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Revísión: Interacciones farmacologicas
Este documento describe las interacciones farmacológicas entre medicamentos, las cuales pueden alterar su efectividad o causar efectos adversos. Explica que las interacciones ocurren cuando la presencia de un fármaco modifica la acción de otro, y analiza los mecanismos farmacodinámicos y farmacocinéticos involucrados. También destaca la importancia de estudiar las interacciones para evitar daños en pacientes polimedicados.
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- 1. JOAQUIN URDA ROMACHO FIRFARMACIA HOSPITALARIA 23/04/2015
- 2. MÁXIMA EFECTIVIDAD TERAPÉUTICAVARIOS MEDICAMENTOS Resultados terapéuticos que no se alcanzan con monoterapia Aumenta el riesgo de que se presenten efectos adversos INTERACCIÓN FARMACOLÓGICA (IF) Una INTERACCIÓN FARMACOLÓGICA se produce cuando la actividad o el efecto de un fármaco se ven alterados por la presencia o por la acción de otro. En todas las interacciones hay por lo menos: - un fármaco objeto, cuya acción es modificada por la de otro, - el fármaco precipitante.
- 3. El conocimiento ydetección de las IF permite establecer estrategias para evitar efectos adversos y/o falta de eficacia clínica. -14-25% de las RAM de pronóstico grave. -1,6% causa de hospitalización son debidas a IF. - La intervención farmacéutica disminuye un 25,9% el riesgo absoluto de padecer una RAM causado por una interacción farmacológica. INTERACCIONES ENTRE MEDICAMENTOS
- 4. IF potencial quees aquella que podría producirse al combinar dos o más fármacos y es debida a las características farmacológicas de los fármacos. IF clínicamente relevante que se define como aquella que obliga a modificar la dosis de alguno de los fármacos u otro tipo de intervención médica y que puede producir un efecto adverso en el paciente.
- 5. POBLACIONES VULNERABLES - POLIMEDICADOS. -PLURIPATOLÓGCOS. - Cambios fisiológicos en el organismo que pueden dar lugar a variaciones en la respuesta a los medicamentos. - Pacientes que toman 2 medicamentos presentan un riesgo del 13% de IF - 38% cuando consumen 4 fármacos, - 82% cuando utilizan 7 o más medicamentos. - Concentraciones del fármaco más elevadas - Presentan disminución de su eliminación
- 6. FÁRMACOS DE ALTORIESGO DE INTERACCIÓN. - 23% de los ingresos de la población anciana son consecuencia de los EA causados por fármacos. GRUPOS FARMACOLÓGICOS MEDICAMENTOS Anticoagulantes AINE Antipsicóticos Diuréticos Antidiabéticos Warfarina - acenocumarol Electrolitos Digoxina Opiáceos TOXICIDAD DIGITÁLICA CLARITROMICINA HIPERPOTASEMIA (+IECA) 12 veces mayor probabilidad 20 veces más probabilidad DIURÉTICOS AHORRADORES DE POTASIO semana anterior
- 7. NECESIDAD DEL ESTUDIODE LAS IF Conocer si la combinación de dos fármacos puede producir un evento inesperado del tipo: - efecto adverso - disminución o aumento de la eficacia clínica. Motivar el estudio de los mecanismos de las IF – sobre todo los farmacocinéticos- (citocromo P450 y mecanismos de las diferentes proteínas transportadoras). Establecer el riesgo potencial de que otros fármacos relacionados entre si generen IF (grupo terapéutico, estructura química parecida …). Establecer estrategias terapéuticas farmacológicas alternativas. Utilizar la monitorización farmacoterapéutica, cuando sea necesario. Profundizar en el conocimiento de factores que pueden influir en la magnitud de la IF, como son: - momento de la administración - dosis del fármaco - características poblacionales…
- 8. HERRAMIENTAS PARA DETERMINARLA PROBABILIDAD DE QUE OCURRA UNA IF 1. ALGORITMO DE NARANJO si ese EA ha sido causado por la IF HERRAMIENTA ÚTIL si un EA se produce por un fármaco POCO ÚTIL
- 9. - Introduce losconceptos de: - Fármaco precipitante (FP) como el fármaco que genera la IF - Fármaco Objeto (FO) como el fármaco afectado. ALGORITMO DE HORN O ESCALA DE PROBABILIDADES DE INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS (EPIF) - Escala de probabilidad de IF de referencia.
