Este documento describe diferentes tipos de trastornos hereditarios, incluyendo trastornos monogénicos autosómicos dominantes y recesivos, ligados al sexo, y multifactoriales. Explica las bases moleculares de algunas enfermedades como la fibrosis quística, la fenilcetonuria, la talasemia y la enfermedad de Tay-Sachs. También describe síndromes como el síndrome de Marfan, la hipercolesterolemia familiar, la enfermedad de Gaucher y los síndromes de Down, Klinefelter y Turner

1. Enfermedades
monogenicas

2. TRASTORNOS DE HERENCIA MENDALIANA
1.
El número de trastornos mendelianos ha aumentado en
grandes proporciones
2.
Se estima que todo individuo es portador de 5 a 8 genes
anormales
3.
4.
5.
La mayoría de estos trastornos son recesivos
80-85% son familiares, el resto son mutaciones “de novo”
Expresión parcial en el heterozigota y total en el homozigota

3. 6.
7.
Codominancia: Expresión total en heterozigotas
8.
Heterogeneidad: Un fenotipo puede ser producido por
numerosas mutaciones diferentes
9.
Polimorfismo simple: Cambio en un nucleótido sin
consecuencias, ocurre en más del 1% de la población
Pleiotropismo: Una simple mutación produce muchos
efectos

5. TRASTORNOS AUTOSÓMICOS DOMINANTES
1.
Determinado por la presencia de un gen anómalo en uno de
los autosomas
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Se manifiestan en el estado heterozigota
Por lo menos un progenitor está afectado
Trasmisión es vertical en todas las generaciones
Riesgo de recurrencia 50%
Hombres y mujeres se afectan por igual
Los individuos no afectados no transmiten la enfermedad

6. 8.
La trasmisión de varón a varón afirma la herencia
autosómica dominante
9.
Si la enfermedad reduce la fertilidad, aumenta la proporción
de mutaciones “de novo”
10.El fenotipo no sólo se refiere a manifestaciones físicas sino a
las conductuales y de laboratorio
11.Penetrancia reducida
12.Expresividad variable
13.Mutaciones somáticas
14.El inicio de la enfermedad es retardado, usualmente en el
adulto

7. TRASTORNOS AUTOSÓMICOS RECESIVOS
1.
2.
3.
4.
5.
Se manifiestan en el estado homozigota
Implica la existencia de mutaciones en ambas copias del gen
Trasmisión horizontal: suele haber generaciones sin casos
Riesgo de recurrencia 25%
Los padres no suelen estar afectados

8. 6.
Varones y hembras se afectan por igual (algunos rasgos
tienen expresión diferente)
7. Mayor frecuencia de consanguinidad
8. La expresión del defecto suele ser más uniforme
9. La penetrancia completa es más común
10.La enfermedad suele iniciarse a edades tempranas
11.Incluyen la mayoría de los errores congénitos del
metabolismo
12.Herencia pseudodominante

9. TRASTORNOS LIGADOS AL SEXO
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Varones se ven afectados con más frecuencia
Las mujeres portadoras no suelen verse afectadas
Todos son ligados al cromosoma X
Casi todos son recesivos
Varones con mutaciones en el cromosoma Y son infértiles
Riesgo de recurrencia: 25%
Los trastornos se expresan en el varón
Los varones no trasmiten la enfermedad a sus hijos, pero todas
sus hijas son portadoras
9. Hijas de madres heterozigota tienen 50% de probabilidad de
recibir el gen mutante
10.Es posible que una mujer exprese el fenotipo si el alelo normal
es inactivado en la mayoría de las células

10. ENFERMEDADES AUTOSÓMICAS DOMINANTES
SISTEMA
ENFERMEDAD
Nervioso
Enfermedad de Huntigton
Neurofibromatosis
Distrofia miotónica
Esclerosis tuberosa
Urinario
Enfermedad renal poliquística
Gastrointestinal
Poliposis colónica familiar
Hematopoyético
Esferocitosis hereditaria
Enfermedad de von Willebrand
Esquelético
Síndrome de Marfan
Síndrome de Ehlers-Danlos (algunas variantes)
Osteogénesis imperfecta
Acondroplasia
Metabólico
Hipercolesterolemia familiar
Porfiria intermitente aguda

