Reversión de DOACs

1. Anticoagulación 3.0:
Revirtiendo la anticoagulación
Dra. Dannia Robles
Medicina familiar. U. el Bosque.

2. Cascada de la coagulación
La nueva cascada de la coagulación y su posible influencia en el difícil equilibrio entre trombosis y hemorragia. Rev Esp Cardiol. 2007;60:1217-9 - Vol. 60 Núm.12

3. Dabigatran: lugar de acción
La nueva cascada de la coagulación y su posible influencia en el difícil equilibrio entre trombosis y hemorragia. Rev Esp Cardiol. 2007;60:1217-9 - Vol. 60 Núm.12

4. Dabigatran: mecanismo de acción
• Inhibidor directo de la trombina, competitivo y reversible
• Unión a trombina unida a fibrina y a trombina libre
• Inhibición máximas tras 1 hora de administración oral
• Farmacocinética y farmacodinamia predecible
Farmacocinética y farmacodinamia de los nuevos anticoagulantes orales. Farm Hosp. 2009;33(3):125-33

5. Dabigatran: indicaciones
• Prevención del accidente cerebrovascular y del embolismo
sistémico en pacientes con fibrilación auricular no valvular
• Prevención y tratamiento de la trombosis venosa profunda
• Tratamiento embolia pulmonar y prevención de la recurrente
http://consultaregistro.invima.gov.co:8082/Consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp Fecha de consulta: 12 de junio de 2018

6. Dabigatran: contraindicaciones
• Prótesis valvulares cardiacas
• Child-Pugh C
• TFG < 30
• Lesiones o enfermedades de riesgo para sangrado
https://www.anticoagulante.es/arxius/imatgesbutlleti/AAFF_fldr_PRADAXA_TVP_EP_A5_280616.pdf Fecha de consulta: 12 de junio de 2018

7. Dabigatran: perfil de seguridad
Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 361;12. September 17, 2009
150 mg BID
Sangrado mayor
similar
HIC
59%
110 mg BID
HIC
70%
Sangrado mayor
20%
ACV/ES
35%
Mortalidad
CV
15%
ACV hemorrágico
74%
ACV
isquémico
24%
ACV/ES
similar
Mortalidad
CV
similar
ACV hemorrágico
69%
ACV
isquémico
similar
Sangrado GI
48%
similar
Sangrado GI

8. Dabigatran: perfil de seguridad
Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 361;12. September 17, 2009
ACV/ES
HIC Sangrado GI
mayor
Sangrado
mayor
Mortalidad
CV

9. Dabigatran: perfil de seguridad
Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 361;12. September 17, 2009
20 %similar 70 %59 %
Dabigatrán 150 mg b.i.d. Dabigatrán 110 mg b.i.d.
33 %
Hemorragia mayor
HIC
Hemorragia potencialmente
mortal
20 %
Resultados de RE-LY® vs. warfarina

10. Dabigatran: dosis
The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. European Heart Journal (2018) 39, 1330–
1393
Guía de prescripción de PRADAXA. Información sobre prevención de riesgos autorizada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Mayo 2016
• > 75 años: 110 mg BID
• HAS-BLED > 3: 110 mg BID
• TFG con base en la
ecuación de Cockgroft-
Gault

11. Dabigatran: paso a anticoagulantes parenterales y
viceversa
• Suspender dabigatran
• Esperar 12 horas
• Iniciar HBPM
Guía de prescripción de PRADAXA. Información sobre prevención de riesgos autorizada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Mayo 2016

12. Dabigatran: paso a warfarina
• TFG > 50: iniciar warfarina 3 días antes
• TFG 31-50: iniciar warfarina 2 días antes
• Realizar INR 48 horas después de la suspensión del
dabigatrán
Guía de prescripción de PRADAXA. Información sobre prevención de riesgos autorizada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Mayo 2016

13. Dabigatran: paso desde warfarina
• Suspender warfarina
• Iniciar dabigatrán con INR debajo de 2
Guía de prescripción de PRADAXA. Información sobre prevención de riesgos autorizada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Mayo 2016

