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Pacientes de Alto Riesgo:
         Triple Terapia?
        Riesgo Asociado



XIV Jornadas SOLACI 5 Región Cono Sur

        Asunción – Paraguay

             Mayo/2011
Tratamiento con Clopidogrel
                   Limitaciones

    • Inicio lento de acción, necesitando de pre-
    tratamiento para mejorar la eficiencia de la ICP

    • Niveles modestos de inhibición plaquetária

  • Variabilidad de respuesta (Resistencia ≅ 30%)

    • Interacción con otras medicaciones (IBPs)

• Variabilidad genética (Polimorfismos – Citocromo P450)
Triple Terapia
                         Cilostazol




Inhibidor de la enzima fosfodiesterase 3 →↑ AMPc intraplaquetario
DECLARE DIABETES TRIAL
                           Diseño del Estudio
                      n = 400              Diabetes Mellitus
             Mayo/2005 a Marzo/2006                5 centros Corea
                     Angina de Pecho o Stress teste +
          Stent Sirolimus                                Stent Paclitaxel
                 n = 200                                        n = 200

Terapia Triple                                  Terapia Triple
                           Terapia doble                                  Terapia doble
    n =100                                         n =100
                              n =100                                         n =100
AAS/Clopidogrel                                AAS/Clopidogrel
                       AAS/Clopidogrel                                AAS/Clopidogrel
  + Cilostazol                                   + Cilostazol


                                               Lee SW. J Am Coll Cardiol 2008;51:1181-7
DECLARE DIABETES TRIAL
Primary End Point – Pérdida Tardia (mm)


         p = 0,025       p = 0,031




                     Lee SW. J Am Coll Cardiol 2008;51:1181-7
DECLARE DIABETES TRIAL
    Efectos Adversos




             Lee SW. J Am Coll Cardiol 2008;51:1181-7
DECLARE – LONG TRIAL
                Diseño del Estudio
n = 499     Lesiones ≥ 25 mm    Stent Zotarolimus ≥ 30 mm
 Diciembre/2007 a Diciembre/2008          10 centros Corea
                    Angina Estable o SCA


    Terapia Triple                         Terapia Doble
          n = 250                              n = 249

                     Primary Endpoint
              In Stent Late – Loss – 8 meses

                               Lee SW. J Am Coll Cardiol 2011;57:1264-70
DECLARE DIABETES TRIAL
Primary End Point – Late Loss (mm)


       p = 0,045


                         p = 0,006




                   Lee SW. J Am Coll Cardiol 2011;57:1264-70
DECLARE DIABETES TRIAL
    Efectos Adversos




            Lee SW. J Am Coll Cardiol 2011;57:1264-70
CILON-T TRIAL
                 Diseño del Estudio
             n = 960         Stents Medicados
Setiembre/2006 a Juño/2009          5 centros Corea del Sur
            Angina del Pecho o Stress Test +

    Terapia Triple                            Terapia Doble
       n = 477                                   n = 483

                        Primary Endpoint
 MACE – Muerte Cardiaca, IM no fatal, RLB isquemia, AVCI – 6 m
                       Secondary Endpoint
           PRU (VerifyNow)– Alta Hospitalaria e 6 m
                                  Suh J.W. J Am Coll Cardiol 2011;57:290-1
CILON – T TRIAL
         Endpoint Primário
Muerte Cardíaca, IAM no Fatal, RVB isquemia y AVC 6 m


                     p = 0,73




                                Suh J.W. J Am Coll Cardiol 2011;57:290-1
Reactividad Plaquetária
  Endpoint Secundário
     Inhibición de la Actividad Plaquetária
  p < 0,001                    p < 0,001




                         Suh J.W. J Am Coll Cardiol 2011;57:290-1
CILON – T TRIAL
Efectos Adversos




        Suh J.W. J Am Coll Cardiol 2011;57:290-1
CILON T TRIAL
        Polimorfismo CYP2C19
      n = 474      Portadores de Polimorfismo
      Reactividad Plaquetária - Teste VerifyNow
PRU
          p < 0,001              p = 0,242