- 10. - No utilizarla combinación de los fármacos. - Ajustar la posología y vigilar los parámetros de eficacia y seguridad del tratamiento. - Utilizar la combinación de fármacos, debido a que la interacción no es de relevancia clínica. RELEVANCIA CLÍNICA DE LAS IF Algorimto de Horn RELEVANCIA CLÍNICA PROBABILIDAD Y EVIDENCIA EFECTO CLÍNICO Gravedad
- 11. CLASIFICACIÓN DE LASIF Gravedad del efecto generado GRAVES- daño MODERADAS- seguimiento LEVES – no modificación NO DETERMINADAS GRAVES- daño MODERADAS- seguimiento LEVES – no modificación NO DETERMINADAS Evidencia BIEN DOCUMENTADAS DOCUMENTADAS ESCASAMENTE DOCUMENTADAS BIEN DOCUMENTADAS DOCUMENTADAS ESCASAMENTE DOCUMENTADAS Relevancia clínica NIVEL I: RIESGO MUY ALTO- hospitalización NIVEL II: RIESGO ALTO- EA graves- beneficio/riesgo NIVEL III: RIESGO MEDIO- EA leves NIVEL IV: RIESGO BAJO O LEVE- No intervención NIVEL I: RIESGO MUY ALTO- hospitalización NIVEL II: RIESGO ALTO- EA graves- beneficio/riesgo NIVEL III: RIESGO MEDIO- EA leves NIVEL IV: RIESGO BAJO O LEVE- No intervención Considerada como una de las más completas y mejor definidas
- 12. MECANISMOS DE LASINTERACCIONES FARMACOLÓGICAS 1. Interacciones Farmacodinámicas Se deben a la influencia que tiene un fármaco sobre el efecto de otro en los receptores u órganos en los que actúa. Son previsibles ya que se relacionan con los principales efectos de los medicamentos, terapéuticos y adversos. Suelen ser comunes a los componentes de un mismo grupo terapéutico, a los que tienen una estructura química parecida, o un perfil terapéutico o de toxicidad similar. Son las que pueden causar - síndrome neuroléptico maligno - síndrome serotoninérgico - "torsade de pointes".
- 13. Interacciones a niveldel receptor Son las que se producen entre fármacos que actúan sobre el mismo receptor farmacológico. El desplazamiento de la unión de un fármaco a su receptor por parte de otro fármaco origina una disminución o pérdida del efecto de primero. Ejemplos: • Neostigmina - relajantes no despolarizantes (tubocurarina) • Naloxona - opiáceos • Flumazenilo - benzodiazepinas.
- 14. Fármacos que actúansobre el mismo sistema fisiológico Estas interacciones son las que se producen entre fármacos que actúan sobre el mismo sistema, órgano, célula o enzima, pero por diferentes mecanismos, y pueden originar indistintamente un incremento o una reducción de la respuesta final. Ejemplos: En SNC: efectos depresores de los hipnóticos - alcohol, opiáceos, antihistamínicos, antidepresivos y ansiolíticos. A nivel cardiovascular: diuréticos o los betabloqueantes - otros antihipertensivos
- 15. Alteraciones del balancehidroelectrolítico Los cambios hidroelectrolíticos que se producen en un organismo como consecuencia de la acción de un fármaco pueden dar lugar a alteraciones en los efectos de otros fármacos, principalmente de aquellos que actúan a nivel del miocardio, la transmisión neuromuscular y el riñón, Ejemplo: Digoxina - hipopotasemia inducida por diuréticos. ARRITMIAS Interacción a nivel del mecanismo de transporte celular Ejemplo : Antidepresivos tricíclicos potencian los efectos de la adrenalina sobre la tensión arterial. BLOQUEO RECAPTACION NA
- 16. 2. Interacciones Farmacocinéticas Lasinteracciones farmacocinéticas son aquellas debidas a la influencia que tiene un fármaco sobre el ciclo de otro en el organismo. Incluye alteraciones de la absorción, distribución, metabolismo y excreción INTERACCIONES GRAVES - intervalo terapéutico estrecho - fracaso terapéutico o toxicidad suponga riesgo vital para el paciente La monitorización permite prever, detectar y evitar IF.