14. Agente reversor: Idarucizumab

15. Hemorragia
HIC_trauma
Abdomen agudo (ej. apendicitis)
Hernia incarcerada
Fracturas
Stent coronario por síndrome
coronario agudo
Trombolisis por ACV isquémico
Insuficiencia renal aguda
Implante de marcapasos
Trauma severo
Infección
Trasplante
5% de los anticoagulados pueden requerir un agente reversor
Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med 2015; 373:511-520

16. Las opciones terapéuticas disponibles no tienen evidencia, ni la indicación para llevar a cabo reversión
específica de los efectos anticoagulantes
DOACS: reversión del efecto
Managing the perioperative patient on direct oral anticoagulants. Can J Anesth/J Can Anesth (2017) 64:656–672

17. Costos del tratamiento de hemorragias en DOACS
The Real-World Treatment of Hemorrhages Associated With Dabigatran and Rivaroxaban: A Multicenter Evaluation. Crit Pathways in Cardiol 2015;14: 53–61
$ 6.300.000/dosis
$ 5.400.000/dosis
$ 90.800 c/U
$ 560.700 c/U
$ 2.842.000 c/U
$ 128.700 c/U
$15.320.00

18. The Real-World Treatment of Hemorrhages Associated With Dabigatran and Rivaroxaban: A Multicenter Evaluation. Crit Pathways in Cardiol 2015;14: 53–61
Costo total
hemocomponentes:
20.140.000
5.400.000 1.280.000 90.800
90.800
1.280.000
1.121.000 2.842.000
1.280.000
2.842.000 1.121.000
181.000
Costos del tratamiento de hemorragias en DOACS

19. Estado actual de desarrollo de antídotos
específicos
Disponibilidad
amplia
a partir de la
aprobación local
Aprobación
FDA
OCT 20155
EMA
NOV 20156
etc.
Presentado ante la
EMA/FDA
y otras instituciones
FEB/MAR 2015
Estudio en pacientes que
necesitan cirugía de
emergencia/ tienen
hemorragia mayor;
completado OCT 20162–4
Estudios en
voluntarios sanos
Idarucizumab1
Para: dabigatrán
No se otorgó una
vía rápida de
aprobación10
La FDA posterga
la aprobación
AGO 20169
Aceptado para
revisión por la EMA
AGO 201610
Presentado
ante la FDA
DIC 20158
Estudio en pacientes
con hemorragia mayor
solamente; comienzo:
ENE 20157
Estudios en
voluntarios sanos
Andexanet alfa1
Para:
Inhibidores del FXa
Estudios
en voluntarios
sanos11,12
Ciraparantag
(PER977)1
Para:
universal
Otorgamiento del registro sanitario para Colombia el 20 de
junio de 2017
1. Greinacher A. et al. Thromb Haemost 2015; 2. Pollack C. et al. N Engl J Med 2015; 3. Pollack C. et al. Thromb Haemost 2015; 4. Datos de Boehringer Ingelheim en archivo: 5. Comunicado de
prensa US FDA 2015, 16 OCT 2015; 6. European Commission Community Register of Medicinal Products for Human Use 2015; 7. Código en el sitio ClinicalTrials.gov: NCT02329327; 8. Comunicado
de prensa Portola Pharmaceuticals, 18 DIC 2015; 9. Comunicado de prensa Portola Pharmaceuticals, 17 AGO 2016; 10. Comunicado de prensa Portola Pharmaceuticals, 19 AGO 2016; 11. Ansell J.E.
et al. N Engl J Med 2014; 12. Ansell J.E. et al. Thromb Res 2016

20. Dabigatran
Idarucizumab
Fragmento de anticuerpo
humanizado (Fab)
Específico para dabigatran
Afinidad de unión por
dabigatran ~350× mayor
que dabigatran por la
trombina, resultando en
una unión esencialmente
irreversible
No tiene otros “targets”
endogenos
Listo para usar
en administración IV
Inicio de acción inmediato
No tiene efecto procoagulante
intrínseco
o actividad anticoagulante
El complejo
Idarucizumab–dabigatran
es eliminado rapidamente
(vida media corta)
No eventos adversos asociados a
inmunogenicidad
Idarucizumab
Idarucizumab does not have procoagulant effects: Assessment of thrombosis biomarkers in healthy volunteers. Thromb Haemost 2017; 117(02): 269-276