                                         Park K. Heart 2011;97:641-647
Anti Coagulación Oral
        Warfarina - Indicaciones
                 • Fibrilación Atrial

          • Válvulas Mecánica Cardíacas

       • Trombo Mural Ventrículo Izquierdo

          • Trombosis Venosa Profunda

              • Embolismo Pulmonar
5 a 10% ICP pacientes necesitan anti coagulación crónica

                            King III. J Am Coll Cardiol 2008;51:172-209
Anti Coagulación Oral en ICP
Meta–Análisis → Riesgo de Sangrado >
9 estudios   Triple n = 1.428            No Triple n = 3.753




                                Gao F. Interv J Cardiol 2011;148:96-101
Anti Coagulación Oral en ICP
Meta–Análisis → Riesgo de AVC
      Triple vs No Triple Terapia




                     Gao F. Interv J Cardiol 2011;148:96-101
Anti Coagulación Oral en ICP
Meta – Análisis → Riesgo de IAM y Muerte
            Triple vs No Triple Terapia




      IAM                               Muerte

                             Gao F. Interv J Cardiol 2011;148:96-101
Guidelines ESC
Management of Atrial Fibrillation and ICP

                        • ICP SCA o Electiva

• Evitar lo uso del DES (lesiones largas, vasos pequeños, diabetes, etc)

                       • Utilizar la Vía Radial

                          • INR – 2,0 a 2,5

                            Terapia Triple

 Anticoagulante oral + AAS ≤ 100mg/dia + Clopidogrel 75 mg/dia

                           Duración ≤ 1 m

                                                  Eur Heart J 2010;31:2369-2429
                                                  Eur Heart J 2010;31:2501-2555
Guideline Update for ICP
  ACC/AHA/SCAI 2007




           King III SB J Am Coll Cardiol 2008;51:172-209
ISAR – REACT I Trial
                             Seguimento Clínico 1 ano
                  n = 2.159 ICP eletiva ( s/ desnivelamento ST ou troponina +)
                              Clopidogrel 600mg ≥ 2 hs + AAS
Sobrevida Libre de Eventos




                                                                          m

                                                    Kastrati N Engl J Med 2004;350:232-8
ESTUDO ISAR - REACT
Complicaciones 30 dias


                              p = 0,007


p = 0,37   p = 0,002




                       Kastrati N Engl J Med 2004;350:232-8
Guidelines ESC/EACTS
GPIIb/IIIa en la ICP Electiva




                     Eur Heart J 2010;31:2501-2555
ISAR – REACT II Trial
                   Análise de Subgrupos
      n = 2159                          Implante de Stent - SCASEST
Marcadores (+) o Alteración ST → Clopidogrel 600mg ≥ 2 hs + AAS 500mg


                   Total
                 Troponina
                 > 0,03 µg/l
                 ≤ 0,03 µg/l

        Clopidogrel (Pré-tratamiento)

                   > 3 hs
                   2 – 3hs
              Diabete Melito
                     Si
                     No


                                                Kastrati A. JAMA 2006;295:1531-38
ISAR REACT II TRIAL
          Complicações
            p = 0,29


                       p = 0,46


p = 0,9

                                    p = 0,008




                            Kastrati A. JAMA 2006;295:1531-38
EARLY ACS TRIAL
       Upstream vs Deferred Eptifibatide
n = 9492   29 países     440 centros     SCASEST Alto Riesgo → Estrategia Invasiva
                        AAS + Heparina + Clopidogrel (75%)
                                                  p = 0,08

                    p = 0,23




     Muerte, IM, Isquemia Rec. c/ Revasc.,
           Complicación Trombótica            Giuliano RP N Engl J Med 2009;360:2165-75
EARLY ACS TRIAL
Upstream vs Deferred Eptifibatide

                                      p = 0,001
                p < 0,001




     p = 0,02




                            Giuliano RP N Engl J Med 2009;360:2165-75
SCASEST Medio y Alto Riesgo
Guidelines ACCF/AHA - Inhibidores GPIIb/IIIa