- 17. Absorción Administración de fármacosde liberación controlada o retardada. - Modificar la biodisponibilidad del fármaco cantidad total de medicamento absorbido variación de la velocidad Causas: - cambios en el pH gastrointestinal - formación de quelatos o compuestos no absorbibles - alteración de la motilidad gastrointestinal - toxicidad gastrointestinal. La continua permanencia en el organismo puede dificultar la eliminación del fármaco en caso de toxicidad, incluyendo la causada por una IF.
- 18. Distribución - Albúmina esla principal proteína vehiculizadora de fármacos en el organismo - 2 sitios de unión para los fármacos (carácter ácido y básico) - Solamente el fármaco libre es activo, puesto que es el único capaz de atravesar barreras y difundir a tejidos. - La administración de dos fármacos con un alto grado de unión a proteínas puede causar toxicidad por aumento de exposición al fármaco con menor afinidad, al aumentar la proporción de fármaco libre, el farmacológicamente activo.
- 19. - Fármacos desplazadoscon intervalo terapéutico estrecho antiepilépticos antidiabéticos orales anticoagulantes antagonistas vit K AINES Bicalutamida Carnitina Gemfibrozilo Ifosfamida Miconazol Valproico POTENCIACIÓN DE LA ACTIVIDAD ANTICOAGULANTE
- 20. REACCIONES FASE 2 Metabolismo -Metabolitos menos activos y más hidrosolubles - Transformar las sustancias que ya no son necesarias para el organismo o que son tóxicas, para poder eliminarlas. Rompen enlaces ésteres o amidas liberando grupos funcionales. REACCIONES FASE 1 - Oxidación - Reducción - Hidrólisis alteran o crean nuevos grupos funcionales - Conjugación Unión a moléculas endógenas SOLUBILIDAD
- 21. - Aumentan lapolaridad de la molécula. Como resultado se puede obtener: REACCIONES FASE 1 INACTIVACIÓN Conversión de un fármaco activo en otro inactivo. CONVERSIÓN DE UN FÁRMACO INACTIVO EN OTRO ACTIVO Profármaco CONVERSIÓN DE UN FÁRMACO ACTIVO EN OTRO ACTIVO Actividad terapéutica similar o distinta a la del fármaco original CONVERSIÓN DE UN FÁRMACO ACTIVO EN OTRO Actividad puede ser tóxica En la fase I se introducen grupos polares como: –OH, –NH2, –COOH REACCIONES DE CONJUGACIÓN
- 22. REACCIONES FASE 1 -Oxidación - Reducción - Hidrólisis SISTEMA MICROSÓMIAL HEPÁTICO Oxidación alifática Hidroxilación aromática N- desalquilación O-desalquilación S-desalquilación Epoxidación Desaminación oxidativa Formación de sulfóxidos Desulfuración N-oxidación N-hidroxilación. MECANISMOS NO MICROSÓMICOS Oxidación de alcoholes y aldehidos, Oxidación de purinas Desaminación oxidativaHidrólisis de ésteres y amidas Hidrólisis de enlaces peptídicos y de epóxidos. Azorreducción Nitroreducción REDUCCIÓN CYP450 Metabolizar y sintetizar compuestos endógenos Desintoxicar el organismo de compuestos químicos Oxidar compuestos exógenos y endógenos
- 23. - Complejo enzimáticoque engloba una superfamilia de hemoproteínas - Hígado e intestino . En menor cantidad: cerebro, riñones, pulmones y piel. - GRAN ADAPTABILIDAD: capacidad de ser inducidas o inhibidas por los propios fármacos que son sus sustratos. CYP450
- 24. CYP3A4 SUBFAMILIAFAMILIA ENZIMA INDIVIDUAL -VARIANTES ALÉLICAS: bases del ADN modificadas: CYP3A5*3 variabilidad en la respuesta farmacológica y toxicidad - Más de 50 isoenzimas del CYP - Familias 1, 2 y 3 Reacciones de biotransformación - CYP3A4 - CYP2D6 - CYP2C9 - Isoenzimas del CYP más importantes Los enzimas del CYP450 se clasifican según la secuencia de ADN que los codifica:
- 25. CYP3A4 - Representa el30-40% de todos los enzimas - Hígado (30% de la actividad ) y en la mucosa del intestino delgado (70%) - Sitio activo del CYP3A4 es grande lo que le permite aceptar sustratos de elevado peso molecular - Puede aceptar sustratos de distintas características estructurales - Cuando 2 medicamentos se metabolizan por el CYP3A4 no significa que compitan, ya que pueden unirse a zonas diferentes del isoenzima - Es un enzima que puede inhibirse e inducirse.