21. Grupo A:
sangrado no
Controlado
N=301 (60%)
Grupo B:
Procedimiento o
cirugia de
emergencia
N=202 (40%)
Idarucizumab for Dabigatran Reversal - Full Cohort Analysis. N Engl J Med. 2017 Aug 3;377(5):431-441
Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med 2015;373:511-20
RE-VERSE AD

22. Type of bleeding* N (%)
Intracranial 98 (32.6)
Subdural 39
Subarachnoid 26
Intracerebral 53
Gastrointestinal 137 (45.5)
Lower 47
Upper 52
Unknown 42
Intramuscular 9 (3.0)
Retroperitoneal 10 (3.3)
Intra-pericardial 7 (2.3)
Intra-articular 5 (1.7)
Intraocular 1 (0.3)
Other 52 (17.3)
Not identified 4 (1.3)
Adjudicado por sangrado severo (puede ocurrir en mas de un lugar):
88% sangrado mayor y que amenazaba la vida
Otras características :
38% inestabilidad hemodinámica
20% requirieron intervención quirúrgica
26% Relacionado a Trauma
RE-VERSE AD: grupo A
Idarucizumab for Dabigatran Reversal - Full Cohort Analysis. N Engl J Med. 2017 Aug 3;377(5):431-441
Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med 2015;373:511-20

23. 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Acute abdomen
Bone fractures
Cardiovascular
Central nervous system
Pancreatic/hepatobiliary
Respiratory
Kidney/urinary
Sepsis
Skin
Post-operative complications
Poisoning
Uterine
Número de pacientes
24%
20%
18%
8%
7%
7%
5%
4%
3%
1.5%
0.5%
RE-VERSE AD: grupo B
Idarucizumab for Dabigatran Reversal - Full Cohort Analysis. N Engl J Med. 2017 Aug 3;377(5):431-441
Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med 2015;373:511-20

24. aPTT: tiempo de tromboplastina parcial activada. dTT: tiempo de trombina diluída. ECT: tiempo de coagulación con
ecarina. TT: tiempo de trombina
Desenlaces secundarios
12 h 24 h 30 d 90 días
de seguimiento
Hemostasia dentro
de las 24 horas (no
HIC)
Hemostasia durante
procedimientos/
cirugías
Determinado
localmente
Arrivo al hospital
Grupo A:
Sangrado no controlado
Grupo B:
Cirugía o procedimiento de
emergencia
Entre
viales
Basal
5 g idarucizumab
(2×2.5 g IV)
0–15 min
• Eventos
trombóticos
• Reinicio de
anticoagulación
• Mortalidad
• aPTT / TT
• Niveles de la droga
• Immunogenicidad
503 pacientes tratados con
dabigatrán en 173 centros en 39
países
2 h 4 h1 h~20 min
Máxima
reversión
dentro de
las 4 horas
según dTT
y ECT
Descenlace
primario
Momentos de las muestras de
sangre
RE-VERSE AD
Idarucizumab for Dabigatran Reversal - Full Cohort Analysis. N Engl J Med. 2017 Aug 3;377(5):431-441
Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med 2015;373:511-20

25. Idarucizumab: resultados
• Media de reversión máxima dentro de 4 horas del 100% para
ambos dTT y ECT (95% CI: 100–100)
• Resultados similares con aPTT y TT
• dTT normalizado dentro de 4 horas en 241/244 pacientes (98.8%)
en el Grupo A y 150/152 pacientes (98.7%) en el Grupo B
Idarucizumab for Dabigatran Reversal - Full Cohort Analysis. N Engl J Med. 2017 Aug 3;377(5):431-441
Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med 2015;373:511-20

26. Idarucizumab: resultados
• Grupo A: reducción del sangrado en 2.5 horas
• Grupo B:
 Hemostasia normal durante el procedimiento (93%)
 Hemostasia refractaria(0%)
Idarucizumab for Dabigatran Reversal - Full Cohort Analysis. N Engl J Med. 2017 Aug 3;377(5):431-441
Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med 2015;373:511-20