Patients with definitive UA/NSTEMI at Medium or High Risk →
                         Invasive Strategy:
          ASA (Level Evidence A) + 1 of the following
                             Before PCI
                  • Clopidogrel (Level Evidence B)
• IV GP IIb/IIIa Inhibitor (Level Evidence A) (Eptifibatide or Tirofiban)
                          At Time of PCI
                  • Clopidogrel (Level Evidence A)
                   • Prasugrel (Level Evidence B)
                 • IV GP IIb/IIIa (Level Evidence A)

                                      Wright RS. J Am Coll Cardiol 2011;57:1920-1959
Guidelines SCASEST Medio y Alto Riesgo
        Inhibidores GPIIb/IIIa – ACCF/AHA


               Class IIb (Level of Evidence B)

Invasive Strategy → The use of upstream GP IIb/IIIa inhibitors

 may be considered in High Risk UA/NSTEMI already receiving

ASA and Thienopyridine who are not otherwise at high risk for

                           bleeding



                                Wright RS. J Am Coll Cardiol 2011;57:1920-1959
Guidelines SCASEST Medio y Alto Riesgo
          Inhibidores GPIIb/IIIa

                ESC/EACTS




                             Eur Heart J 2010;31:2501-2555
Aún necessitamos del Abciximab en

pacientes con SCA con elevación de

ST pré-tratados con clopidogrel en la

         dosis de ataque ?
BRAVE 3 TRIAL
                 Endpoint Primario
            n = 800             IAM < 24 h → ICP
     Clopidogrel 600mg + AAS 500mg + Heparina 5000u




      Enpoint Primario
Extensión del Infarto (SPECT)    Mehilli J. Circulation 2009;119:1933-40
BRAVE TRIAL
Eventos Clínicos 30 dias




             Mehilli J. Circulation 2009;119:1933-40
Diretrizes IAM
                 Inhibidores GP IIb/IIIa
              STEMI                               AHA/ACC
GPIIb/IIIa antagonists
                                   Abciximab                                 IIa     A
                                   Eptifibatide                              IIa     B
                                   Tirofiban                                 IIa     B
                                   Upstream GPIIb/IIIa antagonists           IIb     B


              STEMI                               ESC/EACTS
GPIIb/IIIa antagonists (in patients with evidence of high intracoronary thrombus burden)
                                   Abciximab                                 IIa     A
                                   Eptifibatide                              IIa     B
                                   Tirofiban                                 IIb     B
                                   Upstream GPIIb/IIIa antagonists           III     B

                                                    Kushner FG. Circulation 2009;54:2205-2241
                                                            Eur Heart J 2010;31:2501-2555

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Pacientes de alto riesgo: triple terapia? - riesgo asociado