- 26. SUSTRATOS antidepresivos, antipsicóticos, hipnóticos-sedantes, opiáceos, antagonistas del calcio, antiarrítmicos, macrólidos, quinolonas, antiepilépticos, antihistamínicos, inhibidoresde la bomba de protones, inmunosupresores, antineoplásicos, antiparkinsonianos, inhibidores de la proteasa, estatinas, esteroides INHIBIDORES antifúngicos azólicos, antidepresivos, macrólidos INDUCTORES antiepilépticos, las rifamicinas y bosentan
- 27. CYP2D6 -Responsable del 30%de las reacciones de oxidación -Presencia en el hígado es relativamente baja - Es un enzima de baja capacidad y de alta afinidad, metaboliza fármacos a bajas concentraciones Al aumentar la concentración de un fármaco Metabolismo más lento y menos eficiente Los niveles plasmáticos El riesgo de toxicidad
- 28. S: Antidepresivos tricíclicos,ISRS, Opiáceos,Fármacos cardiovasculares Actualmente no se han descrito inductores de este enzima.
- 29. CYP2C9 - Papel mássecundario - Responsable de la metabolización de fármacos con intervalo terapéutico estrecho S: antidiabéticos orales , anticoagulantes orales y varios AINES
- 30. REACCIONES FASE 2 Suelen ser reacciones de conjugación en las que se enmascara un grupo funcional por la adición de nuevos radicales. La unión con acetilo, sulfato, glucurónico o ciertos aminoácidos, incrementa la polaridad del fármaco y le permiten ser más fácilmente excretado.
- 31. ENZIMAS Glucuronosiltransferasas (UGT) N-acetiltransferasa (NAT) Sulfotransferasas(ST) Metiltransferasas (MT) UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A5, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A10. 1A Muchos productos endógenos, como la bilirrubina, los ácidos biliares, la tiroxina y los esteroides, son sustratos de la UGT. Tras la glucuronidación, las glucuronidasas bacterianas del intestino descomponen los productos y la porción de fármaco no conjugada llega a la circulación enterohepática. Se depuran lentamente los compuestos conjugados y se libera el glucurónido para su reutilización.
- 32. Importante si lossustratos son fármacos de intervalo terapéutico estrecho: - las hormonas sexuales - los AVK - la digoxina - los antiepilépticos - el litio - los inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus o micofenolato) Debido a esta variación puede disminuir o aumentar la actividad enzimática. Este fenómeno se denomina inhibición o inducción enzimática, y la consecuencia puede ser una interacción farmacológica. VARIABILIDAD METABÓLICA: INHIBICIÓN E INDUCCIÓN ENZIMÁTICA
- 33. Es la pérdidade la capacidad metabólica que presenta un isoenzima ante la presencia de inhibidores enzimáticos. INHIBICIÓN ENZIMÁTICA Cuando se produce una interacción por inhibición enzimática, se obtienen concentraciones mayores del sustrato, con un posible aumento de toxicidad Si se trata de un profármaco o medicamento con metabolitos activos, puede producirse perdida de eficacia
- 34. Cuando la unióndel inhibidor se une a otra zona y modifica el receptor, impidiendo que el sustrato, se metabolice. La inhibición más frecuente es la competitiva, Dos fármacos van al mismo sitio activo. El de mayor afinidad se une al receptor, impidiendo que lo haga el otro y que se metabolice.
