Este documento describe diferentes tipos de enfermedades genéticas causadas por mutaciones cromosómicas, incluyendo trastornos causados por cambios en los números de cromosomas (aneuploidías), reordenamientos estructurales de cromosomas, y deleciones. También describe varios síndromes específicos como el síndrome de Down, el síndrome del cromosoma X frágil, y el síndrome de Klinefelter, incluyendo sus características clínicas.

1. Enfermedades causadas por mutaciones de
genes que codifican proteinas que regulan
el crecimiento celular
• Existen 2 clases de genes: Protooncogenes y los genes supresores
tumorales, regulan el crecimiento de las celulas normales.

2. Trastornos Multigénicos Complejos
• “Trastornos multifactoriales o poligénicos”
• Se deben a las alteraciones entre variantes genéticas y factores
ambientales.
• Polimorfismo: Variante genetica presente en menos del 1% de la
poblacion.

3. Enfermedades citogenéticas.
• Se estima que 1 de cada 200 lactantes recien nacidos tiene alguna
forma de anomalia cromosómica.
• Los trastornos citogenéticos proceden de alteraciones en el numero o
en la estructura de los cromosomas y afectar a cromosomas
autosómicos o sexuales.
• La realización de un cariotipo es la herramienta basica del
citogenetista.
• Cariotipo: representación fotográfica de una muestra de la metafase
teñida en la que los cromosomas se muestran en orden decreciente
de longitud.

4. Anomalias numéricas
El recuento normal de
cromosomas es de 46 es
decir 2n
Euploidia: cualquier
múltiplo exacto del
numero haploide (n)
Poliploidias: números
cromosómicos como 3n y
4n. Conlleva un aborto
espontaneo.
La causa principal de aneuploidia es la falta de disyunción de la pareja homologa de
cromosomas durante la primera division meiótica y la falta de separacion de las
cromatidas hermanas durante la segunda division meiótica.
La falta de emparejamiento de cromosomas homólogos, seguida de un distribucion
aleatoria (retraso de la anafase) tambien puede conllevar a una aneuploidia.
Cuando no hay
disyunción en el
momento de la meiosis
los gametos formados
tiene un cromosoma
adicional (n + 1) o bien
carecen de un
cromosoma (n – 1)

5. • Fecundación de estos gametos por gametos normales: trisomicos (2n
+ 1) o monosomicos (2n – 1).
• La monosomia que afecta a un autosoma: incompatible con la vida.
• Trisomias de ciertos autosomas y la monosomia que afecta a los
cromosomas sexuales: incompatibles con la vida.
Mosaicismo: presencia de
dos o mas poblaciones de
celulas con diferentes
complementos de los
cromosomas en un
individuo.

6. Anomalias estructurales
• Los cambios estructurales en los cromosomas suelen producirse por
la rotura cromosómica seguida de la perdida o del reordenamiento
del material.
• Abreviatura Citogénica: P denota del brazo corto de un cromosoma y
Q el brazo largo. Cada brazo se divide a su vez en regiones numeradas
(1, 2, 3, etc) desde el centromero hacia afuera y dentro de cada
region las bandas quedan ordenadas numéricamente.

7. Translocación: transferencia de una
parte de un cromosoma a otro.
Translocación reciproca equilibrada:
se intercambian los fragmentos
rotos completos
No es dañino para el portador, sin
embargo, durante la gametogenia,
se forman gametos anomalos que
dan origen a cigotos anomalos.
Translocación de tipo fusion
céntrica o robertsoniana: afecta a
dos cromosomas acrocentricos, las
roturas se producen cerca del
centromero y afectan a los brazos
cortos
Isocromosomas: se producen por la
division horizontal mas que vertical
de los centrómeros. Uno de los dos
brazos del cromosoma se pierden y
el otro queda duplicado, da lugar a
un cromosoma con tan solo dos
brazos cortos o dos largos
Cuando la fecundación se produce
por un gameto que contiene un
cromosoma X normal, hay una
monosomia para los genes del Xp y
una trisomía para los del Xq

8. • Delecion: perdida de una porcion de un cromosoma.
Una rotura: eliminar un segmento terminal
Dos roturas con union de los segmentos proximal y distal: perdida de
un segmento interno.
• Inversiones: hay dos roturas intersticiales en un cromosoma y el
segmento se vuelve a unir despues de un giro completo.
• Cromosoma en anillo: variante de una delecion. Tras la perdida de
segmentos de cada extremo del cromosoma, los brazos se unen para
formar un anillo.