  • 1. Pacientes de Alto Riesgo: Triple Terapia? Riesgo Asociado XIV Jornadas SOLACI 5 Región Cono Sur Asunción – Paraguay Mayo/2011
  • 2. Tratamiento con Clopidogrel Limitaciones • Inicio lento de acción, necesitando de pre- tratamiento para mejorar la eficiencia de la ICP • Niveles modestos de inhibición plaquetária • Variabilidad de respuesta (Resistencia ≅ 30%) • Interacción con otras medicaciones (IBPs) • Variabilidad genética (Polimorfismos – Citocromo P450)
  • 3. Triple Terapia Cilostazol Inhibidor de la enzima fosfodiesterase 3 →↑ AMPc intraplaquetario
  • 4. DECLARE DIABETES TRIAL Diseño del Estudio n = 400 Diabetes Mellitus Mayo/2005 a Marzo/2006 5 centros Corea Angina de Pecho o Stress teste + Stent Sirolimus Stent Paclitaxel n = 200 n = 200 Terapia Triple Terapia Triple Terapia doble Terapia doble n =100 n =100 n =100 n =100 AAS/Clopidogrel AAS/Clopidogrel AAS/Clopidogrel AAS/Clopidogrel + Cilostazol + Cilostazol Lee SW. J Am Coll Cardiol 2008;51:1181-7
  • 5. DECLARE DIABETES TRIAL Primary End Point – Pérdida Tardia (mm) p = 0,025 p = 0,031 Lee SW. J Am Coll Cardiol 2008;51:1181-7
  • 6. DECLARE DIABETES TRIAL Efectos Adversos Lee SW. J Am Coll Cardiol 2008;51:1181-7
  • 7. DECLARE – LONG TRIAL Diseño del Estudio n = 499 Lesiones ≥ 25 mm Stent Zotarolimus ≥ 30 mm Diciembre/2007 a Diciembre/2008 10 centros Corea Angina Estable o SCA Terapia Triple Terapia Doble n = 250 n = 249 Primary Endpoint In Stent Late – Loss – 8 meses Lee SW. J Am Coll Cardiol 2011;57:1264-70
  • 8. DECLARE DIABETES TRIAL Primary End Point – Late Loss (mm) p = 0,045 p = 0,006 Lee SW. J Am Coll Cardiol 2011;57:1264-70
  • 9. DECLARE DIABETES TRIAL Efectos Adversos Lee SW. J Am Coll Cardiol 2011;57:1264-70
  • 10. CILON-T TRIAL Diseño del Estudio n = 960 Stents Medicados Setiembre/2006 a Juño/2009 5 centros Corea del Sur Angina del Pecho o Stress Test + Terapia Triple Terapia Doble n = 477 n = 483 Primary Endpoint MACE – Muerte Cardiaca, IM no fatal, RLB isquemia, AVCI – 6 m Secondary Endpoint PRU (VerifyNow)– Alta Hospitalaria e 6 m Suh J.W. J Am Coll Cardiol 2011;57:290-1
  • 11. CILON – T TRIAL Endpoint Primário Muerte Cardíaca, IAM no Fatal, RVB isquemia y AVC 6 m p = 0,73 Suh J.W. J Am Coll Cardiol 2011;57:290-1
  • 12. Reactividad Plaquetária Endpoint Secundário Inhibición de la Actividad Plaquetária p < 0,001 p < 0,001 Suh J.W. J Am Coll Cardiol 2011;57:290-1
  • 13. CILON – T TRIAL Efectos Adversos Suh J.W. J Am Coll Cardiol 2011;57:290-1
  • 14. CILON T TRIAL Polimorfismo CYP2C19 n = 474 Portadores de Polimorfismo Reactividad Plaquetária - Teste VerifyNow PRU p < 0,001 p = 0,242 Park K. Heart 2011;97:641-647
  • 15. Anti Coagulación Oral Warfarina - Indicaciones • Fibrilación Atrial • Válvulas Mecánica Cardíacas • Trombo Mural Ventrículo Izquierdo • Trombosis Venosa Profunda • Embolismo Pulmonar 5 a 10% ICP pacientes necesitan anti coagulación crónica King III. J Am Coll Cardiol 2008;51:172-209
  • 16. Anti Coagulación Oral en ICP Meta–Análisis → Riesgo de Sangrado > 9 estudios Triple n = 1.428 No Triple n = 3.753 Gao F. Interv J Cardiol 2011;148:96-101
  • 17. Anti Coagulación Oral en ICP Meta–Análisis → Riesgo de AVC Triple vs No Triple Terapia Gao F. Interv J Cardiol 2011;148:96-101
  • 18. Anti Coagulación Oral en ICP Meta – Análisis → Riesgo de IAM y Muerte Triple vs No Triple Terapia IAM Muerte Gao F. Interv J Cardiol 2011;148:96-101