- 35. La inhibicióntiene un efecto inmediato. Al retirar el inhibidor, excepto en el caso de la inhibición irreversible, la actividad metabólica se recupera rápidamente, pudiendo darse una pérdida de efectividad. Con la inhibición enzimática se obtienen concentraciones mayores del sustrato, con un posible aumento de toxicidad. Si el medicamento que se administra es un profármaco o tiene metabolitos activos, la inhibición puede causar una pérdida de eficacia terapéutica. Si el fármaco objeto es de intervalo terapéutico estrecho, el riesgo es mayor.
- 36. Cuando se produceuna interacción por inducción enzimática, se obtienen concentraciones menores del sustrato, con una posible pérdida de efectividad. Si se trata de un profármaco o medicamento con metabolitos activos, puede darse toxicidad Al suspender el inductor, las concentraciones plasmáticas del fármaco objeto de la interacción pueden aumentar, y con ello el riesgo de toxicidad. INDUCCIÓN ENZIMÁTICA
- 37. INDUCCIÓN LIGANDOS RECEPTOR CAR RECEPTORPPAR-α RECEPTOR GRRECEPTOR AHR CYP1A1 CYP1A2 CYP1B1 HAP Digoxina RECEPTOR PXR CYP3A4 CYP3A7 CYP2C8 CYP2C9 Dexametasona Rifampicina Fenobarbital Nifedipino Clotrimazol Mifepristona CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP3A4 Fenitoína Fenobarbital Fibratos CYP4A CYP3A5 Glucocorti- coides
- 38. Excreción Interacciones menosfrecuentes y menos importantes que las relacionadas con el metabolismo. Interacciones clínicamente significativas sólo si afectan a moléculas farmacológicamente activas.Excreción renal Fármacos y metabolitos hidrosolubles. -variación del pH de la orina -variaciones de la secreción tubular de fármacos -variación del flujo renal.
- 39. - Gasto energético. -La glucuronidación facilita la excreción biliar. - IF por bloqueo receptor - Fcos de PM > 300 con grupos polares y/o lipófilos. - Circulación enterohepática. Excreción biliar Excreción intestinal - Difusión pasiva - Sistemas de transporte de membrana (Gp-P) - Reabsorbción pasiva en el intestino a favor de un gradiente de concentración CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA Aumento exposición al fármaco
- 40. Actitud ante lasinteracciones farmacológicas - Conocer los factores de riesgo: Resultados adversos en una minoría de pacientes Reduce la probabilidad de aparición de la interacción y la gravedad del cuadro clínico La actitud debe depender: - del beneficio que se espera con la asociación medicamentosa, - de la gravedad y frecuencia con que pueda aparecer, - de las características de los pacientes y de su entorno. La asociación de varios fármacos puede presentar el riesgo de que se produzca una interacción farmacológica. La decisión de asociarlos siempre debe basarse en la evidencia disponible en el momento de la toma de decisión. Si es necesaria una asociación que entrañe riesgo de interacción, deben tomarse las precauciones necesarias, para evitarla, prevenirla o detectarla
- 41. Si esposible, evitar la prescripción de fármacos que inhiban o induzcan significativamente los isoenzimas. Prescribir fármacos que se eliminen por varias vías metabólicas. Controlar las concentraciones plasmáticas del fármaco objeto de interacción. Si el medicamento precipitante u objeto de la interacción es de escaso valor terapéutico, no debe prescribirse. Si hay alternativas igual de eficaces y más seguras, deben sustituirse. Algunos riesgos pueden asumirse si los beneficios los superan y si se pueden detectar los posibles efectos no deseados y manejar correctamente las consecuencias de las interacciones farmacológicas. Recomendaciones para manejar las interacciones
- 42.
- 43.
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- 47. Y ESTO ESTODO!!