11. TRASTORNOS AUTOSÓMICOS RECESIVOS
SISTEMA
ENFERMEDAD
Metabólico
Fibrosis quística
Fenilcetonuria
Galactosemia
Homocistinuria
Enfermedades por almacenamiento lisosomales
Deficiencia de α-antitripsina
Enfermedad de Wilson
Hemocromatosis
Enfermedades por almacenamiento de glucógeno
Hematopoyético
Anemia de células falciformes
Talasemias
Endocrino
Hierplasia suprarrenal congénita
Esquelético
Síndrome de Ehlers-Danlos (algunas variantes)
Alcaptonuria
Nervioso
Atrofias musculares neurogénicas
Ataxia de Friedreich
Atrofia muscular espinal

12. ENFERMEDADES RECESIVAS LIGADAS AL CROMOSOMA X
SISTEMA
ENFERMEDAD
Músculoesquelético
Distrofia muscular de Duchene
Sangre
Hemofilia A y B
Enfermedad granulomatosa crónica
Deficiencia de glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa
Inmunitario
Agammaglobulinemia
Síndrome de Wiskott-Aldrich
Metabólico
Diabetes insípida
Síndrome de Lesh-Nyhan
Nervioso
Síndrome del cromosoma X frágil

13. BASES BIOQUÍMICAS Y MOLECULARES DE
ALGUNAS ENFERMEDADES MENDELIANAS
TIPO/FUNCIÓN
DE LA PROTEÍNA
EJEMPLO
ENFERMEDAD
Enzima
Fenilalanina hidroxilasa
Hexosaminidasa
Adenosina desaminasa
Fenilcetonuria
Enfermedad de Tay-Sachs
Inmunodeficiencia
combinada grave
Inhibidor enzimático
α-antitripsina
Enfisema y enfermedad
hepática
Receptor
Receptor de lipoproteína de
baja densidad
Receptor de vitamina D
Hipercolesterolemia
familiar
Raquitismo resistente a la
vitamina D

14. TIPO/FUNCIÓN DE
LA PROTEÍNA
Transporte
Oxígeno
Iones
Estructural
Extracelular
Membrana celular
EJEMPLO
Hemoglobina
Regulador de la
conductancia
transmembrana de la
fibrosis quística
Colágeno
Fibrina
Distrofina
Espectrina, anquirina o
proteína 4.1
ENFERMEDAD
Talasemia, anemia de
células falciformes
Fibrosis quística
Osteogénesis imperfecta,
síndrome de EhlersDanlos
Síndrome de Marfan
Distrofia muscular de
Duchene/Becher
Esferocitosis hereditaria
Hemostasia
Factor VIII
Hemofilia A
Regulación del
crecimiento
Proteína Rb
Neurofibromina
Retinoblastoma
hereditario
Neurofibromatosis tipo 1

15. HERENCIA MULTIFACTORIAL
1.
2.
3.
4.
5.
El riesgo depende del número de mutantes heredades
(parientes con expresiones severas)
El riesgo de recurrencia (2-7%) el mismo para todos los
parientes en primer grado
El riesgo para gemelos idénticos es 20-40%
En embarazos subsecuentes el riesgo aumenta si el anterior
estuvo afectado (7-9%)
El riesgo de expresión del rasgo discontinuo (diabetes)
ocurrirá solamente cuando la influencia sumatoria de genes
y ambiente superen un umbral determinado

16. SÍNDROME DE MARFAN:
Fibrilinopatía Tipo 1
• 70-85% son familiares
• Autosómico dominante con expresión variable
• Defecto en fibrilina 1 (principal componente de microfibrillas
en que se deposita la elastina)
• Más de 500 mutaciones del gene FBN1
• Extremidades largas. Hiperextensión. Dolicocefalia. Pliegues
supraorbitarios. Pectus excavatum (Abraham Lincoln).
Subluxación y dislocación de cristalino (ectopia lentis).
Prolapso de válvula mitral. Dilatación de aorta ascendente