9. Caracteristicas generales de las enfermedades
cromosómicas.
• Los trastornos cromosómicos pueden estar asociados a una ausencia
(delecion, monosomia), exceso (trisomía) o reordenamientos
anomalos (translocaciones) de los cromosomas.
• La perdida de material cromosomico produce defectos mas graves
que su ganancia.
• El exceso de material cromosomico puede derivar de un cromosoma
completo o de parte de un cromosoma.
• En la mayoria de los casos, los trastornos por cambios de Novo.

10. Trisomía 21 (sindrome de Down)
• Caracterizado por una copia
adicional de los genes del
cromosoma 21.
• Causa mas frecuente: falta de
disyunción meiótica.
Caracteristicas clinicas:
• Perfil facial plano.
• Fisuras palpebrales oblicuoas.
• Pliegues epicanticos.
• Principal causa de retraso mental
intenso.

11. • Aproximadamente el 40% de los pacientes tienen una cardiopatía
congenita.
• Los niños tienen un riesgo de 10 a 20 veces mayor de desarrollar
leucemias agudas.
• Presentan respuestas inmunitarias anomalas.

12. Sindrome de delecion 22q11.2
• Comprende el espectro de
trastornos derivados de una
pequeña eliminacion intersticial
de la banda 11 del brazo largo
del cromosoma 22.
• Inmunodeficiencia de linfocitos T
e hipocalcemia: DiGeorge.
• Inmunodeficiencia leve con
dismorfologia y defectos
cardíacos: Sx velocardiofacial.
Caracteristicas clinicas:
Cardiopatía congenita.
Anomalias del paladar.
Dimorfismo facial.
Retraso del desarrollo.
Hipoplasia timica con alteracion de la
inmunidad de los linfocitos T.
Hipoplasia paratiroidea que causa
hipocalcemia.

13. Sindrome de Klinefelter
• Hipogondaismo masculino y se
desarrolla cuando hay al menos
dos cromosomas X y uno o mas
cromosomas Y.
• La mayoria de los pacientes son
47, XXY. Se produce por la falta de
disyunción de los cromosomas
sexuales durante la meiosis.
Manifestaciones clinicas:
Hipogonadismo.
Aumento de longitud entre las plantas de
los pies y el hueso púbico.
Disminucion de bello facial, corporal y
púbico.
Ginecomastia.
Los testiculos estan marcadamente
reducidos de tamaño y a veces tan solo
alcanzan 2cm en su dimensión mayor.

14. Sindrome de Turner
• Caracterizado por un
hipogonadismo primario en
pacientes de fenotipo
femenino.
• Se produce por una monosomia
parcial o completa del brazo
corto del cromosoma X.
• La mayoria de las pacientes
tienen amenorrea primaria y la
exploracion morfológica revela
transformacion de los ovarios
en bandas fibrosas de estroma
desprovista de foliculos.
Manifestaciones clinicas
Retraso del crecimiento (talla demasiado
baja).
Pliegues a modo de membranas en el
cuello.
Torax en escudo con pezones muy
separados.
Paladar ojival.
Linfoedema de manos y pies.
Riñon en herradura.
Valvula aortica bicuspide.
Coartación aortica.

15. Sindrome del cromosoma X frágil
• Es el prototipo de las enfermedades en
las que la mutación causante se
produce en una secuencia de
repetición larga de tres nucleótidos.
• El sindrome del cromosoma X frágil es
consecuencia de una mutación del gen
FMR1, localizado en el cromosoma
Xq27.3 y es la segunda causa genetica
mas frecuente de retraso mental.
Manifestaciones clinicas
Retraso mental.
Facias alargadas.
Mandibula grande.
Orejas evertidas grandes.
Testiculos grandes (macrorquidea).

16. Temblor/ataxia asociada al cromosoma X
frágil
• Las permutaciones CGG en el gen FMR1 pueden producir una
enfermedad con un fenotipo distinto al sindrome del X frágil por un
mecanismo distinto, que consiste en una “ganancia de funcion”
toxica.
• Se caracteriza por un temblor intencional y ataxia cerebelosa, que
pueden evolucionar a Parkinsonismo.
• El gen FMR1 no se encuentra metilado y silenciado, sino que se sigue
transcribiendo.

17. • La expansion puede implicar cualquier parte del gen: aquellas que
afectan a regiones no traducidas (sindrome X fragil) y las que afectan
a regiones codificantes (enfermedad de Huntington).
• Cuando las mutaciones afectan a regiones no codificantes, hay una
perdida de funcion, puesto que la sintesis de la proteina queda
suprimida.
• Las mutaciones que afectan a partes traducidas del gen dan lugar a
proteinas mal plegadas.