- 48. • 1. Unainteracción farmacológica se produce cuando: La actividad o efecto de un fármaco se ve alterado por la presencia o por la acción de otro. Aparece un efecto adverso relacionado con el aumento de la actividad del fármaco objeto de la interacción, tras administrarle un fármaco precipitante. Hay una disminución del efecto farmacológico del fármaco objeto, pudiendo poner en peligro la terapia farmacológica, tras administrarse un fármaco precipitante. Todas las situaciones anteriores son ciertas. • 2. Un fármaco objeto de interacción, cuya toxicidad puede suponer un riesgo vital para el paciente, puede presentar una interacción grave si: Es sustrato de un isoenzima, y se asocia con un inductor enzimático de ese isoenzima. Es sustrato de un isoenzima, y se asocia con un inhibidor enzimático de ese isoenzima. Es inductor enzimático de ese isoenzima. Es inhibidor enzimático de ese isoenzima. • 3. Un pro-fármaco objeto de interacción, en la que la toxicidad del fármaco activo puede suponer un riesgo vital para el paciente, puede presentar una interacción grave si: Es sustrato de un isoenzima, y se asocia con un inductor enzimático de ese isoenzima. Es sustrato de un isoenzima, y se asocia con un inhibidor enzimático de ese isoenzima. Es inductor enzimático de ese isoenzima. Es inhibidor enzimático de ese isoenzima. • 4. Cuál de los siguientes fármacos es un inductor enzimático: Ciprofloxacino Itraconazol Carbamazepina Ninguno de los anteriores
Notas del editor
- #33 Una de las características de los enzimas metabólicos, tanto los de fase I como los de la fase II es su variabilidad. Pueden variar por la presencia de otras moléculas, entre ellas algunos fármacos, o por la situación clínica del paciente. Es importante sobre todo si los sustratos son fármacos de intervalo terapéutico estrecho, como son las hormonas sexuales, los AVK, la digoxina, los antiepilépticos, el litio y los inmunosupresores como la ciclosporina, tacrolimus o micofenolato de mofetilo.
- #34 Cuando el fármaco objeto, sustrato de este isoenzima, se encuentra con el sistema enzimático inhibido, se metaboliza en menor cantidad o más lentamente, aumentando la exposición al fármaco y el riesgo de toxicidad.
- #35 La inhibición más frecuente es la competitiva, la que se da cuando dos fármacos van al mismo sitio activo. El de mayor afinidad se une al receptor, impidiendo que lo haga el otro y que se metabolice. También puede ocurrir cuando la unión del inhibidor se une a otra zona y modifica el receptor, impidiendo que el sustrato, fármaco objeto se metabolice. Es una inhibición no competitiva.
- #36 (CONTINUACION PUNTO 2) si es posible monitorizar las concentraciones plasmáticas del fármaco objeto de interacción. Puede ser necesario ajustar las dosis.
- #41 Hay elementos clave de las características farmacocinéticas y del perfil de toxicidad de los fármacos que nos ayudan a conocer y anticiparnos a los riesgos de las interacciones, ya que las consecuencias suele ser una disminución o un aumento de su acción farmacológica, incluyendo tanto la efectividad terapéutica como la toxicidad. Puesto que la mayoría de las interacciones farmacológicas sólo causan resultados adversos en una minoría de pacientes, el conocer los factores de riesgo es importante para reducir la probabilidad de aparición de la interacción y la gravedad del cuadro clínico. Por ejemplo, se sabe que ser mujer, tener enfermedad cardiaca previa, utilizar dosis altas de fármacos causantes, tener antecedentes familiares de riesgo de prolongación del segmento QT e hipopotasemia, aumentan la probabilidad de que se produzca prolongación del QT y arritmias8. Si fuera imprescindible esta asociación, debería solucionarse la hipopotasemia, si la hubiera, y evitar dosis altas de los fármacos que pueden causar la interacción. Frente a una posible interacción, hay varias posibilidades de actuación. La actitud debe depender del beneficio que se espera con la asociación medicamentosa, de la gravedad y frecuencia con que pueda aparecer, y de las características de los pacientes y de su entorno.
- #42 Controlar las concentraciones plasmáticas del fármaco objeto de interacción, especialmente al añadir un inductor o inhibidor enzimático y al suspenderlo, teniendo en cuenta que el periodo en que se mantiene la inducción o la inhibición es variable.