17. EHLERS – DANLOS
• Grupo heterogéneo con el mismo defecto en la síntesis de
colágena
• 3 patrones mendelianos (dominante-recesivo-ligado al
sexo)
• 6 variantes clínicas (clásica, hipermovilidad, vascular,
cifoescoliosis, artrocalasia, dermatosparaxis)
• El gene es muy largo con más de 900 mutaciones
identificadas en el cromosoma 19

18. HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
• ¨Enfermedad de receptor¨ para LDL, necesario para el
transporte y metabolismo del colesterol (pérdida del control de
retroalimentación y aterosclerosis prematura)
• Es el trastorno mendeliano más frecuente (heterozigoto con
una mutante, 1:500)
• Heterozigotos: 2-3 veces más colesterol desde el nacimiento
• Homozigotos: 5-6 veces más colesterol desde el nacimiento

19. TAY – SACHS
• Deficiencia de hexosaminidasa A
• Acumulación de gangliósidos en neuronas
• Nacimiento normal. Síntomas a los 6 meses
(incoordinación, retardo mental, flacidez, ceguera, demencia).
Muerte en 2-3 años

20. NIEMANN – PICK (A, B y C)
• Deficiencia de esfingomielinasa
• Tipo A: Infantil, severo, neurológico y visceral: muerte en 3
años
• Tipo B: Organomegalia sin afección encefálica, muerte en el
adulto
• Tipo C: Hidrops fetalis, aborto, ataxia, parálisis supranuclear

21. GAUCHER
• Deficiencia de glucocerebrosidasa
• Tesaurismosis más frecuente
• Depósitos de cerebrósidos en SRE
• Tipo I: (99%) Crónico no neuropático. Esplenomegalia.
Alcanzan la edad senil
• Tipo II: Agudo neuropático, infantil
• Tipo III: Intermedio entre I y II

22. GLUCOGENOSIS
• 10 tipos
• Tipo I (von Gierke): Deficiencia de glucosa-6 fosfatasa.
Depósitos en el hígado
• Tipo II (Pompe): Deficiencia de glucosidasa lisosomal.
Depósitos generalizados y en corazón
• Tipo V (McArdle): Deficiencia de fosforilasa. Depósitos en
músculo esquelético

23. SÍNDROME DE DOWN
1.
Trastorno cromosómico más común 1:700 (95% con
trisomía 21, 4% con traslocación Robertsoniana y 1%
mosaicos)
2. La causa más común de retardo mental
3. Edad materna: <20 1:1550, >45 1:25
4. Causa ovular: 95%
5. IQ 25-50: 80% (gentiles, tímidos, dóciles)
6. Malformaciones congénitas cardiacas: 40%
7. Leucemia aguda: 10-20 más frecuente
8. Alzheimer: Todos después de 40 años
9. Respuestas inmunes anormales
10.Edad promedio: 47 años (25 en 1983)

24. SÍNDROME DE KLINEFELTER
• 47XXY (82%), mosaico (15%)
• 1:500 en nacimientos masculinos
• Hábitus eunucoide. Hipogonadismo. Ginecomastia.
Infertilidad o azoospermia
• IQ disminuido sin retardo mental
• Elevación de HFS y estradiol. Disminución de testosterona
• Ca de mama (20 veces más frecuente)
• LES

25. SÍNDROME DE TURNER
• 45X0 (57%), 45XX (14%), mosaicos (29%)
• 1:2000 nacimientos femeninos
• Edema de manos y pies. Cuello palmeado (higroma coli)
• Estatura baja, tórax ancho, hipogonadismo, amenorrea
• Enfermedades congénitas cardiacas
• Estado mental normal
• Hipotiroidismo autoinmune (50%). Intolerancia a la glucosa.
Obesidad
• Menopausia antes de la menarca