasa inactiva Lipasa activa TG G l Glicerol Acción lipolítica de glucagon
- 39. Acciones biológicas de glucagon en el hígado y tejido adiposo HIGADO • Aumenta la glucogenolisis (fosforilasa) • Disminuye la formación de glucógeno(glucógeno sintasa) • Disminuye la glicólisis (FFK, PK, PD) • Aumenta la gluconeogénesis (Pcarboxilasa,PEPcarboxikinasa, F16DP) • Aumenta captación de aa • Aumenta cetogénesis (acetil carnitin transferesa mitocondrial) ADIPOCITO • Aumenta la lipólisis (lipasa celular)
Notas del editor
- El gradiente interno de Na+ conduce el transporte de Glucosa en contra de un gradiente de concentración. El Na+ externo primero se une a la proteína cargada negativamente lo que le permite a la Glucosa unirse con alta afinidad. Se Transportan dos Na+ y una Glucosa; primero se libera el azucar debido a la zona de baja afinidad y luego el Na+ debido a la baja concentración intracelular. Al liberarse el ligando la proteína retorna a la conformación original debido a lpotencial negativo de la membrana (alta concentración de Na+ extracelular.
- Glucosa y Galactosa son transportados a través de la membrana de borde en cepillo por los SGLT-1 y luego salen a través de la membrana basolateral tanto por GLUT-2 como por exocitosis. La bomba de Na+/K+ mantiene baja la concentración de Na+ intracelular. El resultado neto es que Glucosa, Na+ y H2O son absorbidos desde el lumen lo que da basamento para una terapia de rehidratación oral.
- La secreción de insulina está regulada por la interacción de sustratos, del sistema nervioso autónomo, de hormonas y de señales intercelulares (paracrinas). La glucosa, aminoácidos (arginina y leucina), cetoácidos y ácidos grasos constituyen los estímulos primarios. Al metabolizarse, incrementan la concentración de ATP, inhiben los canales de potasio ATP sensibles y favorecen el ingreso de calcio al citosol, al abrir sus canales electrosensibles. El calcio se une a una proteína - la calmomodulina - la que interactúa con otras proteínas como la protein kinasa C, que a su vez activa el citoesqueleto promoviendo la síntesis de miosina para formar los cilios contráctiles. Los agentes potenciadores como el glucagón, el glucagon like peptide-1 (GLP-1), secretina, pancreozimina, el péptido inhibidor gástrico (GIP) y la acetilcolina, estimulan la adenilciclasa y así incrementan la concentración de AMP cíclico que a su vez activa proteinkinasas AMP dependientes. Los neurotransmisores: adrenalina, noradrenalina y somatostatina, que actúan como inhibidores, ejercen su efecto modulando el metabolismo del inositol en la membrana, generando diacyl glicerol, que regula la activación de las proteinkinasas. El sistema nervioso autónomo es un importante modulador de la secreción insulínica. El parasimpático la estimula y el simpático la inhibe. El efecto adrenérgico es complejo, pues la estimulación de los α 2 receptores inhibe la secreción, mientras la estimulación crónica de los ß receptores la incrementa. Las enterohormonas llamadas “incretinas” entre las que destaca el GLP-1 y el GIP secretados en las células L del ileon y K del yeyuno respectivamente, luego de la ingestión de alimentos, estimulan la secreción de insulina mediada por los niveles de la glicemia. Son importantes reguladores de la hiperglicemia postprandial. La interregulación entre glucosa e insulina es capaz de mantener los niveles de glicemia en un estrecho margen fisiológico. La célula beta tiene la sensibilidad de percibir pequeños cambios de la glicemia, respondiendo de inmediato con una secreción insulínica proporcional. En condiciones normales, si existe mayor demanda por una elevación mantenida de la glucosa, aumenta la sensibilidad a ella y luego es capaz de estimular la replicación de las células beta. Estos efectos tienen una distinta secuencia temporal: en segundos responde a los cambios de la glicemia, en minutos aumenta la sensibilidad y en semanas se adapta incrementando la masa celular. La respuesta de la insulina a secretagogos es bifásica: una fase precoz y rápida que dura 10 minutos y otra más tardía, menos intensa y sostenida. La primera presumiblemente se debe a secreción de gránulos preformados y la segunda, a biosíntesis de novo. Se ha demostrado que esta respuesta bifásica es indispensable para obtener la homeostasis de la glucosa.