27. Idarucizumab: seguridad
• Eventos trombóticos por inicio tardío de la anticoagulación
en paciente con riesgo trombótico
 TVP y TEP: 1 paciente 2 días después.
 TVP, TEP y trombo auricular izquierdo: 1 paciente 9 días después.
 TVP: 1 paciente 7 días después.
 IAM sin ST: 1 paciente 13 días después.
 ACV isquémico: 1 paciente 26 días después.
Idarucizumab The Antidote for Reversal of Dabigatran. Circulation. 2015;132:2412-2422

28. Ausencia de reportes de EA serios producidos por el fármaco en >
200 voluntarios estudiados
Ausencia de EA indicadores de reacción inmunogénica
EA y reacciones locales de tolerancia similares con el placebo
Ausencia de efectos procoagulantes
Ausencia de alteraciones relevantes en cualquiera de los parámetros
de seguridad investigados
Idarucizumab: seguridad
Idarucizumab The Antidote for Reversal of Dabigatran. Circulation. 2015;132:2412-2422

29. Accidente de
tránsito
Paciente con tratamiento
anticoagulante
Caída? Trauma?Cirugía de
emergencia?
Emergencia
cardiológica?
!
Idarucizumab: usos

30. Idarucizumab: reporte de caso

31. Características del agente reversor
Fácil de
usar
Sin
efectos
pro-
coagulantes
Efecto
sostenido Efectos
predecibles
Reversión
completa
Acción
inmediata
Específico
Amplia
disponibilidad
www.cardioteca.com

32. Weitz, Harenberg, Thromb Haemost 2017; 117: 1283–1288
Agentes reversores

33. • Sobredosis
• Sangrados masivos (politraumatismo, cirugía cardiovascular,
sangrado digestivo, cirugía hepatobiliar y del sistema nervioso
central)
• Compromiso hemodinámico
• Periodos preoperatorios
Reversores de los nuevos anticoagulantes. Rev Colomb Cardiol. 2016;23(S5):100---103
Idarucizumab: indicaciones

34. Sangrados incontrolables o
con compromiso vital
Cirugía de urgencia
o intervención urgente
Idarucizumab: indicaciones

35. Hemorragia o necesidad de cirugía en pacientes anticoagulados (Otros DOAC´s, warfarina)
Reiniciar el anticoagulante cuando la hemostasia se haya restablecido y el paciente esté estabilizado
• Postergar u omitir
la dosis siguiente
• Evaluar la medicación
concomitante
• Evaluar la función renal
• Considerar todo foco
posible de hemorragia
subyacente
• Tranquilizar al paciente
• Mantener al paciente
anticoagulado
• Proceder si no se puede
postergar
– Si es posible, esperar
• Si el tiempo lo permite,
evaluar la coagulación
• Preparar sangre
compatible
• Preparar y tener listo CCP
(4 factores)
Considerar lo siguiente:
• Concentrado de
colmplejo de
protrombina (4
factores)
50 U/kg + 25 U/kg
• CCPa de 50 a
200 U/kg
Control de la causa:
• Compresión mecánica
• Hemostasia endoscópica,
quirúrgica
• Radiología intervencionista
Medidas complementarias:
• Hidratación
• Transfusión
• Mantener diuresis
Hemorragia
leve
Hemorragia entre
moderada y severa
Hemorragia potencialmente
mortal
Cirugía de urgencia
Para dabigatrán: idarucizumab 5 g*
+ +
Managing reversal of direct oral anticoagulants in emergency situations. Anticoagulation Education Task Force White Paper. Thromb Haemost. 2016 Nov 30;116(6):1003-1010.

36. Idarucizumab
Independientem
ente de la
situación clínica
Dosis fija de 5 g
Vida útil: 3 años
refrigerado a 2–8°C
Almacenamiento
Dabigatran puede re-
iniciarse a las 24 hs
La heparina puede
iniciarse en cualquier
momento
Re-inicio de la
anticoagulaciónInfusión o bolo EV

37. Idarucizumab: condiciones de preservación

38. dradanniarobles@gmail.com