Clase de Efectos Adversos de nueva terapia triple con Inhibidores de Proteasa contra VHC

1. EFECTOS ADVERSOS DE
LA TERAPIA CON IPs
Dr. David Castelo R6I

2. Vale la pena el riesgo? Naïve.
100
80 63-75
60
SVR (%)
38-44
40
20
0
PegIFN/RBV BOC ó TVR +
PegIFN/RBV
Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206.
Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416.

3. Vale la pena el riesgo? Experimentados.
100
PegIFN + RBV
69-83
80 BOC ó TVR + PegIFN + RBV
60 40-59
SVR (%)
40 29-38
24-29
20 7-15
5
0
Recaedores Respondedores Respondedores
Parciales Nulos
Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428.
Vierling JM, et al. AASLD 2011. Abstract 931.

4. Efectos Adversos de BOC
en Ensayos Clínicos
• Efectos adversos notables con terapia basada en
boceprevir comparado a pegIFN/RBV estándard
o Anemia, neutropenia y disgeusia
Eventos Adversos, % Boceprevir + PegIFN/RBV
PegIFN/RBV
Pacientes Naive (n = 1225) (n = 467)
 Anemia 50 30
 Neutropenia 25 19
 Disgeusia 35 16
Pacientes Re-tratados (n = 323) (n = 80)
 Anemia 45 20
 Disgeusia 44 11
 Pacientes que requirieron
ajuste RBV o EPO. 43% 24%
Boceprevir [Información Proovedor]. Mayo 2011.

5. Efectos Adversos de TPV en
Ensayos Clínicos
• Efectos adversos notables con terapia basada en
boceprevir comparado a pegIFN/RBV estándard
o Rash, Anemia y Sintomas Anorectales
Eventos Adversos, % Telaprevir + PegIFN/RBV
PegIFN/RBV (n = 493)
(n = 1797)
Rash 56 34
Anemia 36 17
Sintomas Anorectales 29 7
No se utilizó EPO, Rash Severo 4%
solo Reducción RBV. Descontinuación x Rash <1% SJS o DRESS
6%
Telaprevir [Información del Proveedor]. Mayo 2011.

6. Comparativa de Efectos Adversos No
Hematológicos

7. Manejo de Anemia
• Debe manejarse inicialmente con reducción de dosis de
RBV.[1]
• Reducción de RBV es aceptable.
• Reducción de BOC o TPV NO es aceptable.
• Nunca suspender pegIFN/RBV con continuación de el IP.
• Nunca suspender y reiniciar IP.
• Monitorizar Hb si desciende de < 10 g/dL.
• Analogos EPO no tienen uso establecido en anemia x VHC
y no deben ser usados con Hb > 12 g/dL
1. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.

8. Anemia e IPs

9. Valor predictivo de la
Anemia sobre la RVS
SPRINT-2*[1] ADVANCE and ILLUMINATE†[2]
100 100 Hb ≥ 10 g/dL
Hb < 10 g/dL
80 80 74
72 73
60 58
60
RVS(%)
40 40
20 20
n/N = 212/363 263/363 n/N = 384/524 267/361
0 0
*Datos de brazos BOC/48 y BOC RGT. †Datos del brazo T12/PR solamente.
1. Sulkowski M, et al. EASL 2011. Abstract 476. 2. Poordad F, et al. DDW 2011. Abstract 626.

10. Valor Predictivo del descenso >3g/dl del
basal en la terapia con TPV.
ADVANCE e ILLUMINATE*
100
80 76
60 55
RVS(%)
40
20
n/N = 61/111 590/774
0
< 3 g/dL ≥ 3 g/dL
*Datos del brazo T12/PR solamente. Descenso Hb
Poordad F, et al. DDW 2011. Abstract 626.

11. Relación temporal con
Inicio de anemia

12. RVS en Reductores de
RBV bajo terapia con TPV
Reducción Dosis RBV No reducción en dosis RBV
100
T12PR
80 76
72 PR
60
RVS(%)
54
41
40
20
n/N = 243/320 37/69 408/565 117/285
0
Poordad F, et al. DDW 2011. Abstract 626.

13. RVS en pacientes con BOC con
anemia <10g/dl manejados con
EPO o Reducción RBV
SPRINT-2 (Brazos BOC solamente) RESPOND-2
83
100 78 100 80
74 68 73
71 72
80 80
60 60
RVS(%)
40 40
20 20
n/N = 109/153 29/37 95/129 30/44 48/67 5/6 47/59 19/26
0 0
Ambos Reducción EPO Ninguno Ambos Reducción EPO Ninguno
RBV RBV
Sulkowski M, et al. DDW 2011. Abstract 1865.

14. Clasificación y Manejo RASH
Crespo G, Lens S. Uso de boceprevir y telaprevir en pacientes con VHC (aspectos prácticos).
Gastroenterol Hepatol. 2012

15. Rash Grado 2

16. Rash Grado 3

17. Rash Grado 4

18. Clasificación y Manejo RASH
Crespo G, Lens S. Uso de boceprevir y telaprevir en pacientes con VHC (aspectos prácticos).
Gastroenterol Hepatol. 2012

19. Impacto de acortamiento de TPV de 12
a 8 semanas por EA.

20. Manejo de Rash y
Sintomas Anorectal
• Rash
o Leve a Moderado: Antihistaminicos y esteroides tópicos.
• Esteroides sistémicos NO están recomendados.
o Suspender toda terapía si: Rash severo, DRESS ó SJS
o Importante tener un dermatologo “De Cabecera”; vigilancia es la clave.
• Sintomas Anorectales:
o Relacionados a eliminación fecal de TPV y BOC
o PRURITO (6%), HEMORROIDES (12%) Y PROCTALGIA (8%).
o Fibra, Loperamida, Hidrocortisona tópica.
Telaprevir [package insert]. May 2011.

21. Interacciones Farmacológicas
• IPs son inhibidores de CYP3A4
Casi la mitad de fármacos aprobados por FDA son metabolizados por
CYP3A4
• A menos que se estudie especificamente, se
desconoce magnitud de cambios en niveles.
• Boceprevir: Primariamente aldo-cetoreductasa y
parcialmente CYP3A4/5
• Telaprevir: CYP3A4
• Tomar precauciones

22. Interacciones Farmacológicas
Drug Class Contraindicated With BOC[1] Contraindicated With TVR[2]
Antagonistas Alfa-1 Alfuzosina Alfuzosina
Antiepilépticos Carbamazepina, Fenobarbital, Fenitoina N/A
Antifímicos Rifampicina Rifampicina
Ergotamínicos Dihidroergotamine, ergonovina, Dihidroergotamine, ergonovina,
ergotamina, metilergonovina ergotamina, metilergonovina
Procinéticos Cisaprida Cisaprida
Productos Herbales Hypericum perforatum (St John’s wort) Hypericum perforatum
Inhibidores HMG CoA Lovastatina, simvastatina Atorvastatina, lovastatina, simvastatina
reductasa
Anticonceptivos Orales Drospirenona N/A
Neurolepticos Pimozida Pimozida
Inhibidores de la PDE5 Sildenafil ó tadalafil cuando se usan para Sildenafil ó tadalafil cuando se usan para
Hipertensión Pulmonar. Hipertensión Pulmonar.
Sedantes Triazolam; Midazolam VO. Triazolam; Midazolam VO.
De acuerdo a la monografía del proveedor, Estudios aún incompletos.

23. Interacciones Farmacológicas
Crespo G, Lens S. Uso de boceprevir y telaprevir en pacientes con VHC (aspectos prácticos).
Gastroenterol Hepatol. 2012

24. Apoyo On-Line