  • 19. Guidelines ESC Management of Atrial Fibrillation and ICP • ICP SCA o Electiva • Evitar lo uso del DES (lesiones largas, vasos pequeños, diabetes, etc) • Utilizar la Vía Radial • INR – 2,0 a 2,5 Terapia Triple Anticoagulante oral + AAS ≤ 100mg/dia + Clopidogrel 75 mg/dia Duración ≤ 1 m Eur Heart J 2010;31:2369-2429 Eur Heart J 2010;31:2501-2555
  • 20. Guideline Update for ICP ACC/AHA/SCAI 2007 King III SB J Am Coll Cardiol 2008;51:172-209
  • 21. ISAR – REACT I Trial Seguimento Clínico 1 ano n = 2.159 ICP eletiva ( s/ desnivelamento ST ou troponina +) Clopidogrel 600mg ≥ 2 hs + AAS Sobrevida Libre de Eventos m Kastrati N Engl J Med 2004;350:232-8
  • 22. ESTUDO ISAR - REACT Complicaciones 30 dias p = 0,007 p = 0,37 p = 0,002 Kastrati N Engl J Med 2004;350:232-8
  • 23. Guidelines ESC/EACTS GPIIb/IIIa en la ICP Electiva Eur Heart J 2010;31:2501-2555
  • 24. ISAR – REACT II Trial Análise de Subgrupos n = 2159 Implante de Stent - SCASEST Marcadores (+) o Alteración ST → Clopidogrel 600mg ≥ 2 hs + AAS 500mg Total Troponina > 0,03 µg/l ≤ 0,03 µg/l Clopidogrel (Pré-tratamiento) > 3 hs 2 – 3hs Diabete Melito Si No Kastrati A. JAMA 2006;295:1531-38
  • 25. ISAR REACT II TRIAL Complicações p = 0,29 p = 0,46 p = 0,9 p = 0,008 Kastrati A. JAMA 2006;295:1531-38
  • 26. EARLY ACS TRIAL Upstream vs Deferred Eptifibatide n = 9492 29 países 440 centros SCASEST Alto Riesgo → Estrategia Invasiva AAS + Heparina + Clopidogrel (75%) p = 0,08 p = 0,23 Muerte, IM, Isquemia Rec. c/ Revasc., Complicación Trombótica Giuliano RP N Engl J Med 2009;360:2165-75
  • 27. EARLY ACS TRIAL Upstream vs Deferred Eptifibatide p = 0,001 p < 0,001 p = 0,02 Giuliano RP N Engl J Med 2009;360:2165-75
  • 28. SCASEST Medio y Alto Riesgo Guidelines ACCF/AHA - Inhibidores GPIIb/IIIa Patients with definitive UA/NSTEMI at Medium or High Risk → Invasive Strategy: ASA (Level Evidence A) + 1 of the following Before PCI • Clopidogrel (Level Evidence B) • IV GP IIb/IIIa Inhibitor (Level Evidence A) (Eptifibatide or Tirofiban) At Time of PCI • Clopidogrel (Level Evidence A) • Prasugrel (Level Evidence B) • IV GP IIb/IIIa (Level Evidence A) Wright RS. J Am Coll Cardiol 2011;57:1920-1959
  • 29. Guidelines SCASEST Medio y Alto Riesgo Inhibidores GPIIb/IIIa – ACCF/AHA Class IIb (Level of Evidence B) Invasive Strategy → The use of upstream GP IIb/IIIa inhibitors may be considered in High Risk UA/NSTEMI already receiving ASA and Thienopyridine who are not otherwise at high risk for bleeding Wright RS. J Am Coll Cardiol 2011;57:1920-1959
  • 30. Guidelines SCASEST Medio y Alto Riesgo Inhibidores GPIIb/IIIa ESC/EACTS Eur Heart J 2010;31:2501-2555
  • 31. Aún necessitamos del Abciximab en pacientes con SCA con elevación de ST pré-tratados con clopidogrel en la dosis de ataque ?
  • 32. BRAVE 3 TRIAL Endpoint Primario n = 800 IAM < 24 h → ICP Clopidogrel 600mg + AAS 500mg + Heparina 5000u Enpoint Primario Extensión del Infarto (SPECT) Mehilli J. Circulation 2009;119:1933-40
  • 33. BRAVE TRIAL Eventos Clínicos 30 dias Mehilli J. Circulation 2009;119:1933-40
  • 34. Diretrizes IAM Inhibidores GP IIb/IIIa STEMI AHA/ACC GPIIb/IIIa antagonists Abciximab IIa A Eptifibatide IIa B Tirofiban IIa B Upstream GPIIb/IIIa antagonists IIb B STEMI ESC/EACTS GPIIb/IIIa antagonists (in patients with evidence of high intracoronary thrombus burden) Abciximab IIa A Eptifibatide IIa B Tirofiban IIb B Upstream GPIIb/IIIa antagonists III B Kushner FG. Circulation 2009;54:2205-2241 Eur Heart J 2010;31:2501-2555